Фунгицид на основе гетероциклил-пиримидинил-аминопроизводных

Фунгицид на основе гетероциклил-пиримидинил-аминопроизводных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к гетероциклил-пиримидинил-аминопроизводным, способу их получения, получению промежуточных соединений, их применению в качестве действующих фунгицидных средств, в частности в виде фунгицидных композиций, и способам борьбы с фитопатогенными грибами, преимущественно растений, с использованием данных соединений или композиций.

В международной заявке на патент WO 2005/019211 описаны некоторые производные одновременно с биарильной группой и гетероциклической группой, которые можно применять в качестве фунгицидных средств. Даже если некоторые из данных производных обладают структурной близостью с соединениями по изобретению, то в указанном документе не раскрываются и не предлагаются соединения по изобретению. Кроме того, несмотря на то что 4-[2-(этиламино)-4-пиридинил]-N-[5-(1-пиперазинил)-2-пиридинил]-2-пиримидинамин описан в международной заявке на патент WO 2004/065378, он может быть пригоден в качестве ингибитора пролиферации клеток. Данное соединение исключено из объема настоящего изобретения.

В сельском хозяйстве всегда имеет большое значение применение новых пестицидов для избежания или борьбы с развитием резистентных к активным ингредиентам штаммов. Также представляет большой интерес использование новых соединений, которые являются более активными по сравнению с уже известными, с целью снижения количеств используемых активных соединений, с одновременным сохранением эффективности, по меньшей мере, равной для уже известных соединений. В настоящее время заявители установили новое семейство соединений, которые обладают указанными выше эффектами или преимуществами.

Следовательно, настоящее изобретение относится к гетероциклил-пиримидинил-аминопроизводным формулы (I)

в которой

- Het представляет насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий до четырех гетероатомов, которые могут быть одинаковыми или различными;

- Y независимо представляет атом галогена, нитро, гидрокси, оксо, циано, амино, сульфенил, пентафтор-λ⁶-сульфенил, формил, формилокси, формиламино, карбамоил, N-гидроксикарбамоил, карбамат, (гидроксиимино)-С₁-С₆-алкил, С₁-С₈-алкил, три(С₁-С₈-алкил)силил, замещенный или незамещенный три(С₁-С₈-алкил)силил-С₁-С₈-алкил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-циклоалкил, замещенный или незамещенный три(С₁-С₈-алкил)силил-С₁-С₈-циклоалкил, С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-галогенциклоалкил с 1-5 атомами галогена, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₂-С₈-алкенилокси, С₂-С₈-алкинилокси, С₁-С₈-алкиламино, ди-С₁-С₈-алкиламино, С₁-С₈-алкокси, С₁-С₈-галогеналкокси с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилсульфенил, С₁-С₈-галогеналкилсульфенил с 1-5 атомами галогена, С₂-С₈-алкенилокси, С₂-С₈-галогеналкенилокси с 1-5 атомами галогена, С₃-С₈-алкинилокси, С₃-С₈-галогеналкинилокси с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилкарбонил, С₁-С₈-галогеналкилкарбонил с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилкарбамоил, ди-С₁-С₈-алкилкарбамоил, N-С₁-С₈-алкилоксикарбамоил, С₁-С₈-алкоксикарбамоил, N-С₁-С₈-алкил-С₁-С₈-алкоксикарбамоил, С₁-С₈-алкоксикарбонил, С₁-С₈-галогеналкоксикарбонил с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилкарбонилокси, С₁-С₈-галогеналкилкарбонилокси с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилкарбониламино, С₁-С₈-галогеналкилкарбониламино с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкиламинокарбонилокси, ди-С₁-С₈-алкиламинокарбонилокси, С₁-С₈-алкилоксикарбонилокси, С₁-С₈-алкилсульфенил, С₁-С₈-галогеналкилсульфенил с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилсульфинил, С₁-С₈-галогеналкилсульфинил с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилсульфонил, С₁-С₈-галогеналкилсульфонил с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкиламиносульфамоил, ди-С₁-С₈-алкиламиносульфамоил, (С₁-С₆-алкоксиимино)-С₁-С₆-алкил, (С₁-С₆-алкенилоксиимино)-С₁-С₆-алкил, (С₁-С₆-алкинилоксиимино)-С₁-С₆-алкил, 2-оксопирролидин-1-ил, замещенный или незамещенный (бензилоксиимино)-С₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкоксиалкил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкоксиалкил с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный бензилокси, замещенный или незамещенный бензилсульфенил, замещенный или незамещенный бензиламино, замещенный или незамещенный фенокси, замещенный или незамещенный фенилсульфенил, или замещенный или незамещенный фениламино;

