Получение и применение замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов

Получение и применение замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники, к которой относится изобретения

Настоящее изобретение относится к серии замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов. В частности, настоящее изобретение относится к серии 2-замещенных-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-онов и 2-замещенных-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-онов. Данное изобретение также относится к способам получения этих соединений. Соединения по настоящему изобретению являются аллостерическими модуляторами метаботропных рецепторов глутамата (mGluR), в частности mGluR2. Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны для использования в качестве фармацевтических средств, в особенности, при лечении и (или) для предотвращения различных заболеваний, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой.

Описание известного уровня техники

В последние годы велись активные исследования роли L-глутамата, который является наиболее распространенным нейротрансмиттером в центральной нервной системе (ЦНС). Точнее говоря, L-глутамат опосредует основные каналы возбуждения у млекопитающих, а потому называется моторной аминокислотой (EAA). При этом рецепторы, которые реагируют на глутамат, известны под названием моторных аминокислотных рецепторов (рецепторов EAA). На основании недавно проведенных обширных исследований можно сделать вывод о большой физиологической значимости EAA. В частности, известно, что ЕАА играют заметную роль в нескольких физиологических процессах, в том числе, среди прочих, в долгосрочном потенцировании (обучение и память), развитии синаптической пластичности, моторном контроле, дыхании, регулировании сердечно-сосудистой функции и сенсорном восприятии. См., например, Watkins & Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21:165 (1981); Monaghan, Bridges, and Coltman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29:365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen and Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11:25 (1990).

В общем случае рецепторы ЕАА подразделяют на два типа: 1) «ионотропные», которые напрямую связываются с открытой частью катионных каналов в клеточной мембране нейронов, и 2) «метаботропные», которые представляют собой рецепторы, связанные с G-белком (GPCR). Чрезмерное или неверное стимулирование рецепторов ЕАА приводит к повреждению нейронных клеток или их гибели по механизму, известному как экситотоксичность. Данный процесс предположительно опосредовал дегенерацию нейронов при самых различных заболеваниях. В связи с этим отмечается вновь возросший интерес к разработке новых лекарств на основе малых молекул для облегчения таких заболеваний.

Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) представляют собой семейство высокогетерогенных глутаматных рецепторов, которые связаны со множеством каналов вторичных мессенджеров. Одна из функций таких рецепторов заключается в модулировании пресинаптического выброса глутамата и постсинаптической чувствительности нейронных клеток к возбуждению глутаматом. Поэтому в литературе представлено множество сообщений о том, что агонисты и антагонисты таких рецепторов могут применяться для лечения различных заболеваний, включая острые и хронические нейродегенеративные расстройства, психозы, судороги, состояние тревожности, депрессию, мигрень, боль, расстройства сна и рвоту.

Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR), в свою очередь, подразделяются на три группы на основании гомологии рецепторов и механизмов передачи сигнала. Из их числа, по данным последних фармакологических и гистохимических исследований, группа II mGluR (mGluR2 и mGluR3) играет важнейшую роль в регулировании эмоциональных состояний. Например, было показано, что MGS0039, селективный антагонист mGluR группы II, в некоторых моделях на животных оказывает зависимое от дозы воздействие, подобное антидепрессантам. См., например, Kawashima, et al., Neurosci. Lett., 2005, 378(3):131-4.

Недавно также сообщалось о том, что участие рецепторов глутамата/N-метил-D-аспартатглутамата (NMDAR) отмечается при шизофрении. Этот факт действительно подкреплялся наблюдением того, что введение блокаторов NMDAR добровольцам приводит к психотомиметической активности, а введение пациентам, страдающим шизофренией, усугубляет ранее отмечавшиеся симптомы. Например, системное введение агонистов mGluR группы II подавляет эффекты поведения, вызванные фенилциклидином (PCP), а также повышение выброса глутамата. Также наблюдалось, что активация группы II mGluR (mGluR2 и mGluR3) уменьшает выброс глутамата из пресинаптических нервных окончаний; это свидетельствует о том, что агонисты mGluR группы II могут оказывать благоприятное воздействие при лечении шизофрении. См., например, Chavez-Noriega et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2002, 1, 261-281.

