Полипептидное соединение

Полипептидное соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому средству, в частности к новому полипептидному соединению, обладающему противогрибковой активностью, или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпосылки изобретения

Инфекции, вызываемые грибами, подразделяются на поверхностные дерматологические грибковые заболевания (Trichophyton и подобные), вызываемые кожной инфекцией, и глубокий микоз (Candida и Aspergillus и подобные), вызываемые респираторной или оральной инфекцией. Глубокий микоз развивается у пациентов, имеющих различные факторы риска, такие как иммунодефицит или введение противораковых лекарственных средств, и в частых случаях было обнаружено, что если он развивается, он не поддается лечению или имеет плохой прогноз. В частности, когда развивается инвазивный легочный аспергиллез, смертность составляет 58% от общего количества случаев заболевания, в частности 87% у пациентов с трансплантацией костного мозга. Однако существует несколько эффективных терапевтических подходов или лекарственных средств, при этом показатель эффективности вориконазола или AmBisome, которые являются стандартными лекарственными средствами, является низким на уровне 60% или ниже. Поэтому необходимо новое противогрибковое средство, обладающее сильной активностью.

Некоторые полипептидные соединения, обладающие противогрибковой активностью, являются известными (например, Патентные документы 1-7), и Патентный документ 1 раскрывает следующее соединение.

(В представленной формуле, R¹ представляет собой арил, который может быть замещен.)

Патентный документ 1; Печатное издание Международной Публикации WO2004/113368

Патентный документ 2; Печатное издание Международной Публикации WO01/60846

Патентный документ 3; Печатное издание Международной Публикации WO00/64927

Патентный документ 4; Печатное издание Международной Публикации WO99/40108

Патентный документ 5; Печатное издание Международной Публикации WO03/068807

Патентный документ 6; Патент США № US5569646

Патентный документ 7; Печатное издание Международной Публикации WO2005/005463

Раскрытие изобретения

Задача, решаемая настоящим изобретением

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении нового соединения, обладающего антибактериальной активностью (в частности противогрибковой активностью).

Средства для решения задачи

В результате глубоких исследований, направленных на получение нового полипептидного соединения, обладающего противогрибковой активностью, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что соединение формулы (I), где специфическая кольцевая группа является связанной через атом углерода с атомом азота участка связывания боковой цепи в 9-положении полипептидого кольца, демонстрирует отличную противогрибковую активность, что составило настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению представленной ниже формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

где символы в формуле имеют следующие значения:

R¹ представляет собой -CO-NR⁵R⁶, -R⁰⁰-NR⁵R⁶, -CO-(азотсодержащий гетероцикл) или -NH-R⁰⁰-NR⁵R⁶,

R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой H, R⁰, R^A или R^B,

R^A представляет собой низший алкил, который может быть замещен одной-тремя гидроксильными группами,

R^B представляет собой низший алкил, который может быть замещен одной-тремя группами, выбранными из -NH₂, -NHR⁰ и -N(R⁰)₂,

R² представляет собой H, -S(O)₂-OH, R⁰, R^A, R^B или -R⁰⁰-NH-R⁰⁰-OH,

R⁴ представляет собой H или -OH,

R⁷ в каждом случае имеет одинаковое или отличное друг от друга значение и представляет собой H, R⁰ или -R⁰⁰-OR⁰,

R⁹ представляет собой простую связь,

R¹³ и R¹⁴ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой H или R⁰,

кольцо Е представляет собой группу, представленную следующими формулами (II), (III), (IV), (V) или (XVIII):

где X представляет собой CH или N,

R⁸ в каждом случае имеет одинаковое или отличное друг от друга значение и представляет собой H, R⁰, -NH₂, -N(R⁰)₂, -NHR⁰, -OH или -R⁰⁰-OR⁰,

R¹⁰ представляет собой H, R⁰, -NH₂, -N(R⁰)₂, -NHR⁰, -OH или -R⁰⁰-OR⁰,

кольцо А представляет собой азотсодержащий гетероцикл или фенил,

R³ представляет собой группу, представленную следующими формулами (VI), (VII), (VIII) или (XIX):

где кольцо В и кольцо D являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой арил, который может быть замещен галогеном,

