Титрование тапентадола

Титрование тапентадола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к режимам дозирования болеутоляющего тапентадола предпочтительно в качестве лекарственной формы пролонгированного высвобождения. Режим дозирования достигает желаемого болеутоляющего эффекта, в то время, как наступление побочных действий снижается или отсрочивается.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Тапентадол (CG5503), химическим названием которого является (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, является синтетическим, центализованно-действующим болеутоляющим средством, которое является эффективным для лечения от умеренной до умеренно-тяжелой острой или хронической боли. Лекарственное вещество может применяться в качестве свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Препарат свободного основания известен из Европейского патента №ЕР-А 693475.

Пациенты, чувствующие острую или хроническую боль, нуждаются в болеутоляющем терапевтическом режиме, который является одновременно эффективным и достаточно переносимым. Две традиционные категории болеутоляющих, т.е. опиоиды и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), обе являются эффективными, однако, связаны с потенциально серьезными побочными действиями. Проблемы в отношении переносимости зависимости приводят к минимуму применение наркотиков, таких как морфин и кодеин, для лечения острой или хронической боли. Пациенты с хронической болью, подвергающиеся терапии НПВС, подвержены риску серьезных желудочно-кишечных симптомов, включая образование язвы и кровотечение, которые были установлены в качестве причины более чем 20,000 смертей ежегодно.

Альтернативой указанной дилемме является тапентадол, болеутоляющее средство, не относящееся к НПВС, которое показано для лечения боли, от умеренной до тяжелой.

Тапентадол является проходящим клиническое испытание, центализованно-действующим болеутоляющим средством с двумя режимами действия, состоящими из агонизма мю-опиоидного рецептора (MOR) и ингибирования обратного захвата норепинфрина (NE). Эффективность, безопасность и фармакокинетические характеристики тапентадола показывают, что лекарственное средство может быть полезным как в лечении острой, так и хронической боли.

Активность тапентадола является независимой от метаболической активизации и он находится в единственном энантиомере, который легко проходит сквозь гематоэнцефалический барьер; поэтому тапентадол проявляет быстрое начало действия после приема. Биотрансформация тапентадола с помощью метаболических энзимов приводит к деактивации, т.е. тапентадол не имеет активных метаболитов, и основным метаболическим путем для выведения является глюкуронидация II фазы. Реакции I фазы биотрансформации, такие как гидроксилирование и N-деметилизирование, играют лишь второстепенную роль в метаболическом преобразовании тапентадола. Благодаря незначительному вовлечению I фазы метаболического пути тапентадол имеет низкий потенциал для межлекарственного взаимодействия и межиндивидуальной неустойчивости (см. Tzschentke Т.М. et al. Tapentadol Hydrochloride. Drugs of the Future 2006, 31, 1053-1061; Evans W.E., Relling, M.V. Pharmacogenomics: Translating Functional Genomics into Rational Therapies. Science 1999, 286, 487-491).

Тапентадол является хорошо переносимым, однако, могут встречаться неприятные побочные эффекты, такие как сонливость, например, в начале терапии, что может привести к раннему прекращению лечения. Наиболее часто регистрируемые побочные эффекты, наблюдаемые в клинических исследованиях тапентадола, связаны с центальной нервной системой (например, сонливость, головокружение / вертиго, головная боль) и желудочно-кишечным трактом (например, запор, тошнота, рвота) (см. Weber Н. et al. Journal of Pain 2006, 7, S3; Kleinert R. et al. Journal of Pain 2006, 7, 44).

Появление сонливости является особенной проблемой потому, что сонливость, вызванная лекарственным средством, может иметь негативное влияние на деятельность в ежедневной жизни и ухудшать физические функции пациентов с хронической болью. "Качество жизни" может вследствие этого пострадать.