Несмотря на значительный интерес к разработке лекарств на основе малых молекул, которые проявляют активность на сайтах mGluR, исследователи сталкиваются с отсутствием активных и селективных молекул. В то же время имеется множество сообщений, где подчеркивается огромный интерес к таким потенциальным терапевтическим мишеням. См., например, Sabbatini and Micheli, Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(11):1593-1604.

Вместе с тем по-прежнему существует потребность в разработке селективных соединений для одного подтипа по другому сайту метаботропного глутаматного рецептора. Одна из недавно предложенных стратегий включает открытие аллостерических модуляторов, которые не связываются с сайтом связывания глутамата. Аллостерический модулятор действует только в том случае, если агонист (глутамат) находится в ортостерическом сайте связывания; таким образом, аллостерический модулятор будет лишь усиливать или блокировать эффекты, вызываемые наличием агониста, но сам не будет проявлять никакой активности. Считается, что такая стратегия обеспечит более высокую специфичность по отношению к желательным фармакологическим эффектам, поскольку они оказывают влияние на нормальную физиологическую активность агониста.

Кроме того, по-прежнему отмечается заметный интерес к разработке «подобных лекарству» соединений малых молекул, которые проявляют повышенную активность и модуляцию mGluR2, а также более эффективное проникновение через гематоэнцефалический барьер. Существует заинтересованность в разработке модуляторов mGluR2, которые не проявляют характерных побочных эффектов, наблюдаемых в случае типических и атипических антипсихотических соединений, например экстрапирамидальные симптомы, включая позднюю дискинезию, увеличение веса и пр. Ожидается также, что для аллостерических модуляторов, которые проявляют повышенную селективность подтипа, будет характерен более благоприятный профиль фармакологической безопасности. Помимо этого принято считать, что селективный модулятор mGluR2 будет к тому же проявлять эффективность в отношении нарушений когнитивной функции у пациентов, страдающих шизофренией, тем самым улучшая рабочую память и позитивные симптомы.

Все приведенные здесь источники включены в настоящий документ в виде ссылки во всей своей полноте.

Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставить серию замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов, являющихся эффективными модуляторами mGluR2.

Также целью настоящего изобретения является предоставить способы получения замещенных дигидро- и тетрагидрооксазолопиримидинонов, как указано в настоящем документе.

Иные цели и другие области применения настоящего изобретения станут очевидны из подробного описания, следующего ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Итак, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения, представленные формулой I:

где:

обозначает одинарную или двойную связь;

p - 0 или 1;

n - целое число от 0 до 3;

X - кислород, сера или NR₂₁, где R₂₁ - водород или (C₁-C₄)алкил;

Y - кислород или сера;

R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, CF₃, с линейной или разветвленной цепью (C₁-C₁₀)алкила, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкокси(C₀-C₄)алкила, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкилсульфанил(C₀-C₄)алкила, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкилсульфинил(C₀-C₄)алкила, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкилсульфонил(C₀-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкокси(C₀-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкилсульфанил(C₀-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкилсульфинил(C₀-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкилсульфонил(C₀-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкокси моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкилсульфанил моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкилсульфинил моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкилсульфонил моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, (C₆,C₁₀)арил(C₀-C₄)алкила, (C₆,C₁₀)арил моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, (C₆,C₁₀)арил моно- или дифтор(C₂-C₄)алкилокси, (C₆,C₁₀)арилокси(C₀-C₄)алкила, (C₆,C₁₀)арилсульфанил(C₀-C₄)алкила, (C₆,C₁₀)арилсульфинил(C₀-C₄)алкила, (C₆,C₁₀)арилсульфонил(C₀-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкил(C₀-C₄)алкила, моно- или дифтор(C₃-C₈)циклоалкил(C₀-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкокси(C₀-C₄)алкила, моно- или дифтор(C₃-C₈)циклоалкилокси(C₀-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкил моно- или дифтор (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкил моно- или дифтор(C₂-C₄)алкилокси, (C₃-C₈)циклоалкилсульфанил(C₀-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкилсульфинил(C₀-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкилсульфонил(C₀-C₄)алкила, гидрокси(C₁-C₄)алкила, гетероарил(C₀-C₄)алкила, гетероарил моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, гетероарилокси(C₀-C₄)алкила, гетероарилокси моно- или дифтор(C₂-C₄)алкила, гетероарилсульфанил(C₀-C₄)алкила, гетероарилсульфинил(C₀-C₄)алкила, гетероарилсульфонил(C₀-C₄)алкила, насыщенного гетероциклического (C₀-C₄)алкила, насыщенного гетероциклического моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, насыщенного гетероциклилокси(C₀-C₄)алкила, насыщенного гетероциклилокси моно- или дифтор(C₂-C₄)алкила, насыщенного гетероциклилсульфанил(C₀-C₄)алкила, гетероциклилсульфинил(C₀-C₄)алкила, гетероциклилсульфонил(C₀-C₄)алкила, -CO₂R₂₂ или -CONR₂₃R₂₄, где R₂₂, R₂₃ и R₂₄ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C₁-C₄)алкила; и где R₁ и R₂ могут быть далее замещены;

