Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения

Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Эта непредварительная заявка, поданная в соответствии с 37 CFR § 1,53(b), заявляет приоритет в соответствии с 35 USC §119(e) предварительной заявки США, серийный № 60/873422, поданной 7 декабря 2006 года, которая включена посредством ссылки во всей полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение, в основном, относится к соединениям, обладающим противораковой активностью и, более конкретно, к соединениям, которые ингибируют активность PI3 киназы. Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающего или соответствующих патологических состояний.

Предпосылки изобретения

Фосфатидилинозитол (далее сокращенно указан как "PI") является одним из ряда фосфолипидов, обнаруженных в клеточных мембранах. В последние годы стало понятно, что PI играет важную роль в межклеточной сигнальной трансдукции. Передача клеточного сигнала через 3'-фосфорилированные фосфоинозитиды участвует в различных клеточных процессах, например, злокачественном преобразовании, передаче сигнала фактора роста, воспалении и иммунитете (Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). Фермент, ответственный за генерирование этих фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфатидилинозитол 3-киназа (также указана как PI 3-киназа или PI3K), изначально был идентифицирован как активность, связанная с вирусными онкопротеинами и тирозинкиназами рецептора фактора роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PI) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксилу кольца инозитола (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).

Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) представляют собой липидные киназы, которые фосфорилируют липиды по 3-гидроксильному остатку кольца инозитола (Whitman et al (1988) Nature, 332:664). 3-Фосфорилированные фосфолипиды (PIP3), образованные PI3-киназами, действуют как вторичные мессенджеры, осуществляя рекрутинг киназ липидсвязывающими доменами (включая области гомологии плекстрина (PH)), например, как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1). Связывание Akt с мембранными PIP3 вызывает транслокацию Akt к плазменной мембране, приводя Akt в контакт с PDK1, который является ответственным за активацию Akt. Опухоль-супрессорная фосфатаза, PTEN, дефосфорилирует PIP3 и поэтому действует как отрицательный регулятор активации Akt. PB-киназы Akt и PDK1 играют важную роль в регуляции многих клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферации, выживания, апоптоз и подвижность и являются важными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41).

Основной изоформой PI3-киназы в раковых заболеваниях является PI3-киназа Класса I, p1 10 α (альфа) (US 5824492; US 5846824; US 6274327). Другие изоформы участвуют в сердечно-сосудистых и иммуно-воспалительных заболеваниях (Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press).

Путь PI3 киназа/Akt/PTEN является привлекательной мишенью для разработки противораковых лекарственных средств, поскольку можно ожидать, что такие средства будут ингибировать пролиферацию, обращать подавление апоптоза и преодолевать резистентность к цитотоксическим средствам в раковых клетках. Были сообщения об ингибиторах PI3 киназы (Yaguchi et al (2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070).

Некоторые тиенопиримидиновые соединения обладают активностью связывания с p110 альфа, ингибирования PI3 киназы и ингибируют рост раковых клеток (WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/122410; WO 2007/127183; WO 2007/127175; US Ser. No. 11/789423, "PHARMACEUTICAL COMPOUNDS", Chuckowree et al, дата подачи 24 апреля 2007; предварительная заявка США № 60/873448, "PHOSPHOINISITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE", Bayliss et al, дата подачи 7 декабря 2006; предварительная заявка США № 60/977257, "PHOSPHOINISITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE", Bayliss et al, дата подачи 3 октября 2007).

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение, в основном, относится к 2-моноциклическим гетероарильным, 4-морфолино-замещенным тиенопиримидиновым и фуранопиримидиновым соединениям, обладающим противораковой активностью, и, более конкретно, активностью ингибирования PI3 киназы. Некоторые гиперпролиферативные расстройства характеризуются модуляцией функции PI3 киназы, например, посредством мутации или сверхэкспрессии белков. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак. Соединения могут ингибировть рост опухоли у млекопитающих и могут быть полезными для лечения людей, являющихся раковыми пациентами.

Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток, организма или соответствующих патологических состояний у млекопитающего.