В уровне техники известны различные концепции снижения появления неблагоприятных побочных эффектов. Например, могут меняться особенности питания и питья, технологии изготовления лекарственного средства и/или способ приема средства. Кроме того, другое лекарственное средство может одновременно приниматься вместе с, до или после представляющего интерес лекарственного средства с целью подавления его неблагоприятных побочных эффектов. Однако указанные действия могут нарушать соблюдение пациентом режима лечения, например, связанные с вынуждением пациента изменить свой привычный образ жизни. Кроме того, изменение способа приема, например из перорального на ректальный, считается многими пациентами как некомфортный и негигиенический. Нарушение пациентом режима лечения может привести к прекращению необходимой терапии лекарственным препаратом.

Задачей настоящего изобретения является улучшение переносимости тапентадола в лечении боли, предпочтительно хронической боли, особенно снижение частоты сонливости, одного из наиболее часто фиксируемых побочных эффектов, также как и других побочных эффектов, без уменьшения эффективности лекарственного препарата и соблюдения пациентом режима лечения.

Вышеприведенная задача разрешается с помощью предмета притязаний формулы изобретения.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к применению тапентадола для изготовления лекарственного средства, которое включает

- по меньшей мере, одну единицу приема А, содержащую дозу а тапентадола и

- по меньшей мере, одну единицу приема В, содержащую дозу b тапентадола,

где доза а< дозы b,

для лечения боли.

Предпочтительно, тапентадол применяется для изготовления лекарственного средства, где доза а тапентадола применяется во время первого периода приема и доза b тапентадола применяется во время второго периода приема, следующего за указанным первым периодом приема, где доза а< дозы b, для лечения боли.

Неожиданно было выявлено, что переносимость тапентадола может быть улучшена при начале терапии в сравнительно низкой дозе тапентадола и последующем повышении дозы в соответствии с режимом титрования.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигуры 1, 2, 3 и 4 показывают предпочтительные осуществления изобретения в отношении лекарственного средства в форме блистерной упаковки.

Фигуры 5 и 6 показывают воздействие титрования тапентадола пролонгированного высвобождения (ПВ) на возникновение сонливости, наблюдаемое в клинических исследованиях (примеры Е-1 и Е-2 в сравнении со сравнительными примерами С-1 и С-2).

Фигура 7 схематически показывает предпочтительный режим титрования для тапентадола пролонгированного высвобождения (ПВ).

Фигура 8 показывает воздействие титрования оксикодона контролируемого высвобождения (KB) на появление сонливости, наблюдаемое в клинических исследованиях (пример Е-1 в сравнении со сравнительным примером С-1).

Фигуры 9 А/В показывают математический анализ распределения сывороточных концентраций тапентадола (нг/мл) после приема в сравнительных клинических исследованиях (сравнительный примеры С-1 и С-2).

Фигуры 10 А/В показывают математический анализ распределения сывороточных концентраций тапентадола (нг/мл) после приема в клинических исследованиях в соответствии с изобретением (примеры Е-1 и Е-2).

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Как применено здесь и далее, "тапентадол" подразумевает слово, которое включает (-)-(1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол, его фармацевтически приемлемые соли и сольваты соответственно. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли неорганических кислот, таких как соляной кислоты (тапентадол HCl), бромистоводородной кислоты и серной кислоты, и соли органических кислот, таких как метан сульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глютаминовой кислоты, ацетилсалициловой кислоты, никотиновой кислоты, аминобензойной кислоты, альфа-липоевой кислоты, гиппуровой кислоты и аспарагиновой кислоты. Предпочтительной солью является хлористоводородная соль.

Для целей описания дозы тапентадола относятся к свободному основанию. Таким образом, когда фармацевтически приемлемая соль применяется взамен, ее доза должна быть адаптирована к равноценной дозе свободного основания. Например, доза в "200 мг" означает количество в 200 мг свободного основания или любого равноценного количества фармацевтически приемлемой соли или сольвата, соответствующего 200 мг свободного основания (например, приблизительно 233 мг хлористоводородной соли). Если специально не установлено иначе, дозы указаны "на прием", не "на день".

Применение тапентадола для изготовления лекарственного средства для лечения боли

Тапентадол показан для лечения от умеренной до тяжелой, острой и хронической боли.