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила и (C₆,C₁₀)арил(C₁-C₄)алкила; или

R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо C₅-C₇;

R₅, R₆ и R₇ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₈)циклоалкила;

R₈ выбирают из группы, содержащей замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный нафтил, замещенный или незамещенный инданил, замещенный или незамещенный тетралинил, замещенный или незамещенный бензоциклогептанил, замещенный или незамещенный гексагидрофторенил, замещенный или незамещенный (C₃-C₈)циклоалкил, замещенный или незамещенный фуранил, замещенный или незамещенный бензофуранил, замещенный или незамещенный тиофенил, замещенный или незамещенный бензотиофенил, замещенный или незамещенный индолил, замещенный или незамещенный бензотиазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный тетрагидроизохинолинил, замещенный или незамещенный тетрагидрохинолинил, замещенный или незамещенный изохинолинил, замещенный или незамещенный хинолинил, замещенный или незамещенный тетрагидродибензофуранил и замещенный или незамещенный гексагидродибензофуранил;

где указанные заместители выбирают из группы, содержащей CF₃, OCF₃, галоген, CN, SF₅, с линейной или разветвленной цепью (C₁-C₂₀)алкила, (C₁-C₄)алкилсульфонил, замещенный или незамещенный (C₃-C₁₀)циклоалкил-(CR₉R₁₀)_m, замещенный или незамещенный (C₆-C₁₆)спироциклоалкил, замещенный или незамещенный (C₆,C₁₀)арил-(CR₉R₁₀)_m, замещенный или незамещенный гетероарил-(CR₉R₁₀)_m, замещенный или незамещенный (C₆,C₁₀)арил-(C₃-C₈)циклоалкил, замещенный или незамещенный (C₈-C₁₃)бициклический радикал, замещенный или незамещенный адамантил, замещенный или незамещенный инданил, замещенный или незамещенный тетралинил, замещенный или незамещенный бензоциклогептил, с линейной или разветвленной цепью (C₁-C₂₀)алкокси, замещенный или незамещенный (C₃-C₁₀)циклоалкокси, замещенный или незамещенный (C₆,C₁₀)арилокси, замещенный или незамещенный гетероарилокси, замещенный или незамещенный пиперидинил-(CR₉R₁₀)_m, замещенный или незамещенный пиперазинил-(CR₉R₁₀)_m, замещенный или незамещенный (C₄-C₇)лактам, замещенный или незамещенный тетрагидропиранил-(CR₉R₁₀)_m, замещенный или незамещенный тетрагидрофуранил-(CR₉R₁₀)_m, замещенный или незамещенный 1,3-диоксанил, замещенный или незамещенный 1,3-диоксоланил, (C₁-C₄)алкоксиэтокси, замещенный или незамещенный (C₃-C₈)циклоалкилоксиэтокси, замещенный или незамещенный (C₆,C₁₀)арилоксиэтокси и замещенный или незамещенный гетероарилоксиэтокси;

где m - целое число от 0 до 10;

R₉ и R₁₀ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из водорода или (C₁-C₄)алкила; или

R₉ и R₁₀ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо C₃-C₈;

и где указанные заместители выбирают из вышеперечисленных заместителей.

Соединение с формулой I может присутствовать в виде соли. Оно также может присутствовать в виде энантиомера, стереоизомера, таутомера или их рацемической смеси. Все названные формы являются частью настоящего изобретения.

Однако должно соблюдаться следующее условие:

когда обозначает двойную связь, X и Y - кислород, p - 1, n - 0, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ - водород и R₂ - водород или метил, тогда R₈ не является 2-метилфенилом; и

когда обозначает двойную связь, X и Y - кислород, p - 1, n - 0 и R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ - водород, тогда R₈ не является фенилом.