кольцо С представляет собой азотсодержащий гетероцикл,

R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой группу, выбранную из H, R⁰, циклоалкила, -(циклоалкил)-R⁰, -R⁰⁰-(циклоалкил), -OR⁰, -O-(циклоалкил), -O-(C_2-10 алкилен)-OR⁰, -O-R⁰⁰-(циклоалкил), -(азотсодержащий гетероцикл)-R⁰⁰-(циклоалкил), -(азотсодержащий гетероцикл)-O-(циклоалкил) и -(азотсодержащий гетероцикл)-O-R⁰⁰-(циклоалкил),

R⁰ представляет собой низший алкил, и

R⁰⁰ представляет собой низший алкилен.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент, и к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения грибковой инфекции, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения грибковой инфекции у человека или животного (в частности, млекопитающего).

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для предупреждения или лечения грибковой инфекции, и к способу предупреждения или лечения грибковой инфекции, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Эффект настоящего изобретения

Соединение формулы (I) обладает противогрибковой активностью и поэтому является полезным в качестве средства для предупреждения и/или лечения грибковых инфекций.

Лучший способ осуществления изобретения

Изобретение описано подробно ниже.

В настоящем описании, “низший алкил" представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (далее сокращенно указан как C_1-6), в частности метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, н-бутильные, изобутильные, втор-бутильные, трет-бутильные, н-пентильные, н-гексильные группы или подобные. В одном варианте воплощения он представляет собой C_1-3 алкил, и в другом варианте воплощения он представляет собой метил, этил или изопропил.

“Низший алкилен" означает двухвалентную группу (C_1-6 алкилен), образованную путем удаления произвольного атома водорода из “низшего алкила", описанного выше. В одном варианте воплощения он представляет собой C_1-4 алкилен, а в другом варианте воплощения он представляет собой метилен или этилен.

“C_2-10 алкилен" представляет собой линейный или разветвленный алкилен, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. В одном варианте воплощения он представляет собой C_5-6 алкилен, а в другом варианте воплощения он представляет собой пентаметилен или гексаметилен.

“Циклоалкил" означает C_3-8 циклический алкил, который может быть связан мостиковой связью. В одном варианте воплощения он представляет собой C_3-6 циклический алкил, а в другом варианте воплощения он представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

“Галоген" означает F, Cl, Br или I.

“Арил" представляет собой C_6-14 моноциклическую-трициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу и включает частично гидрированную кольцевую группу. В частности, он представляет собой фенильные, нафтильные, 5-тетрагидронафтильные, 1-инданильные группы или подобные. В одном варианте воплощения он представляет собой фенил и нафтил, а в другом варианте воплощения он представляет собой фенил.

“Гетероциклическая" группа означает кольцевую группу, включающую i) моноциклическое 3-8-членное, предпочтительно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, и ii) бициклическое или трициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где указанное моноциклическое гетероциклическое кольцо является конденсированным с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей моноциклическое гетероциклическое кольцо, бензольное кольцо, C_5-8 циклоалкан и C_5-8 циклоалкен. Кольцевой атом серы или азота может быть окислен с образованием оксида или диоксида.

Предпочтительными примерами "гетероциклической" группы являются следующие группы.

(1) Моноциклическая насыщенная гетероциклическая группа

i) содержащая от 1 до 4 атомов азота, в частности азепанильные, диазепанильные, азиридинильные, азетидинильные, пирролидинильные, имидазолидинильные, пиперидинильные, пиразолидинильные, пиперазинильные группы или подобные;

ii) содержащая от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или от 1 до 2 атомов кислорода, в частности тиоморфолинильные, тиазолидинильные, изотиазолидинильные, оксазолидинильные, морфолинильные группы или подобные;

iii) содержащие от 1 до 2 атомов серы, в частности тетрагидротинильные группы или подобные;

iv) содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, в частности оксатиолановые группы или подобные;

v) содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, в частности оксиранильные диоксоланильные, оксоланильные, тетрагидропиранильные, 1,4-диоксанильные группы или подобные.