- р равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

- R^a представляет атом водорода, циано, формил, формилокси, С₁-С₈-алкоксикарбонил, С₁-С₈-галогеналкоксикарбонил с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилкарбонил, С₁-С₈-галогеналкилкарбонил с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилсульфонил, С₁-С₈-галогеналкилсульфонил с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкил, С₁-С₈-циклоалкил, С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-галогенциклоалкил с 1-5 атомами галогена, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, С₁-С₈-алкоксиалкил, С₁-С₈-галогеналкоксиалкил с 1-5 атомами галогена;

- R^b и R^c независимо представляют атом водорода, атом галогена, циано, С₁-С₈-алкил, С₁-С₈-циклоалкил, С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-галогенциклоалкил с 1-5 атомами галогена;

- Х независимо представляет С₁-С₁₀-алкил, С₁-С₁₀-галогеналкил, атом галогена или циано;

- n равно 0, 1, 2 или 3;

- L¹ и L² независимо представляют атом водорода, циано, гидрокси, амино, формил, формилокси, формиламино, карбамоил, N-гидроксикарбамоил, карбамат, замещенный или незамещенный (гидроксиимино)-С₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкил, три(С₁-С₈-алкил)силил, замещенный или незамещенный три(С₁-С₈-алкил)силил-С₁-С₈-алкил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-циклоалкил, замещенный или незамещенный три(С₁-С₈-алкил)силил-С₁-С₈-циклоалкил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогенциклоалкил с 1-5 атомами галогена, С₂-С₈-алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₈-алкинил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкиламино, замещенный или незамещенный ди-С₁-С₈-алкиламино, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкокси, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкокси с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₂-С₈-алкенилокси, замещенный или незамещенный С₂-С₈-алкинилокси, замещенный или незамещенный С₂-С₈-алкенилокси, замещенный или незамещенный С₂-С₈-галогеналкенилокси с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₃-С₈-алкинилокси, замещенный или незамещенный С₃-С₈-галогеналкинилокси с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилкарбонил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкилкарбонил с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный ди-С₁-С₈-алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный N-С₁-С₈-алкилоксикарбамоил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкоксикарбамоил, замещенный или незамещенный N-С₁-С₈-алкил-С₁-С₈-алкоксикарбамоил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкоксикарбонил с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкилкарбонилокси с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкилкарбониламино с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкиламинокарбонилокси, замещенный или незамещенный ди-С₁-С₈-алкиламинокарбонилокси, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилоксикарбонилокси, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилсульфенил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкилсульфенил с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилсульфинил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкилсульфинил с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилсульфонил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкилсульфонил с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкиламиносульфамоил, замещенный или незамещенный ди-С₁-С₈-алкиламиносульфамоил, замещенный или незамещенный (С₁-С₆-алкоксиимино)-С₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный (С₁-С₆-алкенилоксиимино)-С₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный (С₁-С₆-алкинилоксиимино)-С₁-С₆-алкил, (2-оксопирролидин-1-ил)-С₁-С₈-алкил, (2-оксопирролидин-1-ил)-С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена, (2-оксопиперидин-1-ил)-С₁-С₈-алкил, (2-оксопиперидин-1-ил)-С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена, (2-оксоазепан-1-ил)-С₁-С₈-алкил, (2-оксоазепан-1-ил)-С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный (бензилоксиимино)-С₁-С₆-алкил;

- L¹ и L², взятые вместе, могут образовать насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический, замещенный или незамещенный 4-, 5-, 6- или 7-членный, N-содержащий гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O, S;

а также их солям, N-оксидам, комплексам с металлами, комплексам с металлоидами и оптически активным или геометрическим изомерам; при условии, что исключается следующее соединение: 4-[2-(этиламино)-4-пиридинил]-N-[5-(пиперазинил)-2-пиридинил]-2-пиримидинамин.

Любое из соединений по настоящему изобретению может находиться в виде одного или более оптических или хиральных изомеров в зависимости от количества асимметричных центров в соединении. Таким образом, изобретение в равной степени относится ко всем оптическим изомерам и к любой их рацемической или скалемической смеси (термин «скалемический» означает смесь энантиомеров в различных соотношениях) и к смесям любых потенциальных стереоизомеров в любом соотношении. Диастереоизомеры или оптические изомеры можно разделить с использованием любых методов, известных per se специалистам в данной области.