Более конкретно следующие соединения исключаются из настоящего изобретения:

2-(2-метил-феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

5-метил-2-(2-метилфеноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

2-(феноксиметил)-2,3-дигидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;

5-метил-2-феноксиметил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и

2-феноксиметил-2,3,5,6-тетрагидрооксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.

Кроме того, различные осуществления настоящего изобретения, включая фармацевтические композиции, содержащие различные соединения по настоящему изобретению, а также их применение для лечения различных расстройств и (или) болезненных состояний, как указано в настоящем документе, также являются частью настоящего изобретения, подробно описываемого ниже.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в настоящем документе термины имеют следующие значения:

используемое в настоящем документе выражение «(C_1-C₄)алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную и бутильную группы. Конкретными алкильными группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и трет-бутильная. Аналогичным образом, выражение «(C₁-C₁₀)алкил» полностью включает «(C_1-C₄)алкил» в соответствии с описанием, приведенным выше, а также включает линейные или разветвленные пентильную, гептильную, октильную, нонильную и децильную группы. Далее, выражение «(C₁-C₂₀)алкил» включает все возможные линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода. Следует особо отметить, что данное выражение охватывает любую возможную разветвленную алкильную группу (C₁-C₄), алкильную группу (C₁-C₁₀) или алкильную группу (C₁-C₂₀), известную специалистам в данной области. Производные этих выражений, такие как «(C_1-4)алкокси» или «(C_1-10)алкокси», «(C_1-4)тиоалкил» или «(C_1-C₁₀)тиоалкил», «(C_1-4)алкокси(C_1-4)алкил» или «(C_1-10)алкокси (C_1-10)алкил», «гидрокси(C_1-4)алкил» или «гидрокси(C_1-10)алкил», «(C_1-4)алкилкарбонил» или «(C_1-10)алкилкарбонил», «(C_1-4)алкоксикарбонил(C_1-4)алкил», «(C_1-4)алкоксикарбонил», «амино(C_1-4)алкил», «(C_1-4)алкиламино», «(C_1-4)алкилкарбамоил(C_1-6)алкил», «(C_1-4)диалкилкарбамоил(C_1-4)алкил», «моно- или ди(C_1-4)алкиламино(C_1-4)алкил», «амино(C_1-4)алкилкарбонил», «дифенил(C_1-4)алкил», «фенил(C_1-4)алкил», «фенилкарбоил(C_1-4)алкил», «фенокси(C_1-4)алкил» и «(C_1-C₄)алкилсульфонил, следует толковать соответствующим образом. Аналогичным образом, другие производные выражения, такие как (C₁-C₄)алкоксиэтокси, следует толковать соответствующим образом. Еще одно производное выражение - моно- или дифтор(C₁-C₄)алкил означает, что один или два атома водорода замещены атомами фтора. Характерные примеры монофтор(C₁-C₄)алкила включают фторметил, 2-фторэт-1-ил или 1-фторэт-1-ил, 1-фтор-1-метилэт-1-ил, 2-фтор-1-метилэт-1-ил, 3-фторпроп-1-ил и им подобные. Характерные примеры дифтор(C₁-C₄)алкила включают дифторметил, 2,2-дифторэт-1-ил, 1,2-дифторэт-1-ил или 1,1-дифторэт-1-ил, 1,2-дифтор-1-метилэт-1-ил, 2,2-дифтор-1-метилэт-1-ил, 1,3-дифторпроп-1-ил и им подобные.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₃-C₈)-циклоалкил» включает все известные циклические радикалы. Характерные примеры «циклоалкила» включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и им подобные. Производные выражения, такие как «циклоалкокси», «циклоалкилокси», «циклоалкилоксиэтокси», «циклоалкилалкил», «циклоалкиларил», «циклоалкилкарбонил», следует толковать соответствующим образом. Также следует отметить, что выражение «карбоциклическое кольцо (C₅-C₈)» имеет то же значение, что «(C₅-C₈)циклоалкил».