(2) Моноциклическая ненасыщенная гетероциклическая группа

i) содержащая от 1 до 4 атомов азота, в частности пирролильные, имидазолильные, пиразолильные, пиридильные, дигидропиридильные, пиримидинильные, пиразинильные, пиридазинильные, триазолильные, тетразолильные, дигидротриазинильные, азепинильные группы или подобные;

ii) содержащая от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 атомов серы и/или от 1 до 2 атомов кислорода, в частности тиазолильные, изотиазолильные, тиадиазолильные, дигидротиазинильные, оксазолильные, изоксазолильные, оксадиазолильные, оксазинильные группы или подобные;

iii) содержащая от 1 до 2 атомов серы, в частности тиенильные, тиепинильные, дигидродитиинильные, дигидродитионильные группы или подобные;

iv) содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 2 атомов кислорода, в частности дигидрооксатиинильные группы или подобные;

v) содержащая от 1 до 2 атомов кислорода, в частности фурильные, пиранильные, оксепинильные, диоксолильные группы или подобные.

(3) Конденсированные полициклические насыщенные гетероциклические группы

i) содержащие от 1 до 5 атомов азота, в частности хинуклидиновые, 7-азабицикло[2.2.1]гептильные, 3-азабицикло[3.2.2]нонанильные группы или подобные;

ii) содержащие от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, в частности тритиадиазаинденильные диоксолоимидазолидинильные группы или подобные;

iii) содержащие от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, в частности 2,6-диоксабицикло[3.2.2]окт-7-ильные группы или подобные.

(4) Конденсированные полициклические ненасыщенные гетероциклические группы

i) содержащие от 1 до 5 атомов азота, в частности индолильные, изоиндолильные, индолинильные, индолидинильные, бензимидазолильные, хинолильные, тетрагидрохинолильные, изохинолильные, тетрагидроизохинолильные, индазолильные, имидазопиридильные, бензотриазолильные, тетразолопиридазинильные, карбазолильные, хиноксалинильные, дигидроиндазолильные, бензопиримидинильные, нафтилидинильные, хиназолинильные, циннолинильные группы или подобные;

ii) содержащие от 1 до 4 атомов азота и от 1 до 3 атомов серы и/или от 1 до 3 атомов кислорода, в частности бензотиазолильные, дигидробензотиазолильные, бензотиадиазолильные, имидазотиазолильные, имидазотиадиазолильные, бензоксазолильные, бензоксадиазолильные группы или подобные;

iii) содержащие от 1 до 3 атомов серы, в частности бензотиенильные, бензодитиинильные группы или подобные;

iv) содержащие от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов кислорода, в частности бензоксатиинильные, феноксазинильные группы или подобные;

v) содержащие от 1 до 3 атомов кислорода, в частности бензодиоксолильные, бензофуранильные, изобензофуранильные, хроменильные, бензодигидрофуранильные группы или подобные.

Эти гетероциклы представлены как одновалентные группы, но могут представлять собой двухвалентные или имеющие более высокую валентность группы в соответствии с положением связывания или количеством заместителей.

“Азотсодержащий гетероцикл" означает кольцо, содержащее один или несколько атомов азота в качестве атомов, составляющих кольцо, выбранное из указанных выше “гетероциклов", и, например, включает пиридил, пиримидинил, имидазотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиперазинил и подобные.

“Моноциклическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо" означает моноциклическое кольцо, выбранное из указанных выше "азотсодержащих гетероциклов", и включает, например, пиридил, пиримидинил, тиадиазолил, пиперидил и подобные.

“Может быть замещен" означает “незамещенный" или “содержащий от 1 до 5 заместителей, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга". Кроме того, когда содержится несколько заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Например, два R⁰ в -N(R⁰)₂ могут быть отличными друг от друга.

Варианты воплощения настоящего изобретения представлены ниже.

(1) В одном варианте воплощения R¹ представляет собой -CO-NR⁵R⁶ или -R⁰⁰-NR⁵R⁶, в другом варианте воплощения он представляет собой -CO-NH₂, -CH₂-NH₂, -CH₂-NHR^A или -CH₂-NHR^B, в следующем варианте воплощения он представляет собой -CO-NH₂, -CO-NH-R⁰⁰-NH₂, -CH₂-NH₂ или -CH₂-NH-CH(CH₂OH)₂, и в еще в одном варианте воплощения он представляет собой -CO-NH₂, -CH₂-NH₂ или -CH₂-NH-CH(CH₂OH)₂.