Любое из соединений по настоящему изобретению может также находиться в виде одного или более геометрических изомеров в зависимости от количества двойных связей в соединении. Таким образом, изобретение в равной степени относится к любому геометрическому изомеру и к любой их смеси в любом соотношении. Геометрические изомеры можно разделить с использованием любого метода, известного per se специалистам в данной области.

Любое соединение формулы (I) по изобретению, в котором Y представляет гидрокси, сульфенил или амино, может находиться в таутомерной форме в результате сдвига протона соответственно указанных гидрокси, сульфенила или амино. Такие таутомеры также являются частью настоящего изобретения. Как правило, любой таутомер соединения формулы (I) по изобретению, в котором Y представляет гидрокси, сульфенил или амино, а также таутомеры соединений, которые необязательно можно использовать в качестве промежуточных соединений в способах получения по изобретению, также являются частью настоящего изобретения.

По настоящему изобретению следующие общие термины обычно используются со следующими значениями:

- атом галогена означает атом фтора, хлора, брома или йода;

- гетероатом может быть атомом азота, кислорода или серы;

- если не указано иначе, то группа или заместитель, который замещен по изобретению, может быть линейным или разветвленным, а также замещенным одной или более из следующих групп или атомов: атомом галогена, нитро, гидрокси, циано, амино, сульфенилом, пентафтор-λ⁶-сульфенилом, формилом, формилокси, формиламино, карбамоилом, N-гидроксикарбамоилом, карбаматом, (гидроксиимино)-С₁-С₆-алкилом, С₁-С₈-алкилом, три(С₁-С₈-алкил)силил-С₁-С₈-алкилом, С₁-С₈-циклоалкилом, три(С₁-С₈-алкил)силил-С₁-С₈-циклоалкилом, С₁-С₈-галогеналкилом с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-галогенциклоалкилом с 1-5 атомами галогена, С₂-С₈-алкенилом, С₂-С₈-алкинилом, С₂-С₈-алкенилокси, С₂-С₈-алкинилокси, С₁-С₈-алкиламино, ди-С₁-С₈-алкиламино, С₁-С₈-алкокси, С₁-С₈-галогеналкокси с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилсульфенилом, С₁-С₈-галогеналкилсульфенилом с 1-5 атомами галогена, С₂-С₈-алкенилокси, С₂-С₈-галогеналкенилокси с 1-5 атомами галогена, С₃-С₈-алкинилокси, С₃-С₈-галогеналкинилокси с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилкарбонилом, С₁-С₈-галогеналкилкарбонилом с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилкарбамоилом, ди-С₁-С₈-алкилкарбамоилом, N-С₁-С₈-алкилоксикарбамоилом, С₁-С₈-алкоксикарбамоилом, N-С₁-С₈-алкил-С₁-С₈-алкоксикарбамоилом, С₁-С₈-алкоксикарбонилом, С₁-С₈-галогеналкоксикарбонилом с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилкарбонилокси, С₁-С₈-галогеналкилкарбонилокси с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилкарбониламино, С₁-С₈-галогеналкилкарбониламино с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкиламинокарбонилокси, ди-С₁-С₈-алкиламинокарбонилокси, С₁-С₈-алкилоксикарбонилокси, С₁-С₈-алкилсульфенилом, С₁-С₈-галогеналкилсульфенилом с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилсульфинилом, С₁-С₈-галогеналкилсульфинилом с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкилсульфонилом, С₁-С₈-галогеналкилсульфонилом с 1-5 атомами галогена, С₁-С₈-алкиламиносульфамоилом, ди-С₁-С₈-алкиламиносульфамоилом, (С₁-С₆-алкоксиимино)-С₁-С₆-алкилом, (С₁-С₆-алкенилоксиимино)-С₁-С₆-алкилом, (С₁-С₆-алкинилоксиимино)-С₁-С₆-алкилом, 2-оксопирролидин-1-илом, (бензилоксиимино)-С₁-С₆-алкилом, С₁-С₈-алкоксиалкилом, С₁-С₈-галогеналкоксиалкилом с 1-5 атомами галогена, бензилокси, бензилсульфенилом, бензиламино, фенокси, фенилсульфенилом, или фениламино.