Клинические исследования показали, что тапентадол пролонгированного высвобождения (ПВ) является эффективным для лечения хронической боли в суставах (остеоартрит бедра или колена) и поясничной боли. Также установлено, что тапентадол пролонгированного высвобождения (ПВ) является полезным для лечения хронической раковой боли и хронической болевой диабетической периферической нейропатии (ДПН). Кроме этого, клинические исследования показали, что тапентадол немедленного высвобождения (НВ) является полезным в лечении острой зубной боли, острой боли после бурсэктомии и острой боли после брюшной хирургии. Кроме того, продолжающиеся исследования связаны с острой болью после замены бедра, острой болью после брюшно-стеночной гистерэктомии (висцеральная боль) и острой болью у пациентов, ждущих замены суставов.

Тапентадол является хорошо переносимым, однако, неприятные побочные эффекты могут появиться во время начала терапии тапентадолом. Указанные побочные эффекты могут привести к раннему прекращению терапии тапентадолом.

Титрование лечебного средства иногда применяется практикующими клиницистами для уменьшения побочных эффектов, связанных с централизованно-действующими лекарственными средствами, такими как антидепрессанты и противосудорожные средства. Несмотря на то, что титрование может уменьшить вредное побочное действие, связанное с конкретным лекарственным средством, оно также может и задержать начало действия лекарственного средства.

Например, было зафиксировано, что при медленном титровании лекарственного вещества трамадол происходит снижение частоты определенных побочных эффектов, таких как головокружение, тошнота и рвота (Ruoff G. Е., Slowing the Initial Titration Rate of Tramadol Improves Tolerability. Pharmacotherapy 1999, 19, 88-93). Однако указанное исследование также показало, что с помощью медленного титрования трамадола частота возникновения сонливости не была существенным образом снижена. Указанное специфическое фармакологическое поведение трамадола, похоже, основано на его уникальных свойствах, в особенности на его рацемической природе, его активизировании метаболического пути и количестве активных метаболитов, изменении относительного вклада индивидуальных метаболитов на общую эффективность лекарственного средства с течением времени, его механизмом действия ингибирования обратного захвата 5-НТ, и подобных. Результаты исследования Ruoff и др. подтверждают мысль, что остается непредсказуемым то, может ли титрование лекарственного средства вообще повлиять на побочные эффекты, не говоря уж о том, может ли оно повлиять на отдельные побочные эффекты.

Настоящим было установлено, что начало терапии тапентадолом в соответствии с режимом титрования уменьшает неприятные побочные действия, связанные с тапентадолом, в особенности сонливость, в то время как его терапевтическая эффективность поддерживается, что приводит к большей переносимости лекарственного средства во время лечения.

Неожиданно было выявлено, что особенно побочные эффекты, которые связаны с центральной нервной системой, такие как сонливость, могут быть уменьшены с помощью титрования в соответствии с изобретением. Поскольку о побочных эффектах, связанных с желудочно-кишечным трактом, идет речь, титрование тапентадола в соответствии с настоящим изобретением также является полезным.

Кроме того, неожиданно было выявлено, что в конце длительного периода режима дозирования, появление мягкоумеренного абстинентного синдрома, следующего за прекращением приема лекарственного средства, является значительно меньшим, по сравнению с другими опиоидами, такими как оксикодон. Таким образом, существует небольшое показание необходимости в постепенном снижении дозы лекарственного средства (понижающем титровании) в конце полного режима дозирования.

Первый аспект изобретения относится к применению тапентадола для изготовления лекарственного средства, включающего

- по меньшей мере, одну единицу приема А, содержащую дозу а тапентадола, и

- по меньшей мере, одну единицу приема В, содержащую дозу b тапентадола,

где доза а< дозы b,

для лечения боли, предпочтительно хронической боли.

Для целей описания, "единица приема" может состоять из отдельной лекарственной формы или из группы лекарственных форм. Иными словами, единица приема X включает n_X лекарственных форм, где n_x является целым числом ≥1.