(2) В одном варианте воплощения R² представляет собой -S(O)₂-OH или R⁰, а в другом варианте воплощения он представляет собой -S(O)₂-OH или метил.

(3) В одном варианте воплощения R⁴ представляет собой H.

(4) В одном варианте воплощения R⁷ представляет собой H или R⁰, в другом варианте воплощения он представляет собой H или метил, и в следующем варианте воплощения он представляет собой H.

(5) В одном варианте воплощения кольцо Е представляет собой группу, представленную следующей формулой (II).

В формуле (II), в одном варианте воплощения R⁸ представляет собой H, R⁰, -OH или -OR⁰, R¹⁰ представляет собой H, а в другом варианте воплощения R⁸ представляет собой H или R⁰, R¹⁰ представляет собой H, в следующем варианте воплощения R⁸ представляет собой H или метил и R¹⁰ представляет собой H. Кроме того, в одном варианте воплощения кольцо Е представляет собой циклогександиил, а в другом варианте воплощения оно представляет собой пиперидин-1,4-диил.

(6) В одном варианте воплощения X представляет собой CH, а в другом варианте воплощения он представляет собой N.

(7) В одном варианте воплощения кольцо А представляет собой моноциклическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, в другом варианте воплощения оно представляет собой пиридил, пиримидинил, тиадиазолил или имидазотиазолил, и в следующем варианте воплощения оно представляет собой тиадиазолил или имидазотиазолил.

(8) В одном варианте воплощения R³ представляет собой группу, представленную следующими формулами (VII) или (VIII).

в другом варианте воплощения он представляет собой группу, представленную формулой (VII), и в следующем варианте воплощения он представляет собой группу, представленную формулой (VIII).

(9) кольцо В и кольцо D являются одинаковыми или отличными друг от друга, в одном варианте воплощения представляют собой моноциклический арил, который может быть замещен галогеном, в другом варианте воплощения представляют собой моноциклический арил, и в следующем варианте воплощения представляют собой фенил.

(10) В одном варианте воплощения кольцо С представляет собой моноциклическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, в другом варианте воплощения оно представляет собой пиридил, пиримидинил или пиперидинил, в следующем варианте воплощения оно представляет собой пиримидинил или пиперидинил, и еще в одном варианте воплощения, вместе с R¹¹ и R¹², представляет собой группу, представленную следующими формулами (XX) или (XXI).

(11) В одном варианте воплощения любой из R¹¹ и R¹² представляет собой H или -OR⁰, а другой представляет собой группу, выбранную из циклоалкила, -R⁰⁰-(циклоалкил), -O-(циклоалкил), -O-R⁰⁰-(циклоалкил), -(азотсодержащий гетероцикл)-R⁰⁰-(циклоалкил), -(азотсодержащий гетероцикл)-O-(циклоалкил) и -(азотсодержащий гетероцикл)-O-R⁰⁰-(циклоалкил), в другом варианте воплощения любой из R¹¹ и R¹² представляет собой H или -OR⁰, а другой представляет собой группу, выбранную из циклоалкила, -O-(циклоалкил), -O-R⁰⁰-(циклоалкил) и -(азотсодержащий гетероцикл)-O-(циклоалкил), и в следующем варианте воплощения любой из R¹¹ и R¹² представляет собой H или -O-(метил), а другой представляет собой группу, выбранную из циклогексила, -O-(циклогексил), -O-CH₂-(циклобутил) и 4-(циклогексилокси)пиперидин-1-ила. Кроме того, в другом варианте воплощения R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой H, циклоалкил, -O-R⁰, -O-(циклоалкил), -(азотсодержащий гетероцикл)-O-(циклоалкил) или -(азотсодержащий гетероцикл)-O-R⁰⁰-(циклоалкил).

Другой предпочтительный вариант воплощения представляет собой сочетание любых двух или более групп, описанных выше в (1)-(11), в частности включает соединения, представленные ниже в (12)-(16).