Предпочтительными соединениями формулы (I) по изобретению являются таковые, в которых Het представляет насыщенный или ненасыщенный, ароматический или неароматический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из

Другими предпочтительными соединениями формулы (I) по изобретению являются те, в которых Y представляет атом галогена, циано, формиламино, карбамоил, замещенный или незамещенный (гидроксиимино)-С₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкил, замещенный или незамещенный три(С₁-С₈-алкил)силил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-циклоалкил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкокси, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкокси с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилкарбониламино. Более предпочтительно Y представляет атом галогена, циано, формиламино, карбамоил, замещенный или незамещенный (гидроксиимино)-С₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкил, замещенный или незамещенный три(С₁-С₈-алкил)силил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-циклоалкил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкокси, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкокси с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена.

Другими предпочтительными соединениями формулы (I) по изобретению являются те, в которых р равно 0, 1 или 2. Более предпочтительно р равно 1.

Еще одними предпочтительными соединениями формулы (I) по изобретению являются те, в которых R^a представляет атом водорода.

Еще одними предпочтительными соединениями формулы (I) по изобретению являются те, в которых R^b и R^c независимо представляют атом водорода или атом галогена. Более предпочтительно R^b и R^c являются атомом водорода.

Еще одними предпочтительными соединениями формулы (I) по изобретению являются те, в которых n равно 0.

Еще одними предпочтительными соединениями формулы (I) по изобретению являются те, в которых L¹ и L² независимо представляют атом водорода, циано, гидрокси, амино, формил, формилокси, формиламино, замещенный или незамещенный (гидроксиимино)-С₁-С₆-алкил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкил, три(С₁-С₈-алкил)силил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-циклоалкил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогенциклоалкил с 1-5 атомами галогена, С₂-С₈-алкенил, замещенный или незамещенный С₂-С₈-алкинил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкиламино, замещенный или незамещенный ди-С₁-С₈-алкиламино, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкокси, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкокси с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилкарбонил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкилкарбонил с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный ди-С₁-С₈-алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный N-С₁-С₈-алкилоксикарбамоил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкоксикарбамоил, замещенный или незамещенный N-С₁-С₈-алкил-С₁-С₈-алкоксикарбамоил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкоксикарбонил с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилкарбонилокси, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкилкарбонилокси с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилкарбониламино, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкилкарбониламино с 1-5 атомами галогена, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкиламинокарбонилокси, замещенный или незамещенный ди-С₁-С₈-алкиламинокарбонилокси, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилоксикарбонилокси, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкилсульфонил, замещенный или незамещенный С₁-С₈-галогеналкилсульфонил с 1-5 атомами галогена, (2-оксопирролидин-1-ил)-С₁-С₈-алкил, (2-оксопирролидин-1-ил)-С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена, (2-оксопиперидин-1-ил)-С₁-С₈-алкил, (2-оксопиперидин-1-ил)-С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена, (2-оксоазепан-1-ил)-С₁-С₈-алкил, (2-оксоазепан-1-ил)-С₁-С₈-галогеналкил с 1-5 атомами галогена;

когда L¹ и L², взятые вместе, образуют замещенный или незамещенный 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O, S, то L¹ и L² независимо представляют замещенный или незамещенный 2-оксопирролидин-1-ил или замещенный или незамещенный 2-оксо-1,3-оксалидин-3-ил.

Более предпочтительными соединениями формулы (I) по изобретению являются те, в которых L¹ и L² независимо представляют атом водорода или линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный С₁-С₈-алкил, например (С₁-С₈-алкокси)-С₁-С₈-алкил.

Указанные выше предпочтения в отношении заместителей соединений формулы (I) по изобретению можно объединить различным образом индивидуально, частично или полностью. Данные комбинации предпочтительных признаков могут обеспечить, таким образом, подгруппы соединений по изобретению. Примеры таких подгрупп предпочтительных соединений по изобретению можно объединить:

- предпочтительные признаки Het с предпочтительными признаками одного или более из Y, p, R^a, R^b, R^c, X, n, L¹ и L²;

- предпочтительные признаки Y с предпочтительными признаками одного или более из Het, p, R^a, R^b, R^c, X, n, L¹ и L²;

- предпочтительные признаки р с предпочтительными признаками одного или более из Het, Y, R^a, R^b, R^c, X, n, L¹ и L²;

- предпочтительные признаки R^a с предпочтительными признаками одного или более из Het, Y, p, R^b, R^c, X, n, L¹ и L²;