Когда n_X=1, единица приема X включает отдельную лекарственную форму. Когда n_X>1, единица приема X включает группы лекарственных форм, которые приспособлены и предназначены для приема одновременно. В этом контексте "одновременно" не означает точно в то же время, а приблизительно в то же время, например, на протяжении периода до пяти минут, предпочтительно до одной минуты. Например, единица приема, содержащая 200 мг тапентадола, может быть или отдельной лекарственной формой (n_X=1), содержащей полное количество тапентадола (200 мг), или группой лекарственных форм (n_X>1), например, две лекарственные формы (n_X=2), каждая содержащая 100 мг тапентадола; или, например, три лекарственные формы (n_X=3), две из которых содержат 50 мг тапентадола каждая, и одна из которых содержит 100 мг тапентадола; или, например, четыре лекарственных формы (n_X=4), каждая содержащая 50 мг тапентадола.

Таким образом, прием дозы х тапентадола может быть достигнут, или приемом единицы приема X, состоящей из отдельной лекарственной формы, содержащей дозу х тапентадола, или приемом единицы приема X, состоящей из группы n_X лекарственных форм (где n_X>1), где общая сумма n_X указанной группы лекарственных форм содержит дозу х тапентадола, где группа n_X лекарственных форм является приспособленной и предназначенной для приема одновременно.

Предпочтительно, изобретение относится к применению тапентадола для изготовления лекарственного средства, включающего

- по меньшей мере, одну единицу приема А, которая включает n_A лекарственных форм, общая сумма которых содержит дозу а тапентадола, и

- по меньшей мере, одну единицу приема В, которая включает n_B лекарственных форм, общая сумма которых содержит дозу b тапентадола,

где

доза а< дозы b, и

n_A и n_B являются независимо друг от друга целым числом ≥1,

для лечения боли. Предпочтительно n_A=n_B, n_A>n_B или n_A<n_B.

Предпочтительно, единица приема А и единица приема В являются твердыми.

В предпочтительном варианте осуществления тапентадол применяется для изготовления лекарственного средства, где доза а тапентадол принимается во время первого периода приема, по меньшей мере, один день и доза b тапентадола принимается во время второго периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным первым периодом приема, где доза а< дозы b, для лечения боли, предпочтительно хронической боли.

Предпочтительно, доза а находится в пределах диапазона от 10 до 90 мас.% дозы b, более предпочтительно от 20 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 45 до 70 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления доза а тапентадола является ниже фармацевтически эффективной дозы для лечения боли. Указанная фармацевтически эффективная доза тапентадола для лечения боли может варьироваться индивидуально и может быть определена обычным экспериментальным путем для данного субъекта. Обычно, минимальная фармацевтически эффективная доза для лечения боли будет выше 50 мг два раза в день (bid). Предпочтительно, лечение боли считается эффективным, если, по меньшей мере, 5% боли индивида снижается, более предпочтительно, по меньшей мере, 10%, еще более предпочтительно, по меньшей мере, 15% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 20% боли индивида снижается, принимая во внимание, что низкие сывороточные концентрации тапентадола достаточны для того, чтобы проявить эффект для индивидов, которые являются относительно восприимчивыми, и более высокие сывороточные концентрации тапентадола необходимы для того, чтобы проявить эффект для лиц, которые являются относительно невосприимчивыми. Предварительные клинические исследования установили, что существенный эффект терапии боли наблюдается при сывороточных концентрациях в диапазоне от приблизительно 5 нг/мл (почти -2 мм визуальной аналоговой шкалы (VAS) в среднем значении) до приблизительно 300 нг/мл (почти -15 мм визуальной аналоговой шкалы (VAS) в среднем значении).

В предпочтительном варианте осуществления, в условиях in vitro, единица приема А высвобождает 50% дозы а в более короткий или в более длительный промежуток времени, чем единица приема В высвобождает 50% дозы b. Специалист вполне осведомлен о соответствующих условиях in vitro, например, высвобождение может быть исследовано в соответствии с Европейской Фармакопеей с помощью лопастного метода, 100 Upm (количество оборотов), в искусственном желудочном соке.