(12) Соединение, где R¹ представляет собой -CO-NR⁵R⁶ или -R⁰⁰-NR⁵R⁶, R² представляет собой -S(O)₂-OH или R⁰, R⁴ представляет собой H, R⁷ представляет собой H или R⁰, R⁹ представляет собой простую связь, кольцо Е представляет собой группу, представленную формулой (II), кольцо А представляет собой моноциклическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, R⁸ представляет собой H или R⁰, R³ представляет собой группу, представленную формулой (VII) или (VIII), кольцо В и кольцо D являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой моноциклический арил, кольцо С представляет собой моноциклическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, R¹¹ и R¹² являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой H, циклоалкил, -O-R⁰, -O-(циклоалкил), -(азотсодержащий гетероцикл)-O-(циклоалкил) или -(азотсодержащий гетероцикл)-O-R⁰⁰-(циклоалкил).

(13) Соединение, где R¹ представляет собой -CO-NR⁵R⁶ или -R⁰⁰-NR⁵R⁶, R² представляет собой -S(O)₂-OH или R⁰, R⁴ представляет собой H, R⁷ представляет собой H или R⁰, кольцо Е представляет собой группу, представленную формулой (II), R⁸ представляет собой H или R⁰, R¹⁰ представляет собой H, кольцо А представляет собой моноциклическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, R³ представляет собой группу, представленную формулой (VII) или (VIII), кольцо В и кольцо D являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой моноциклический арил, который может быть замещен галогеном, кольцо С представляет собой моноциклическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, любой из R¹¹ и R¹² представляет собой H или -OR⁰, а другой представляет собой группу, выбранную из циклоалкила, -R⁰⁰-(циклоалкил), -O-(циклоалкил), -O-R⁰⁰-(циклоалкил), -(азотсодержащий гетероцикл)-R⁰⁰-(циклоалкил), -(азотсодержащий гетероцикл)-O-(циклоалкил) и -(азотсодержащий гетероцикл)-O-R⁰⁰-(циклоалкил).

(14) Соединение, где R¹ представляет собой -CO-NH₂, -CH₂-NH₂, -CH₂-NHR^A или -CH₂-NHR^B, R² представляет собой -S(O)₂-OH или метил, R⁴ представляет собой Н, R⁷ представляет собой Н или метил, кольцо Е представляет собой группу, представленную формулой (II), Х представляет собой СН, R⁸ представляет собой Н или метил, R¹⁰ представляет собой Н, кольцо А представляет собой пиридил, пиримидинил, тиадиазолил или имидазотиазолил, R³ представляет собой группу, представленную формулой (VII), кольцо В и кольцо D представляют собой моноциклический арил, кольцо С представляет собой пиридил, пиримидинил или пиперидинил, любой из R¹¹ и R¹² представляет собой Н или -OR⁰, а другой представляет собой группу, выбранную из циклоалкила, -О-(циклоалкил), -O-R⁰⁰-(циклоалкил) и -(азотсодержащий гетероцикл)-О-(циклоалкил).

(15) Соединение, где R¹ представляет собой -CO-NH₂, -CH₂-NH₂ или -CH₂-NH-CH(CH₂OH)₂, R² представляет собой -S(O)₂-OH или метил, R⁴ представляет собой Н, R⁷ представляет собой Н, кольцо Е представляет собой циклогександиил, кольцо А представляет собой тиадиазолил или имидазотиазолил, R³ представляет собой группу, представленную формулой (VII), кольцо В и кольцо D представляют собой фенил, кольцо С, вместе с R¹¹ и R¹², представляет собой группу, представленную формулой (XX) или (XXI), любой из R¹¹ и R¹² представляет собой Н или -О-(метил), а другой представляет собой группу, выбранную из циклогексила, -О-(циклогексил), -О-СН₂-(циклобутил) и 4-(циклогексилокси)пиперидин-1-ила.