- предпочтительные признаки R^b с предпочтительными признаками одного или более из Het, Y, p, R^a, R^c, X, n, L¹ и L²;

- предпочтительные признаки R^c с предпочтительными признаками одного или более из Het, Y, p, R^a, R^b, X, n, L¹ и L²;

- предпочтительные признаки Х с предпочтительными признаками одного или более из Het, Y, p, R^a, R^b, R^c, n, L¹ и L²;

- предпочтительные признаки n с предпочтительными признаками одного или более из Het, Y, p, R^a, R^b, R^c, X, L¹ и L²;

- предпочтительные признаки L¹ с предпочтительными признаками одного или более из Het, Y, p, R^a, R^b, R^c, X, n и L²;

- предпочтительные признаки L² с предпочтительными признаками одного или более из Het, Y, p, R^a, R^b, R^c, X, n и L¹.

В данных комбинациях предпочтительных признаков заместителей соединений по изобретению указанные предпочтительные признаки также можно выбрать среди более предпочтительных признаков каждого из Het, Y, p, R^a, R^b, R^c, X, n, L¹ и L² для обеспечения, таким образом, предпочтительных подгрупп соединений по изобретению.

Также настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I). Таким образом, по дополнительному аспекту настоящего изобретения обеспечивается способ Р1 получения соединения формулы (I), имеющего значения, определенные в данном документе, как показано на следующей схеме реакций:

Способ Р1

где

- W представляет уходящую группу, такую как атом галогена, С₁-С₆-алкилсульфонат, С₁-С₆-галогеналкилсульфонат; замещенный или незамещенный фенилсульфонат, и

- X, Y, n, p, R^a, R^b, R^c, L¹, L², Het имеют значения, определенные в данном документе, и который включает · взаимодействие соединения формулы (II) с аминопроизводным формулы (III) для получения соединения формулы (I), необязательно в присутствии катализатора, предпочтительно катализатора переходного металла, такого как соль меди, предпочтительно соль меди(I), например хлорид меди(I), цианид меди (I), такого как соли или комплексы палладия, например хлорид палладия(II), ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0), бис(дибензилиденацетон) палладий(0) или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) хлорид. В качестве альтернативы комплекс палладия получают непосредственно в реакционной смеси добавлением по отдельности в реакционную смесь соли палладия и лиганда комплекса, такого как фосфин, например триэтилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, 2-(дициклогексилфосфин)бифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфин)бифенил, 2-(дициклогексилфосфин)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, трифенилфосфин, трис(о-толил)фосфин, 3-(дифенилфосфино)бензолсульфонат натрия, трис-2-(метоксифенил)фосфин, 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил, 1,4-бис(дифенилфосфин)бутан, 1,2-бис(дифенилфосфин)этан, 1,4-бис(дициклогексилфосфин)бутан, 1,2-бис(дициклогексилфосфин)этан, 2-(дициклогексилфосфин)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, бис(дифенилфосфино)ферроцен, трис(2,4-трет-бутилфенил)фосфит, (R)-(-)-1-[(S)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин, (S)-(+)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин, (R)-(-)-1-[(S)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин, (S)-(+)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин, необязательно в присутствии основания, такого как неорганическое или органическое основание; предпочтительно в присутствии гидридов, гидроксидов, амидов, алкоголятов, ацетатов, карбонатов или бикарбонатов щелочноземельного металла или щелочного металла, таких как гидрид натрия, амид натрия, диизопропиламид лития, метанолят натрия, этанолят натрия, трет-бутинолят калия, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, карбонат цезия или карбонат аммония; и также третичных аминов, таких как триметиламин, триэтиламин (ТЕА), трибутиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диметилбензиламин, N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), пиридин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, N,N-диметиламинопиридин, диазабициклооктан (DABCO), диазабициклононен (DBN) или диазабициклоундецен (DBU).

В зависимости от соответствующих определений X, Y, n, p, R^a, R^b, R^c, Het производные аминопиримидина формулы (II) можно получить различными способами.