В предпочтительном варианте осуществления единица приема А и единица приема В приспособлены для приема различными путями, которые предпочтительно независимо выбираются из группы, состоящей из: перорально, трансбуккально, подъязычно, трансмукозально, внутрипояснично, внутрибрюшинно, трансдермально, внутривенно, внутримышечно, внутриягодично, внутрикожно и подкожно. Наиболее предпочтительно, однако, единица приема А и единица приема В являются приспособленными для приема тем же путем, предпочтительно перорально.

В предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство, кроме того, включает, по меньшей мере, одну единицу приема С, содержащую дозу с тапентадола, где доза b< дозы с. Предпочтительно, доза а находится в диапазоне от 10 до 65 мас.% дозы с, более предпочтительно от 20 до 55 мас.%, и доза b находится в диапазоне от 35 до 90 мас.% дозы с, более предпочтительно от 45 до 80 мас.%.

В предпочтительном варианте осуществления, тапентадол применяется для изготовления лекарственного средства, где доза а тапентадола принимается в течение первого периода приема, по меньшей мере, один день, доза b тапентадола принимается в течение второго периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным вторым периодом приема, и доза с тапентадола принимается в течение третьего периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным вторым периодом приема, где доза а< дозы b< дозы с, для лечения боли, предпочтительно хронической боли.

В предпочтительном варианте осуществления лекарственное средство, кроме того, включает, по меньшей мере, одну единицу приема D, содержащую дозу d тапентадола, где доза с< дозы d.

В предпочтительном варианте осуществления тапентадол применяется для изготовления лекарственного средства, где доза а тапентадола принимается в течение первого периода приема, по меньшей мере, один день, доза b тапентадола принимается в течение второго периода приема, меньшей мере, один день, следующего за указанным первым периодом приема, доза с тапентадола принимается в течение третьего периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за вторым периодом приема, и доза d тапентадола принимается в течение четвертого периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за третьим периодом приема, где доза а< дозы b< дозы с< дозы d, для лечения боли, предпочтительно хронической боли.

Предпочтительно, доза а находится в диапазоне от 10 до 55 мас.% дозы d, более предпочтительно 15-50 мас.%, доза b находится в диапазоне от 35 до 75 мас.% дозы d, более предпочтительно 40-70 мас.%, и доза с находится в диапазоне от 60 до 95 мас.% дозы d, более предпочтительно 65-90 мас.%.

Еще более предпочтительно, лекарственное средство, кроме того, включает, по меньшей мере, одну единицу приема Е, содержащую дозу е тапентадола, где доза d< дозы е.

В предпочтительном варианте осуществления, тапентадол применяется для изготовление лекарственного средства, где доза а тапентадола принимается в течение первого периода приема, по меньшей мере, один день, доза b тапентадола принимается в течение второго периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным первым периодом приема, доза с тапентадол принимается в течение третьего периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным вторым периодом приема, доза d тапентадола принимается в течение четвертого периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным третьим периодом приема, и доза е тапентадола принимается во время пятого периода приема, по меньшей мере, один день, следующего за указанным четвертым периодом приема, где доза а< дозы b< дозы с< дозы d< дозы е, для лечения боли.

Предпочтительно, доза а находится в диапазоне от 10 до 30 мас.% дозы е, более предпочтительно 15-25 мас.%, доза b находится в диапазоне от 30 до 50 мас.% дозы е, более предпочтительно 35-45 мас.%, доза с находится в диапазоне от 50 до 70 мас.% дозы е, более предпочтительно 55-65 мас.%, и доза d находится в диапазоне от 70 до 90 мас.% дозы е, более предпочтительно 75-85 мас.%.

Предпочтительно, дневная доза тапентадола находится в диапазоне от 20 до 550 мг, более предпочтительно 30-530 мг и наиболее предпочтительно 40-520 мг.

В предпочтительном варианте осуществления, единица приема А, единица приема В, дополнительная единица приема С, дополнительная единица приема D и дополнительная единица приема Е являются приспособленными для приема один раз в день (sid) каждая, и доза а, доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е каждая независимо находится в диапазоне от 20 до 550 мг, более предпочтительно 30-530 мг и наиболее предпочтительно 40-520 мг.