Более конкретно, один аспект настоящего изобретения обеспечивает 2-моноциклические гетероарильные, 4-морфолинозамещенные тиенопиримидиновые (X=S) и фуранопиримидиновые (X=O) соединения формул Ia и Ib:

и формул Ic и Id:

и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли. Группы R¹, R², R³ и mor имеют значения, определенные в настоящей заявке.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую тиенопиримидиновое или фуранопиримидиновое соединение формулы Ia-d и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать одно или несколько дополнительных терапевтических средств, выбранных из таких как антипролиферативные средства, противовоспалительные средства, иммуномодулирующие средства, нейротропные факторы, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения заболевания печени, противовирусные средства, средства для лечения гематологических расстройств, средства для лечения диабета и средства для лечения расстройств, связанных с иммунодефицитом.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способы ингибирования активности PI3 киназы, включающие контактирование PI3 киназы с эффективным ингибирующим количеством соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способы профилактики или лечения заболевания или расстройства, модулируемого PI3 киназами, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Примеры таких заболеваний, состояний и расстройств включают, но не ограничиваются этим, гиперпролиферативные расстройства (например, рак, включая меланому и другие раковые заболевания кожи), нейродегенерацию, гипертрофию сердца, боль, мигрень, нейротравматические заболевания, удар, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, фиброзно-кистозную дегенерацию, вирусные заболевания, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические расстройства, воспаление, неврологические расстройства, гормоно-зависимые заболевания, состояния, связанные с трансплантацией органов, расстройства, связанные с иммунодефицитом, расстройства, связанные с деструкцией кости, гиперпролиферативные расстройства, инфекционные заболевания, состояния, связанные с клеточной гибелью, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, хронический миелогенный лейкоз (C МЛ), заболевание печени, патологические иммунные состояния, включающие T-клеточную активацию, и расстройства ЦНС.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способы профилактики или лечения гиперпролиферативного расстройства, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, отдельно или в сочетании с одним или несколькими дополнительными соединениями, обладающими антигиперпролиферативными свойствами.

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ применения соединения по настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, модулируемого PI3 киназой, у млекопитающего.

Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, модулируемого PI3 киназой, у млекопитающего.

Другой аспект настоящего изобретения включает наборы, включающие соединение формулы Ia-d или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, контейнер и необязательно вкладыш в упаковку или этикетку, указывающие лечение.

Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений формулы Ia-d.

Другой аспект настоящего изобретения включает новые промежуточные соединения, полезные для получения соединений Формулы Ia-d.

Дополнительные преимущества и новые характерные признаки настоящего изобретения частью изложены в описании, которое представлено ниже, а частью должны быть очевидны специалистам в данной области при изучении представленного ниже описания изобретения или будут понятны при осуществении на практике настоящего изобретения. Преимущества настоящего изобретения могут быть реализованы, и их можно получить посредством инструментов, комбинаций, композиций и способов, конкретно описанных в прилагаемой формуле изобретения.

Подробное описание иллюстративных вариантов воплощения

Далее подробно описаны некоторые варианты воплощения настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы представленными вместе с ними структурами и формулами. Хотя настоящее изобретение описывается в связи с определенными вариантами воплощения, должно быть понятно, что настоящее изобретение не ограничено этими вариантами воплощения. Наоборот, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалистам в данной области должны быть известны многие способы и вещества, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, которые можно использовать при осуществлении на практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае, если один или несколько из включенных литературных источников, патентов и подобных материалов отличается от настоящей заявки или противоречит ей, включая, но не ограничиваясь этим, определения терминов, использование терминов, описанные технические приемы или т.п., преимущество имеет настоящая заявка.

Определения

Термин "алкил", как он используется в настоящей заявке, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, включающему от одного до двенадцати атомов углерода (C₁-C₁₂), при этом алкильный радикал, необязательно, может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными ниже. В другом варианте воплощения, алкильный радикал включает от одного до восьми атомов углерода (C₁-C₈) или от одного до шести атомов углерода (C₁-C₆). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил (Me, -CH₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH₂CH₂CH₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH₂CH(CH₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃), 3-пентил (-CH(CH₂CH₃)₂), 2-метил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH₂CH₃), 3-метил-2-бутил (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂), 3-метил-1-бутил (-CH₂CH₂CH(CH₃)₂), 2-метил-1-бутил (-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃), 1-гексил (-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-гексил (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃), 3-гексил (-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)), 2-метил-2-пентил (-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃), 3-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃), 4-метил-2-пентил (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂), 3-метил-3-пентил (-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂), 2-метил-3-пентил (-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH₃)C(CH₃)₃, 1-гептил, 1-октил и подобные.

Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, включающему от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈), с, по меньшей мере, одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной, sp² двойной связью, при этом алкенильный радикал, необязательно, может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке, и включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации или, альтернативно, "E" и "Z" ориентации. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этиленил или винил (-CH=CH₂), аллил (-CH₂CH=CH₂) и подобные.

Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, включающему от двух до восьми атомов углерода (C₂-C₈), с, по меньшей мере, одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной, sp тройной связью, при этом алкинильный радикал, необязательно, может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH₂C≡CH) и подобные.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода (C₃-C₁₂), в качестве моноциклического кольца, или от 7 до 12 атомов углерода в качестве бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть расположены, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, быть расположены в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы или в виде связанных мостиком систем, таких как бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан и бицикло[3,2,2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и подобные.

"Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, включающий 6-20 атомов углерода (C₆-C₂₀), образованный путем удаления одного атома водорода у отдельного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в иллюстративных структурах как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются этим, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенные бензолы, нафталин, антрацен, бифенил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и подобные. Арильные группы, необязательно, являются замещенными независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.

Термины "гетероцикл," "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо в настоящей заявке и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, включающему от 3 до 20 атомов в кольце, в котором, по меньшей мере, один атом кольца является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода, фосфора и серы, при этом остальные атомы кольца представляют собой C, где один или несколько атомов кольца, необязательно, независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 членов кольца (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), или бицикл, содержащий от 7 до 10 членов кольца (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), конкретно, в главах 1, 3, 4, 6, 7 and 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), конкретно, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероциклил" также включает радикалы, где гетероциклильные радикалы являются конденсированными с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются этим, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3-азабицикло[4,1,0]гептанил, азабицикло[2,2,2]гексанил, 3H-индолил хинолизинил и н-пиридил мочевины. Спирофрагменты также включены в объем этого определения. Примеры гетероциклических групп, где 2 атома углерода кольца замещены группами оксо (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклильные группы в настоящей заявке, необязательно, являются замещенными независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, состоящему из 5-, 6- или 7-членных колец, и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической), состоящие из 5-20 атомов, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо, выбраннных из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп включают пиридинил (включая, например, 2- гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы, необязательно, являются независимо замещенными одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связаны по углероду (углеродсвязанные) или азоту (азотсвязанные), где это возможно. В качестве примера, а не ограничения, углеродсвязанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера, а не ограничения, азотсвязанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.

Термин "моноциклический гетероарил" относится к пяти- или шестичленному, незамещенному или замещенному, моноциклическому гетероарильному радикалу, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов кольца, независимо выбранных из N, O и S. Моноциклический гетероарил может быть присоединен к C-2 положению пиримидинового кольца, в соответствии с Формулами Ia-d, по любому атому углерода (углеродсвязанный) или азота (азотсвязанный) моноциклической гетероарильной группы R³. Моноциклические гетероарильные радикалы включают, но не ограничиваются этим: 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-триазолил, 1-триазолил, 5-тетразолил, 1-тетразолил и 2-тетразолил. Моноциклические гетероарилы, необязательно, являются замещеннными независимо одним или несколькими заместителями, описаными в настоящей заявке.

Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, где у объекта необходимо предотвратить или замедлить (уменьшить) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, такое как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются этим, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизированное (т.е. без ухудшения) состояние заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или ослабление состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), независимо от того являются ли они определяемыми или нет. "Лечение" также может означать продление периода выживания по сравнению с ожидаемым выживанием без лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают тех, у которых уже наблюдается состояние или расстройства, а также тех, которые предрасположены к такому состоянию или расстройству, или тех, у которых такое состояние или расстройство необходимо предотвратить.