Следовательно, обеспечивается способ А получения соединения формулы (II) по изобретению, в которой

- R^a представляет атом водорода;

- X, Y, n, p, R^b, R^c, Het имеют значения, определенные в данном документе; и включающий

- первую стадию по схеме реакций А-1:

Схема реакции А-1,

где

- W, X, Y, n, p, R^b, R^c, Het имеют значения, определенные в данном документе;

- R¹ и R² независимо представляют C₁-C₈-алкил, R¹ и R², взятые вместе, могут образовать замещенный или незамещенный 4-, 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O, S;

который включает получение группы пиримидина конденсацией, при температуре от -50°С до 200°С, соединения формулы (IV) необязательно в присутствии основания, такого как неорганическое или органическое основание; предпочтительно в присутствии гидридов, гидроксидов, амидов, алкоголятов, ацетатов, карбонатов или бикарбонатов щелочноземельного металла или щелочного металла, таких как гидрид натрия, амид натрия, диизопропиламид лития, метанолят натрия, этанолят натрия, трет-бутинолят калия, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, карбонат цезия или карбонат аммония; и также третичных аминов, таких как триметиламин, триэтиламин (ТЕА), трибутиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диметилбензиламин, N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), пиридин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, N,N-диметиламинопиридин, диазабициклооктан (DABCO), диазабициклононен (DBN) или диазабициклоундецен (DBU); с гуанидином или солью гуанидина формулы (V) с получением соединения формулы (II).

Альтернативно обеспечивается способ В получения соединения формулы (II) по изобретению, в которой W, X, Y, n, p, R^a, R^b, R^c, Het имеют значения, определенные в данном документе; и включающий

- первую стадию по схеме реакций В-1:

Схема реакции В-1,

где

- W, X, Y, n, p, R^a, R^b, R^c, Het имеют значения, определенные в данном документе;

- Q представляет атом водорода или уходящую группу, такую как атом галогена, С₁-С₆-алкилсульфенил, С₁-С₆-галогеналкилсульфенил; замещенный или незамещенный фенилсульфенил, С₁-С₆-алкилсульфонат, С₁-С₆-галогеналкилсульфонат; замещенный или незамещенный фенилсульфонат, и который включает

взаимодействие соединения формулы (VI) с аминопроизводным формулы (VII) для получения соединения формулы (II), необязательно в присутствии катализатора, предпочтительно катализатора переходного металла, такого как соли или комплексы палладия, например хлорид палладия(II), ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0), бис(дибензилиденацетон) палладий(0) или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) хлорид. В качестве альтернативы комплекс палладия получают непосредственно в реакционной смеси добавлением по отдельности в реакционную смесь соли палладия и лиганда комплекса, такого как фосфин, например триэтилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, 2-(дициклогексилфосфин)бифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфин)бифенил, 2-(дициклогексилфосфин)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, трифенилфосфин, трис(о-толил)фосфин, 3-(дифенилфосфино)бензолсульфонат натрия, трис-2-(метоксифенил)фосфин, 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил, 1,4-бис(дифенилфосфин)бутан, 1,2-бис(дифенилфосфин)этан, 1,4-бис(дициклогексилфосфин)бутан, 1,2-бис(дициклогексилфосфин)этан, 2-(дициклогексилфосфин)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, бис(дифенилфосфино)ферроцен, трис(2,4-трет-бутилфенил)фосфит, (R)-(-)-1-[(S)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин, (S)-(+)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин, (R)-(-)-1-[(S)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин, (S)-(+)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин, необязательно в присутствии металлоорганического реагента, такого как литийорганический реагент, например н-бутиллитий, метиллитий, фениллитий, или галогенида магнийорганического реагента (реактив Гриньяра), такого как изопропилмагнийгалогенид, более предпочтительно такого как изопропилмагнийхлорид, необязательно в присутствии основания, такого как неорганическое или органическое основание, предпочтительно в присутствии гидридов, гидроксидов, амидов, алкоголятов, ацетатов, карбонатов или бикарбонатов щелочноземельного металла или щелочного металла, таких как гидрид натрия, амид натрия, диизопропиламид лития, хлорид 2,2,6,6-тетраметилпиперидилмагния, гексаметилдисилазид лития, метанолят натрия, этанолят натрия, трет-бутинолят калия, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, карбонат цезия или карбонат аммония; и также третичных аминов, таких как триметиламин, триэтиламин (ТЕА), трибутиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диметилбензиламин, N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), пиридин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, N,N-диметиламинопиридин, диазабициклооктан (DABCO), диазабициклононен (DBN) или диазабициклоундецен (DBU), необязательно в присутствии соли металла, такой как соль щелочноземельного металла, соль переходного металла, такой как соль лития, предпочтительно галогенид лития, более предпочтительно хлорид лития, такой как соль меди, предпочтительно соль меди(I), такой как хлорид меди(I), цианид меди (I), в присутствии окислителя, такого как кислород, 3,3',5,5'-тетра-трет-бутилдифенохинон, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-бензохинон (хлоранил).