Используемое в настоящем документе выражение «(C₁-C₆)ацил» имеет такое же значение, что и «C₁-C₆)алканоил», которое может быть также структурно представлено как «R-CO-», где R - (C_1- C₃)алкил, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Кроме того, (C₁-C₅)алкилкарбонил» имеет то же значение, что и (C₁-C₆)ацил. В частности, «(C₁-C₆)ацил» означает формильную, ацетильную или этаноильную, пропаноильную, н-бутаноильную и пр. группы. Производные выражения, такие как «(C₁-C₆)ацилокси» и «(C₁-C₆)ацилоксиалкил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₄-C₇)лактам» включает все известные циклические амиды. Характерные примеры «(C₄-C₇)лактама» включают азетидин-2-он, пирролидин-2-он, пиперидин-2-он и азепан-2-он.

Используемое здесь выражение «(C_1-C₆)-перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе замещены атомами фтора. Наглядными примерами являются трифторметильная и пентафторэтильная, а также линейные или разветвленные гептафторпропильная, нонафторбутильная, ундекафторпентильная и тридекафторгексильная группы. Производное выражение «(C_1-C₆)перфторалкокси» следует толковать соответствующим образом.

Используемое здесь выражение «моно- или дифтор(C₁-C₄)алкил» означает, что любая алкильная группа замещается одним или двумя атомами фтора. Соответствующие примеры включают без ограничения фторметил, 1-фторэтил, 1-фторпропил, 1,1- или 1,2-дифторэтил, 1,1-, 1,2- или 1,3-дифторпропил, 1,1-, 1,2-, 1,3- или 1,4-дифторбутил и т.д. Производные выражения «моно- или дифтор(C₁-C₄)алкокси(C₀-C₄)алкил, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкилсульфанил(C₀-C₄)алкил, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкилсульфинил(C₀-C₄)алкил, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкилсульфонил(C₀-C₄)алкил» следует толковать соответствующим образом. Однако в подобных ситуациях положение атома фтора действительно приобретает особое значение. Обычно предпочтительно, чтобы при углероде, соседствующем с кислородом, серой, сульфинильной или сульфонильной группой, не было атома фтора. Поэтому, например, в случае, когда исходной группой является моно- или дифторэтоксиметильная, предпочтительные примеры включают только 2-фторэтоксиметильную или 2,2-дифторэтоксиметильную группы и им подобные.

Используемое в настоящем документе выражение моно- или дифтор(C₃-C₈)циклоалкил означает, что один или два атома водорода замещены атомами фтора. Характерные примеры включают фторциклогексил, 1,2-, 2,2- или 1,3-дифторциклогексил, фторциклопентил, 1,2-, 2,2- или 1,3-дифторциклопентил и т. п.

Используемое в настоящем документе выражение «(C_6,C₁₀)арил» означает замещенный или незамещенный фенил или нафтил. Конкретные примеры замещенного фенила или нафтила включают o-, п-, м-толил, 1,2-, 1,3-, 1,4-ксилил, 1-метилнафтил, 2-метилнафтил и т.д. «Замещенный фенил» или «замещенный нафтил» также включает любые возможные заместители, далее определяемые в настоящем документе, или хорошо известные специалистам. Производные выражения «(C₆,C₁₀)арилокси» и «(C₆,C₁₀)арилоксиэтокси» следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₆,C₁₀)арил(C₁-C₄)алкил» означает, что (C₆,C₁₀)арил, определяемый в настоящем документе, присоединен к (C₁-C₄)алкилу, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Характерными примерами являются бензил, фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и им подобные. Аналогичным образом, еще одно производное выражение «(C₆,C₁₀)арил(C_3-C₈)циклоалкил следует толковать соответствующим образом. Характерными примерами указанного выражения являются без ограничения фенилциклопропил, 1-нафтилциклопропил, фенилциклогексил, 2-нафтилциклопентил и им подобные.