В другом предпочтительном варианте осуществление, единица приема А, единица приема В, дополнительная единица приема С, дополнительная единица приема D и дополнительная единица приема Е являются приспособленными для приема два раза в день (sid) каждая, и доза а, доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е каждая независимо находится в диапазоне от 10 до 275 мг, более предпочтительно 15-265 мг и наиболее предпочтительно 20-260 мг.

В еще другом предпочтительном варианте осуществления единица приема А, единица приема В, дополнительная единица приема С, дополнительная единица приема D и дополнительная единица приема Е являются приспособленными для приема трижды в день (tid) каждая, и доза а, доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е каждая независимо находится в диапазоне от 6 до 180 мг, более предпочтительно 10-175 мг и наиболее предпочтительно 13-170 мг.

В предпочтительном варианте осуществления лекарственного средства в соответствии с изобретением, единица приема А включает n_А лекарственных форм, единица приема В включает n_B лекарственных форм, дополнительная единица приема С включает n_C лекарственных форм, дополнительная единица приема D включает n_D лекарственных форм и дополнительная единица приема Е включает n_E лекарственных форм, где n_A=n_B или n_A<n_B или n_A>n_B. n_X лекарственные формы, относящиеся к единице приема X, принимаются одновременно, т.е. приблизительно в то же время. Предпочтительно, n_A≤n_B≤ дополнительных n_C≤ дополнительных n_D≤ дополнительных n_E.

Лекарственное средство в соответствии с изобретением приспособлено для приема тапентадола в начале терапии в сравнительно низкой дозе тапентадола (доза а), предпочтительно в дозе от 25 мг ±5%, 50 мг ±5%, 75 мг ±5% или 100 мг ±5%, более предпочтительно ниже фармацевтически эффективной дозы тапентадола для лечения боли, и последующего повышения дозы в соответствии с режимом титрования (доза b, дополнительная доза с, дополнительная доза d и дополнительная доза е).

Обычно начальная доза а принимается не только один, а несколько раз на протяжении нескольких дней, предпочтительно два раза в день (bid), в течение определенного периода времени (первый период приема), например, в течение трех дней. Таким образом, например, начальная доза а принимается

- в первый день указанного первого периода приема посредством двух единиц приема А (например, одна единица приема А принимается утром и одна единица приема А принимается вечером указанного первого дня),

- на второй день указанного первого периода приема посредством двух последующих единиц приема А (например, одна единица приема А принимается утром и одна единица приема А принимается вечером указанного второго дня) и

- на третий день указанного первого периода приема посредством двух последующих единиц приема А (например, одна единица приема А принимается утром и одна единица приема А принимается вечером указанного третьего дня).

Таким образом, все шесть единиц приема А, каждая содержащая дозу а тапентадола, необходимы, чтобы принимать тапентадол в течение первого периода приема, проиллюстрированного на этом примере.

После этого, следуя за первым периодом приема, повышение дозы тапентадола в соответствии с режим титрования может осуществляться приемом дозы b, например, также в течение периода трех дней (второй период приема), например, два раза в день (bid). Таким образом, например, следующая доза b принимается

- в первый день указанного второго периода приема посредством двух единиц приема В (например, одна единица приема В принимается утром и одна единица приема В принимается вечером указанного первого дня),

- на второй день указанного второго периода приема посредством двух единиц приема В (например, одна единица приема В принимается утром и одна единица приема В принимается вечером указанного второго дня) и

- на третий день указанного второго периода приема посредством двух единиц приема В (например, одна единица приема В принимается утром и одна единица приема В принимается вечером указанного третьего дня).

Таким образом, все шесть единиц приема В, каждая содержащая дозу b тапентадола, необходимы для приема тапентадола в течение второго периода приема, проиллюстрированного на этом примере.

После этого, следуя за вторым периодом приема, последующее повышение дозы тапентадола в соответствии с режим титрования может быть дополнительно осуществлено приемом дозы с, d и е тапентадола, например приемом единиц приема С, D и Е в течение третьего, четвертого и пятого периодов приема, соответственно.