Фраза "терапевтически эфективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) уменьшает, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предотвращает или замедляет возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящей заявке. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) метастазы опухоли; ингибировать, в некоторой степени, рост опухоли; и/или облегчать, в некоторой степени, один или несколько симптомов, связанных с раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии рака эффективность можно измерить, например, путем оценки времени прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения скорости ответа (RR).

Термины "рак" и "раковый" относятся к физиологическому состоянию млекопитающих или описывают его, где такое состояние типично характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. "Опухоль" включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные заболевания. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают сквамозно-клеточный рак (например, эпителиальный сквамозно-клеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатическую карциному, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.

"Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сунитиб (SUTENT®, Pfizer/Sugen), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниб мезилат (GLEEVEC®, Novartis), финасунат (VATALANIB®, Novartis), оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, Рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (NEXAVAR, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие средства, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклосфосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотные ипритные средства, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, меклоретамин, меклоретамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилиприт; нитрозомочевинные средства, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гамма 1I и калихеамицин омега I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатин хромофор и соответствующие антибиотические хромофоры на основе хромопротеина энедиина), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMICIN® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эсорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлиридин, эноцитабин, флоксиридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренергические средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство, пополняющее запасы фолиевой кислоты, такое как фрониловая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновую кислоту; енилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдаткаксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниум ацетат; эпотилон; этоглуцид; галлий нитрат; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; мейтанзиноиды, такие как мейтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, T-2 токсин, веррацурин A, роридин A и ангвидин); уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (без кремофора), композиции паклитаксела в форме наночастиц, разработанные на основе альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE® (доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлорамбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеуказанных средств.

Также в определение "химиотерапевтическое средство" включены: (i) анти-гормональные средства, действие которых направлено на регулирование или ингибирование действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (мегестрол ацетат), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместание, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (нуклеозидный цитозиновый аналог 1,3-диоксолана); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибиторы липидной киназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, задействованных в аберрантной клеточной пролиферации, такие как, например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеуказанных средств.

Термин "пролекарство", как он используется в настоящей заявке, относится к предшественнику или производной форме соединения по настоящему изобретению, которая может быть менее цитотоксической для клеток по сравнению с исходным соединением или лекарственным средством, и которая способна ферментативно или гидролитически активироваться или преобразовываться в более активную исходную форму. См., например, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Пролекарства по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, фосфатсодержащие пролекарства, тиофосфатсодержащие пролекарства, сульфатсодержащие пролекарства, пептидсодержащие пролекарства, D-аминокислота-модифицированные пролекарства, гликозилированные пролекарства, β-лактамсодержащие пролекарства, необязательно замещенные феноксиацетамидсодержащие пролекарства, необязательно замещенные фенилацетамидсодержащие пролекарства, 5-фторцитозин и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть преобразованы в более активную цитотоксическую свободную форму лекарственного средства. Примеры цитотоксических лекарственных средств, которые могут быть дериватизированы в форму пролекарства для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтические средства, такие как описаны выше.

"Метаболит" представляет собой продукт, образованный в результате метаболизма в организме, определенного соединения или его соли. Метаболиты соединений могут быть идентифицированы методами, известными из уровня техники, и их активность можно определить при помощи испытаний, таких как испытания, описанные в настоящей заявке. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений по настоящему изобретению, включая соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта.

"Липосома" представляет собой небольшую везикулу, образованную из различных типов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активных веществ, которая является полезной для доставки лекарственного средства (такого как ингибиторы PI3 киназы, раскрываемые в настоящей заявке, и, необязательно, химиотерапевтического средства) млекопитающему. Компоненты липосомы обычно расположены в два слоя, аналогично расположению липидов биологических мембран.

Термин "вкладыш в упаковку" относится к инструкциям, которые обычно включают в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировках, введении, противопоказаниях и/или предупреждения, касающиеся применения таких терапевтических продуктов.

Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают тем свойством, что их зеркальное отображение не налагается друг на друга, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые налагаются на их зеркальное отображение.

Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются по расположению атомов или групп в пространстве.

"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и молекулы которого не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например, точки плавления, точки кипения, спектральные свойства и реакционную способоность. Смеси диастереомеров можно разделить с использованием высокоэффективных аналитических процедур разделения, т