Используемое в настоящем документе выражение «гетероарил» включает все известные ароматические радикалы, содержащие гетероатом. К характерным 5-членным гетероарильным радикалам относятся фуранил, тиенил или тиофенил, пирролил, изопирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил и им подобные. К характерным 6-членным гетероарильным радикалам относятся пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и им подобные радикалы. К характерным примерам бициклических гетероарильных радикалов относятся бензофуранил, бензотиофенил, индолил, хинолинил, изохинолинил, циннолил, бензимидазолил, индазолил, фуропиридил, тиенопиридил и им подобные радикалы. Производные выражения «гетероарилокси» и «гетероарилоксиэтокси» следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «гетероцикл» или «насыщенный гетероцикл» включает все известные циклические радикалы, содержащие восстановленный гетероатом. К характерным 5-членным гетероциклическим радикалам относятся тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, 2-тиазолинил, тетрагидротиазолил, тетрагидрооксазолил и им подобные. К типичным 6-членным гетероциклическим радикалам относятся пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиранил, 1,3-диоксанил, тиоморфолинил и им подобные. Различные другие гетероциклические радикалы включают без ограничений азиридинил, азепанил, диазепанил, диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и триазоканил и им подобные.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₆-C₁₃)бициклический радикал» включает все известные бициклические радикалы. К характерным примерам «бициклических» радикалов относятся без ограничения бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан, бицикло[3.3.2]декан, бицикло[4.3.1]декан, бицикло[4.4.1]ундекан, бицикло[5.4.1]додекан и им подобные. Производные выражения, такие как «бициклоалкокси», «бициклоалкилалкил», «бициклоалкиларил», «бициклоалкилкарбонил», следует толковать соответствующим образом.

«Галоген» (или «гало-») означает хлор-, фтор-, бром- или иод-.

Используемый в настоящем документе термин «пациент» означает теплокровное животное, например крыс, мышей, собак, кошек, морских свинок и приматов, например людей.

Используемое в настоящем документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксичный растворитель, диспергатор, наполнитель, вспомогательное или другое вещество, которое смешивают с соединением, составляющим предмет настоящего изобретения, чтобы образовать лекарственный препарат, то есть лекарственную форму, которую можно вводить пациенту. Одним из примеров такого носителя является фармацевтически приемлемое масло, обычно используемое для парентерального введения.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений по настоящему изобретению могут использоваться в лекарственных препаратах. Вместе с тем и другие соли могут быть полезны в приготовлении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений по настоящему изобретению относятся соли, образованные при добавлении кислот, которые могут получаться, например, при смешении раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, уксусной кислоты, салициловой кислоты, коричной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, угольной кислоты или фосфорной кислоты. Могут также получаться кислые соли металлов, например моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут быть в значительной степени обезвоженными или существовать в форме гидратов. Более того, если соединения по настоящему изобретению включают кислотную функцию, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованными подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.

Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» имеет общепринятое значение в данной области знаний. Одно такое определение включает фармакологически неактивное химическое вещество, которое, метаболизируясь или химически преобразуясь под воздействием билогической системы, такой как система млекопитающих, конвертируется в фармакологически активное вещество.

Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии по крайней мере одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Аналогичным образом, соединения по настоящему изобретению могут существовать в смеси двух или более структурно различающихся форм, которые находятся в состоянии быстрого равновесия, обычно известных как таутомеры. К характерным примерам таутомеров относятся кетоенольные таутомеры, фенолкетонные таутомеры, нитрозооксимные таутомеры, иминоэнаминовые таутомеры и пр. Следует понимать, что все подобные изомеры и их смеси в любой пропорции попадают в сферу охвата настоящего изобретения.

Используемый в настоящем документе термин «сольват» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами растворителя. Аналогичным образом, «гидрат» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами воды.

В широком смысле предполагается, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В приведенном в настоящем документе ряде конкретных осуществлений термин «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, которые независимым образом выбирают из группы, включающей (C_1-C₂₀)алкил, (C_2-C₆)алкенил, (C_1-C₆)перфторалкил, фенил, гидрокси, -CO₂H, эфир, амид, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)тиоалкил, (C₁-C₆)перфторалкокси, -NH₂, Cl, Br, I, F, CN, SF₅, -NH-низший алкил и -N(низший алкил)₂, если не указано иное. Вместе с тем в указанных осуществлениях может также использоваться любой другой из подходящих заместителей, известных специалистам.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, эффективное для лечения названного заболевания, расстройства или нарушения.

Термин «лечение» означает:

(i) профилактику заболевания, расстройства или нарушения у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или нарушению, однако его наличие еще не было диагностировано;

(ii) подавление заболевания, расстройства или нарушения, то есть замедление его развития; или

(iii) устранение заболевания, расстройства или нарушения, то есть регрессия заболевания, расстройства и/или нарушения.