(16) Соединение, выбранное из следующих:

(3R)-3-{(2R,6S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-9-[({транс-4-[5-(4-{2-[4-(циклопентилметил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклогексил}метил)амино]-2,11,15-тригидрокси-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-23-[(1R)-1-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)этил]-16-метил-5,8,14,19,22,25-гексаоксотетракозагидро-1H-дипирроло[2,1-c:2',1'-1][1,4,7,10,13,16]гексаазациклогеникозин-20-ил}-3-гидроксипропанамид,

(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-9-{[(транс-4-{5-[4-(4-циклогексил-4-метоксипиперидин-1-ил)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}циклогексил)метил]амино}-20-{(1R)-3-[(1,3-дигидроксиприпан-2-ил)амино]-1-гидроксипропил}-2,11,15-тригидрокси-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-23-[(1R)-1-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)этил]-16-метилгексадекагидро-1Н-дипирроло[2,1-с:2',1'-1][1,4,7,10,13,16]-гексаазациклогеникозин-5,8,14,19,22,25(9Н,25аН)-гексон, 2-гидрокси-5-{(2R)-2-гидрокси-2-[(2R,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-2,11,15-тригидрокси-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-20-[(1R)-1-гидрокси-3-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}пропил]-9-({[транс-4-(2-{4-[(6-метоксигексил)окси]фенил}имидазо[2,1-b][I,3,4]тиадиазол-6-ил)циклогексил]метил}амино)-16-метил-5,8,14,19,22,25-гексаоксотетракозагидро-1Н-дипирроло[2,1-c:2',1'-1][1,4,7,10,13,16]гексаазациклогеникозин-23-ил]этил}фенил гидросульфат,

(2R,6S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-[(1R)-3-амино-1-гидроксипропил]-9-{[(транс-4-{5-[4-(4-циклогексил-4-метоксипиперидин-1-ил)фенил]-1,3,4-тиадиазол-2-ил}циклогексил)метил]амино}-2,11,15-тригидрокси-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-23-[(1R)-1-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)этил]-16-метилгексадекагидро-1Н-дипирроло[2,1-с:2',1'-1][1,4,7,10,13,16]гексаазациклогеникозин-5,8,14,19,22,25(9Н,25аН)-гексон,

5-[(2R)-2-{(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-[(1R)-3-амино-1-гидрокси-3-оксопропил]-9-[({транс-4-[5-(4-{2-[4-(циклогексилокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]циклогексил}метил)амино]-2,11,15-тригидрокси-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-16-метил-5,8,14,19,22,25-гексаоксотетракозагидро-1Н-дипирроло[2,1-с:2',1'-1][1,4,7,10,13,16]гексаазациклогеникозин-23-ил}-2-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил гидросульфат,

5-[(2R)-2-{(2R,6S,9S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-20-{(1R)-3-[(2-аминоэтил)амино]-1-гидрокси-3-оксопропил}-9-[({1-[5-(4-{2-[4-(циклогексилокси)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-ил}фенил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-2,11,15-тригидрокси-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-16-метил-5,8,14,19,22,25-гексаоксотетракозагидро-1Н-дипирроло[2,1-c:2',1'-1][1,4,7,10,13,16]гексаазациклогеникозин-23-ил}-2-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил гидросульфат и

5-[(2R)-2-{(2R,6S,11R,14aS,15S,16S,20S,23S,25aS)-9-({[транс-4-(5-{4-[4-(циклогексилокси)пиперидин-1-ил]фенил}-1,3,4-тиадиазол-2-ил)циклогексил]метил}амино)-2,11,15-тригидрокси-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-20-[(1R)-1-гидрокси-3-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этил]амино}пропил]-16-метил-5,8,14,19,22,25-гексаоксотетракозагидро-1Н-дипирроло[2,1-c:2',1'-1][1,4,7,10,13,16]гексаазациклогеникозин-23-ил-2-гидроксиэтил]-2-гидроксифенил гидросульфат или их фармацевтически приемлемая соль.

Соединение формулы (I) может в некоторых случаях существовать в форме других таутомеров или геометрических изомеров, в зависимости от типа заместителей. В настоящем описании соединение может быть описано только в одной изомерной форме, но настоящее изобретение включает такие изомеры, выделенные формы изомеров или их смесь.

Кроме того, соединение формулы (I) может в некоторых случаях иметь асимметрические атомы углерода или аксиальную асимметрию и, соответственно, может существовать в форме оптических изомеров, такой как (R)-форма, (S)-форма и подобные. Настоящее изобретение включает смесь и выделенную форму этих оптических изомеров.