Альтернативно обеспечивается способ С получения соединения формулы (II) по изобретению, в которой W, X, Y, n, p, R^a, R^b, R^c, Het имеют значения, определенные в данном документе; и включающий

- первую стадию по схеме реакции С-1:

Схема реакции С-1,

где

- W, X, Y, n, p, R^a, R^b, R^c, Het имеют значения, определенные в данном документе;

- Q' представляет уходящую группу, такую как атом галогена, С₁-С₆-алкилсульфенил, С₁-С₆-галогеналкилсульфенил; замещенный или незамещенный фенилсульфенил, С₁-С₆-алкилсульфонат, С₁-С₆-галогеналкилсульфонат; замещенный или незамещенный фенилсульфонат, и который включает

взаимодействие аминопроизводного формулы (VIII) с соединением формулы (IX) для получения соединения формулы (II), необязательно в присутствии катализатора, предпочтительно катализатора переходного металла, такого как соли или комплексы палладия, например хлорид палладия(II), ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0), бис(дибензилиденацетон) палладий(0) или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II) хлорид. В качестве альтернативы комплекс палладия получают непосредственно в реакционной смеси добавлением по отдельности в реакционную смесь соли палладия и лиганда комплекса, такого как фосфин, например триэтилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, 2-(дициклогексилфосфин)бифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфин)бифенил, 2-(дициклогексилфосфин)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, трифенилфосфин, трис(о-толил)фосфин, 3-(дифенилфосфино)бензолсульфонат натрия, трис-2-(метоксифенил)фосфин, 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил, 1,4-бис(дифенилфосфин)бутан, 1,2-бис(дифенилфосфин)этан, 1,4-бис(дициклогексилфосфин)бутан, 1,2-бис(дициклогексилфосфин)этан, 2-(дициклогексилфосфин)-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, бис(дифенилфосфино)ферроцен, трис(2,4-трет-бутилфенил)фосфит, (R)-(-)-1-[(S)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин, (S)-(+)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин, (R)-(-)-1-[(S)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилдициклогексилфосфин, (S)-(+)-1-[(R)-2-(дифенилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфин, необязательно в присутствии металлоорганического реагента, такого как литийорганический реагент, например н-бутиллитий, метиллитий, фениллитий, или галогенид магнийорганического реагента (реактив Гриньяра), такого как изопропилмагнийгалогенид, например изопропилмагнийхлорид, необязательно в присутствии основания, такого как неорганическое или органическое основание; предпочтительно в присутствии гидридов, гидроксидов, амидов, алкоголятов, ацетатов, карбонатов или бикарбонатов щелочноземельного металла или щелочного металла, таких как гидрид натрия, амид натрия, диизопропиламид лития, хлорид 2,2,6,6-тетраметилпиперидилмагния, гексаметилдисилазид лития, метанолят натрия, этанолят натрия, трет-бутинолят калия, ацетат натрия, ацетат калия, ацетат кальция, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, карбонат цезия или карбонат аммония; и также третичных аминов, таких как триметиламин, триэтиламин (ТЕА), трибутиламин, N,N-диметиланилин, N,N-диметилбензиламин, N,N-диизопропилэтиламин (DIPEA), пиридин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, N,N-диметиламинопиридин, диазабициклооктан (DABCO), диазабициклононен (DBN) или диазабициклоундецен (DBU), необязательно в присутствии соли металла, такой как соль щелочноземельного металла, соль переходного металла, такой как соль лития, предпочтительно галогенида лития, более предпочтительно хлорида лития, такой как соль меди, предпочтительно соль меди(I), такой как хлорид меди(I), цианид меди(I), в присутствии окислителя, такого как кислород, 3,3',5,5'-тетра-трет-бутилдифенохинон, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-бензохинон (хлоранил).

Подходящие растворители для осуществления способов Р1, А, В и С по изобретению в каждом случае являются обычными инертными органическими растворителями. Предпочтение отдается применению необязательно галогенированных алифатических, алициклических или ароматических углеводородов, таких как петролейный эфир, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, ксилол или декалин; хлорбензол, дихлорбензол, дихлорме