Итак, в соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение с формулой I:

где:

обозначает одинарную или двойную связь;

p - 0 или 1;

n - целое число от 0 до 3;

X - кислород, сера или NR₂₁, где R₂₁ - водород или (C₁-C₄)-алкил;

Y - кислород или сера;

R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, CF₃, линейной или разветвленной цепи (C₁-C₁₀)алкила, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкокси(C₀-C₄)алкила, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкилсульфанил(C₀-C₄)алкила, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкилсульфинил(C₀-C₄)алкила, моно- или дифтор(C₁-C₄)алкилсульфонил(C₀-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкокси(C₀-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкилсульфанил(C₀-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкилсульфинил(C₀-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкилсульфонил(C₀-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкокси моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкилсульфанила моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкилсульфинила моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, (C₁-C₁₀)алкилсульфонила моно- или дифтор(C₁-C₄)алкил, (C₆,C₁₀)арил(C₀-C₄)алкила, (C₆,C₁₀)арил моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, (C₆,C₁₀)арил моно- или дифтор(C₂-C₄)алкилокси, (C₆,C₁₀)арилокси(C₀-C₄)алкила, (C₆,C₁₀)арилсульфанил(C₀-C₄)алкила, (C₆,C₁₀)арилсульфинил(C₀-C₄)алкила, (C₆,C₁₀)арилсульфонил(C₀-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкил(C₀-C₄)алкила, моно- или дифтор(C₃-C₈)циклоалкил(C₀-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкокси(C₀-C₄)алкила, моно- или дифтор(C₃-C₈)циклоалкилокси(C₀-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкил моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкил моно- или дифтор(C₂-C₄)алкилокси, (C₃-C₈)циклоалкилсульфанил(C₀-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкилсульфинил(C₀-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкилсульфонил(C₀-C₄)алкила, гидрокси(C₁-C₄)алкила, гетероарил(C₀-C₄)алкила, гетероарил моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, гетероарилокси(C₀-C₄)алкила, гетероарилокси моно- или дифтор(C₂-C₄)алкила, гетероарилсульфанил(C₀-C₄)алкила, гетероарилсульфинил(C₀-C₄)алкила, гетероарилсульфонил(C₀-C₄)алкила, насыщенного гетероциклического (C₀-C₄)алкила, насыщенного гетероциклического моно- или дифтор(C₁-C₄)алкила, насыщенного гетероциклилокси(C₀-C₄)алкила, насыщенного гетероциклилокси моно- или дифтор(C₂-C₄)алкила, насыщенного гетероциклилсульфанил(C₀-C₄)алкила, гетероциклилсульфинил(C₀-C₄)алкила, гетероциклилсульфонил(C₀-C₄)алкила, -CO₂R₂₂ или -CONR₂₃R₂₄, где R₂₂, R₂₃ и R₂₄ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из водорода или (C₁-C₄)алкила; и где R₁ и R₂ могут быть далее замещены;

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила, (C₃-C₈)циклоалкила и (C₆,C₁₀)арил(C₁-C₄)алкила; или

R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют замещенное или незамещенное карбоциклическое кольцо C₅-C₇;

R₅, R₆ и R₇ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, (C₁-C₄)алкила и (C₃-C₈)циклоалкила;

R₈ выбирают из группы, состоящей из замещенного или незамещенного фенила, замещенного или незамещенного нафтила, замещенного или незамещенного инданила, замещенного или незамещенного тетралинила, замещенного или незамещенного бензоциклогептанила, замещенного или незамещенного гексагидрофторенила, замещенного или незамещенного (C₃-C₈)циклоалкила, замещенного или незамещенного фуранила, замещенного или незамещенного бензофуранила, замещенного или незамещенного тиофенила, замещенного или незамещенного бензотиофенила, замещенного или незамещенного индолила, замещенного или незамещенного бензотиазолила, замещенного или незамещенного тиазолила, замещенного или незамещенного пирролила, замещенного или незамещенного пиридила, замещенного или незамещенного тетрагидроизохинолинила, замещенного или незамещенного тетрагидрохинолинила, замещенного или незамещенного изохинолинила, замещенного или незамещенного хинолинила, замещенного или незамещенного тетрагидродибензофуранила и замещенного или незамещенного гексагидродибензофуранила;

где указанные заместители выбираю