Кроме того, фармацевтически приемлемые пролекарства соединения формулы (I) также включены в настоящее изобретение. Фармацевтически приемлемое пролекарство относится к соединению, содержащему группу, которая может быть преобразована в аминогруппу, -ОН, -СO₂Н или подобные группы путем сольволиза или в физиологических условиях. Примеры группы для образования пролекарства включают группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) или "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol.7, Drug Design, 163-198.

Кроме того, соединение формулы (I) может образовывать кислотно-аддитивную соль или соль с основанием, в зависимости типа заместителей, и соль включена в настоящее изобретение при условии, что она представляет собой фармацевтически приемлемую соль. В частности, примеры таких солей включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и подобные, и соли с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия и подобные, и органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и подобные, соли аммония и другие.

Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты и полиморфизм соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединение формулы (I), меченное различными радиоактивными изотопами или нерадиоактивными изотопами.

(Способы получения)

Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемую соль можно получить путем применения различных известных способов синтеза, с использованием характеристик, основанных на их основных скелетах или типе заместителей. В настоящее время, в зависимости от типа функциональных групп, в некоторых случаях является эффективным, с точки зрения технологии получения, замещение функциональной группы подходящей защитной группой (группой, которая способна легко преобразовываться в функциональную группу), на стадиях от исходных веществ до промежуточных соединений. Примеры такой функциональной группы включают аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу и подобные, и примеры защитной группы для таких групп включают защитные группы, описанные в “Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2007)”, edited by Greene and Wuts, и подобные, которые могут быть подходящим образом выбраны и использованы в зависимости от реакционных условий. В этих способах, желаемое соединение может быть получено путем введения защитной группы для осуществления реакции и затем, если это желательно, удаления защитной группы.

Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) можно получить путем введения определенной группы на стадиях от исходных веществ до промежуточных соединений таким же образом, как для описанных выше защитных групп, или путем осуществления реакции с использованием полученного соединения формулы (I). Реакцию можно осуществить путем применения способа, известного специалистам в данной области, такого как общий способ этерификации, амидирования, дегидратации и подобные.

Ниже объясняются репрезентативные способы получения соединения формулы (I). Каждый из способов получения также можно осуществить со ссылкой на ссылочные документы, прилагаемые в настоящем описании. Кроме того, способы получения по настоящему изобретению не ограничиваются примерами, представленными ниже.

Способ получения 1

Этот способ получения представляет собой способ для получения соединения формулы (I) путем восстановительного аминирования соединения (IX) и соединения (X).

Реакцию осуществляют с использованием соединения (IX) и соединения (X) в эквивалентных количествах или любого из них в избыточном количестве, в растворителе, инертном к реакции, в присутствии восстановителя, при температуре в пределах от -45°C до нагревания при температуре кипения с обратным холодильником, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры, обычно при перемешивании, в течение времени от 0,1 часа до 5 дней. Растворители конкретно не ограничены, но, например, включают спирты, такие как метанол и этанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и диметоксиэтан (DME) или смеси из таких растворителей. Восстановители включают цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия и подобные. В некоторых случаях предпочтительным является осуществление реакции с использованием агентов дегидратации, таких как молекулярные сита, или в присутствии кислот, таких как уксусная кислота, хлористоводородная кислота, комплекс изопропоксида титана (IV). В зависимости от реакции, в случае, когда форму имина, которая образуется как промежуточное соединение в реакционной системе, можно выделять стабильным образом, реакцию восстановления можно осуществить отдельно, после получения формы имина. Кроме того, реакцию можно осуществить с использованием катализатора восстановления (например, палладия на углероде, никеля Ренея и подобных) в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как уксусная кислота и хлористоводородная кислота, в растворителе, таком как метанол, этанол и этилацетат, вместо обработки восстановителем. В этом случае, реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере водорода, при давлении от нормального до 50 атм, при температуре в пределах от 0°C до нагревания. (Ссылка: "Comprehensive Organic Functional Group Transformations II", vol.2, Elsevier Pergamon, 2005, edited by A. R. Katritzky and R. J. K. Taylor; "Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th edition)", edited by The Chemical Society of Japan, vol. 14(2005) (Maruzen)).