Пациенты могут получить 1, 2 или более доз тапентадола, например 25 мг, по меньшей мере, с интервалом в 6 часов, как дополнительное обезболивание.

Так как единица приема X может включать n_X лекарственных форм, можно различать два случая:

- когда n_X=1, каждый прием единицы приема X осуществляется с помощью приема отдельной лекарственной формы, содержащей дозу х тапентадола, в соответствующий момент времени в течение режима титрования;

- когда n_X>1, каждый прием единицы приема X осуществляется с помощью одновременного приема совокупности лекарственных форм, а именно n_X лекарственных форм, в соответствующий момент времени в течение режима титрования, где каждая из лекарственных форм n_X содержит тапентадол в количестве, ниже дозы х, но общая сумма всех лекарственных форм n_x содержит дозу х тапентадола. Лекарственные формы n_X единицы приема X могут быть одинаковыми или различными.

Когда n_X>1, лекарственные формы, относящиеся к единице дозирования приема X, могут быть одинаковыми или различными и могут быть обеспечены в той же упаковке, или в разных упаковках. Например, если доза х единицы приема X составляет 250 мг и n_X равно 2, первая лекарственная форма может содержать 100 мг тапентадола и вторая лекарственная форма может содержать 150 мг тапентадола, или первая лекарственная форма может содержать 200 мг тапентадола и вторая лекарственная форма может содержать 50 мг тапентадола, так, что общая сумма 2 лекарственных форм единицы приема X содержит требуемую дозу х в 250 мг тапентадола. Специалисту понятно, что лекарственные формы n_X могут быть обеспечены в той же упаковке, или в разных упаковках. Например, первая лекарственная форма, содержащая 200 мг тапентадола, может быть взята из первой упаковки и вторая лекарственная форма, содержащая 50 мг тапентадола, может быть взята из второй упаковки и обе лекарственной формы могут комбинироваться с целью составления единицы приема, содержащей дозу в 250 мг тапентадола.

Этот вариант осуществления изобретения, кроме того, показан на Фигуре 1. Например, прием единицы приема, содержащей дозу в 150 мг тапентадола, может быть достигнут приемом

- трех лекарственных форм, содержащих 50 мг тапентадола каждая (слева);

- одной лекарственной формы, содержащей 50 мг тапентадола (слева), и одной лекарственной формы, содержащей 100 мг тапентадола (в центре); или

- отдельной лекарственной формы, содержащей 150 мг тапентадола (справа).

Предпочтительно, n_A, n_B, дополнительные n_C, дополнительные n_D и дополнительные n_E являются независимо друг от друга 1, 2, 3, 4 или 5.

В предпочтительном варианте осуществления, все лекарственные формы, содержащие лекарственное средство в соответствии с изобретением, являются разными и/или n_A=n_B = дополнительным n_C = дополнительным n_D = дополнительным n_E=1.

В другом предпочтительном варианте осуществления все лекарственные формы, содержащие лекарственное средство в соответствии с изобретением, являются одинаковыми, т.е. содержат то же количество тапентадола, и n_A<n_B< дополнительных n_C< дополнительных n_D< дополнительных n_E, более предпочтительно n_A=1, n_B=2, дополнительные n_C=3, дополнительные n_D=4, и дополнительные n_E=5. Предпочтительно, доза а/n_A = доза b/n_B = дополнительная доза с/n_C = дополнительная доза d/n_D = дополнительная доза е/n_E.

Предпочтительно, лекарственное средство в соответствии с изобретением обеспечивается в форме упаковки, содержащей одну или более единиц приема А, одну или более единиц приема В, дополнительно одну или более единиц приема С, дополнительно одну или более единиц приема D и дополнительно одну или более единиц приема Е.