Кроме того, в случае, когда защитная группа необходима в R1 соединения (IX) при осуществлении реакции, подходящую защитную группу вводят заранее, и защитную группу можно удалить после завершения реакции.

(Синтез исходных веществ)

Способ получения исходных веществ 1:

Соединение (X-a) можно получить, подвергая соединение (XI) восстановлению до спирта с получением соединения (XII), с последующим окислением до альдегида. Альтернативно, его можно получить с использованием карбоновой кислоты (XIII) и амида Вайнреба (XIV).

Способ получения исходных веществ 2:

(В описанной формуле, L представляет собой удаляемую группу, например галоген. То же применимо к описанному ниже).

Соединение (X-b) можно получить путем окисления соединения (XVII), которое получают путем нуклеофильного замещения соединения (XV) и соединения (XVI).

Исходные соединения, используемые в получении соединений Примеров настоящей заявки, которые представлены общей формулой (IX), можно получить таким же способом, как описано в WO2005/005463, WO03/068807, WO00/064927, WO99/040108 и EP0431350.

Соединение формулы (I) выделяют и очищают в виде свободного соединения, его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или полиморфизма. Фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) также можно получить в соответствии с традиционным способом осуществления реакции солеобразования.

Выделение и очистку осуществляют путем осуществления общих химических процедур, таких как экстракция, фракционированная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и подобные.

Различные изомеры можно разделить путем выбора подходящего исходного соединения или с использованием различия в физико-химических свойствах между изомерами. Например, оптический изомер может быть преобразован в стереохимически чистый изомер при помощи общих способов оптического разделения (например, фракционированной кристаллизации для индукции диастереомерных солей с использованием оптически активных оснований или кислот, хроматографии с использованием хиральной колонки, и т.д. и т.п.). Кроме того, изомеры также можно получить из подходящего оптически активного исходного соединения.

Фармакологическую активность соединения формулы (I) подтверждали при помощи Примера испытания 1 и Примера испытания 2, описанных ниже.

Пример испытания 1: Определение подверженности инфекциям C. albicans (Candida albicans) и A. fumigatus (Aspergillus fumigatus)

С использованием способа микроразведения, где использовали человеческую сыворотку, забуференную буфером 20 мМ-HEPES (pH 7,3) в качестве среды для испытания, определяли MIC (минимальная ингибирующая концентрация) в человеческой сыворотке. Суспензию посевной культуры 10⁶ клеток/мл получали с использованием гемоцитометрической процедуры с получением посевной культуры размером от 5×10³ до 2×10⁴ клеток/мл. Микропланшеты инкубировали при 37°C в течение 24 часов в атмосфере 5% CO₂. Значения MIC для C. albicans определяли как самую низкую концентрацию, при которой имело место полное ингибирование роста, и значения MIC для A. fumigatus определяли как самую низкую концентрацию, при которой имело место существенное ингибирование роста по сравнению с контролем роста. Значения представлены в виде среднего геометрического значения MIC для трех из клинических клеточных линий.

Пример испытания 2: Эффект на мышиную модель респираторной инфекции

4-недельных самцов мышей ICR использовали таким образом, чтобы в группе было по восемь мышей. 200 мг/кг циклофосфамида интраперитонеально вводили мышам за 4 дня до инфицирования и через 1 день после инфицирования. Жидкий препарат конидий (0,05 мл: приблизительно 2,2×10⁶) A. fumigatus 20030, суспендированный в физиологическом солевом растворе, инокулировали из дыхательных путей мышей, чтобы вызвать респираторную инфекцию. Соединение вводили внутривенно в течение периода от 2 часов до 4 дней после инфицирования. Случаи выживания и гибели мышей наблюдали в течение 10-дневного периода начиная со следующего дня.

В соответствии с Примером испытания 1 и Примером испытания 2 измеряли значения MIC в человеческой сыворотке для репрезентативных соединений по настоящему изобретению и значения ED50 для мышиной модели респираторной инфекции, соответственно. Пр. означает номер примера соединения, Ср. означает сравнительные соединения, представ