Например, лекарственное средство в соответствии с изобретением может быть обеспечено в форме блистерной упаковки, содержащей 36 одинаковых лекарственных форм, каждая содержащая, например, 50 мг ±5% тапентадола. Когда доза а составляет, например, 50 мг ±5% тапентадола, каждая из единиц приема А включает отдельную форму дозирования (n_A=1). Например, шесть лекарственных форм в блистерной упаковке могут маркироваться как единицы приема А и/или могут быть локально отделены от других лекарственных форм в блистерной упаковке. Когда доза b составляет, например, 100 мг ±5% тапентадола, каждая из единиц приема В включает две лекарственные формы (n_B=2). Например, двенадцать лекарственных форм в блистерной упаковке могут быть разделены на шесть групп, каждая группа, состоящая из двух лекарственных форм. Каждая группа может маркироваться как единица приема В и/или может быть локально отделена от других лекарственных форм в блистерной упаковке. Когда доза с составляет, например, 150 мг ±5% тапентадола, каждая из единиц приема С включает три лекарственные формы (n_C=3). Например, восемнадцать лекарственных форм в блистерной упаковке могут быть разделены на шесть групп, каждая группа, состоящая из трех лекарственных форм. Каждая группа может маркироваться как единица приема С и/или может быть локально отделена от других лекарственных форм в блистерной упаковке. Указанное осуществление лекарственного средства в соответствии с изобретением, кроме того, показано на Фигурах 2 и 3.

В качестве альтернативы, лекарственное средство в соответствии с изобретением может быть обеспечено в форме блистерной упаковки, содержащей, например, 18 единиц приема, каждая из которых включает отдельной лекарственной формы (n_X=1). Эти единицы приема могут быть разделены на три группы, каждая состоящая из 6 лекарственных форм. Например, шесть лекарственных форм в блистерной упаковке могут содержать дозу а каждая, например, 50 мг ±5% тапентадола, и могут маркироваться как единицы приема А и/или могут быть локально отделены от других лекарственных форм в блистерной упаковке. Другие шесть лекарственных форм в блистерной упаковке могут содержать дозу b каждая, например, 100 мг ±5% тапентадола, и могут маркироваться как единица приема В и/или могут быть локально отделены от других лекарственных форм в блистерной упаковке. Оставшиеся шесть лекарственных форм в блистерной упаковке могут содержать дозу с каждая, например, 150 мг ±5% тапентадола, и могут быть маркированы как единица приема С и/или могут быть локально отделены от других лекарственных форм в блистерной упаковке. Указанное осуществление лекарственного средства в соответствии с изобретением, кроме того, показано на Фигуре 4.

Предпочтительно, лекарственное средство в соответствии с изобретением составляет совокупность единиц приема А, совокупность единиц приема В, дополнительно совокупность единиц приема С, дополнительно совокупность единиц приема D и дополнительно совокупность единиц приема Е. Предпочтительно, указанные единицы приема приспособлены для приема последовательно, предпочтительно в алфавитном порядке. Предпочтительно, общая сумма всех единиц приема А (каждая состоящая из n_A лекарственных форм) приспособлена для приема в течение первого периода приема и общая сумма всех единиц приема В (каждая состоящая из n_B лекарственных форм) приспособлена для приема в течение второго периода приема, следующего за первым периодом приема, т.е. после завершения приема общей суммы всех единиц приема А.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственное средство обеспечивается в форме упаковки, состоящей из совокупности единиц приема А, совокупности единиц приема В, дополнительно совокупности единиц приема С, дополнительно совокупности единиц приема D и дополнительно совокупности единиц приема Е, которые приспособлены для приема в последовательном, алфавитном порядке, предпочтительно два раза в день (bid), так, что все единицы приема А приспособлены для приема в течение первого периода приема, все единицы приема В приспособлены для приема в течение второго периода приема, следующего за первым периодом приема, дополнительно все единицы приема С приспособлены для приема в течение третьего периода приема, следующего за вторым периодом приема, дополнительно все единицы приема D приспособлены для приема в течение четвертого периода приема, следующего за третьим периодом приема, и дополнительно все единицы приема Е приспособлены для приема в течение пятого периода приема, следующего за четвертым периодом приема.

Предпочтительно, единицы приема А, единицы приема В, дополнительные единицы приема С, дополнительные единицы приема D и дополнительные единицы приема Е каждая приспособлены для приема один раз в день (sid), два раза в день (bid) или трижды в день (tid), два раза в день (bid) является, в особенности, предп