2472509 - Способ лечения артрита

Способ лечения артрита

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к медицине, а именно к артрологии и терапии, и может быть использовано для лечения артрита у млекопитающего. Способ заключается в том, что нуждающемуся в этом пациенту вводят N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамида. Изобретение позволяет добиться снижения доз препаратов, используемых для комплексного лечения артрита, за счет лимфоцитарной иммунной супрессии. 3 ил., 2 пр.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способам лечения артрита.

Предпосылки создания изобретения

Артрит представляет собой главную причину нетрудоспособности у людей в возрасте выше 55 лет. Артрит может быть вызван травмой суставов, аутоиммунным заболеванием или просто быть результатом старения. Следовательно, в терапии существует необходимость в способах лечения артрита.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлено уменьшение опухоли лапы у мыши при введении N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамида (ПРИМЕР А).

На фиг.2 представлено ослабление синдрома активации макрофага (MAS) у мышей при введении N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамида (ПРИМЕР А).

На фиг.3 представлено увеличение объема кости у мыши при введении N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамида (ПРИМЕР А).

Краткое изложение сущности изобретения

Одно воплощение данного изобретения относится к способам лечения артрита у млекопитающего, включающим введение ему соединения, имеющего формулу (I):

или его терапевтически приемлемой соли, пролекарства или соли его пролекарства, где

А¹ означает N или С(А²);

один или два или три или каждый из А², В¹, D¹ и Е¹ независимо выбирают из группы, состоящей из R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NR¹C(O)NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ или N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, а остальные независимо выбирают из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CN, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A; и

Y¹ означает Н, CN, NO₂, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, R¹⁷, OR¹⁷, C(O)R¹⁷, C(O)OR¹⁷, SR¹⁷, NH₂, NHR¹⁷, N(R¹⁷)₂, NHC(O)R¹⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR¹⁷, C(O)N(R¹⁷)₂, NHS(O)R¹⁷ или NHSO₂R¹⁷; или

В¹ и Y¹ вместе с атомами, к которым они присоединены, означают имидазол или триазол; и

один или два или каждый из А², D¹ и Е¹ независимо выбирают из группы, состоящей из R¹, OR¹, SR¹, S(O)R¹, SO₂R¹, C(O)R¹, C(O)OR¹, OC(O)R¹, NHR¹, N(R¹)₂, C(O)NHR¹, C(O)N(R¹)₂, NHC(O)R¹, NHC(O)OR¹, NHC(O)NHR¹, N(CH₃)C(O)N(CH₃)R¹, SO₂NHR¹, SO₂N(R¹)₂, NHSO₂R¹, NHSO₂NHR¹ или N(CH₃)SO₂N(CH₃)R¹, а остальные независимо выбирают из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CF₃, CF₂CF₃, CF₂CF₂CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A;

R¹ означает R², R³, R⁴ или R⁵;

R^1A означает алкил, С₃-С₆-алкенил или С₃-С₆-алкинил;

R² означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^2A; R^2A означает циклоалкан или гетероциклоалкан;

R³ означает гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^3A; R^3A означает циклоалкан или гетероциклоалкан;

R⁴ означает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^4A; R^4A означает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵ означает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷, NHC(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁶ означает C₂-C₅-спироалкил, который незамещен или замещен ОН, (О), N₃, CN, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br, I, NH₂, NH(CH₃) или N(CH₃)₂;

R^6A и R^6B означают независимо выбираемый алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают R^6C;

R^6C означает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил, каждый из которых имеет один СН₂-остаток, незамещенный или замещенный О, С(О), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ или NH;

R⁷ означает R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^8A; R^8Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁹ означает гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^9A; R^9Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁰ означает С₃-С₁₀-циклоалкил, С₄-С₁₀-циклоалкенил, С₃-С₁₀-гетероциклоалкил или С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^10A; R^10Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹¹ означает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из R¹², OR¹², NHR¹², N(R¹²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR¹², C(O)N(R¹²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R¹² означает R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹³ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^13A; R^13Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁴ означает гетероарил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^14A; R^14Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁵ означает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^15A; R^15Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁶ означает алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ означает R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ или R²¹;

R¹⁸ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^18A; R^18Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁹ означает гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^19A; R^19Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁰ означает С₃-С₁₀-циклоалкил, С₄-С₁₀-циклоалкенил, С₃-С₁₀-гетероциклоалкил или С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^20A; R^20Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²¹ означает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из R²², OR²², NHR²², N(R²²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR²², C(O)N(R²²)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R²² означает R²³, R²⁴ или R²⁵;

R²³ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^23A; R^23Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁴ означает гетероарен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^24A; R^24Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁵ означает С₃-С₆-циклоалкил, С₄-С₆-циклоалкенил, С₃-С₆-гетероциклоалкил или С₄-С₆-гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^25A; R^25Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

Z¹ означает R²⁶ или R²⁷, каждый из которых замещен R²⁸, R²⁹ или R³⁰, каждый из которых замещен F, Cl, Br, I, CH₂R³⁷, CH(R³¹)(R³⁷), C(R³¹)(R^31A)(R³⁷), C(O)R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, NHR³⁷ или N(R³²)R³⁷;

R²⁶ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R²⁷ означает гетероарен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R²⁸ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^28A; R^28Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R²⁹ означает гетероарил или R^29A; R^29Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁰ означает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^30A; R^30Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³¹ и R^31A независимо выбирают из F, Cl, Br, или независимо выбирают из алкила или совместно означают С₂-С₅-спироалкил;

R³² означает R³³, С(О)R³³ или С(О)OR³³;

R³³ означает R³⁴ или R³⁵;

R³⁴ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с арилом, гетероарилом или R^34A; R^34Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁵ означает алкил, который незамещен или замещен R³⁶;

R³⁶ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^36A; R^36Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁷ означает R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰, каждый из которых замещен F, Cl, Br, I, R⁴¹, OR⁴¹,

NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹ или SO₂R⁴¹;

R³⁸ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^38A; R^38Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³⁹ означает гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^39A; R^39Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁰ означает С₃-С₈-циклоалкил, С₄-С₈-циклоалкенил, С₃-С₈-гетероциклоалкил или С₄-С₈-гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^40A; R^40Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴¹ означает R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴² означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^42A; R^42Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴³ означает гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^43A; R^43Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁴ означает С₃-С₆-циклоалкил, С₄-С₆-циклоалкенил, С₃-С₆-гетероциклоалкил или С₄-С₆-гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^44A; R^44Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁵ означает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из R⁴⁶, OR⁴⁶, NHR⁴⁶, N(R⁴⁶)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁴⁶, C(O)N(R⁴⁶)₂, OH, (O), C(O)OH, N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁴⁶ означает R⁴⁷, R⁴⁸ или R⁴⁹;

R⁴⁷ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^47A; R^47Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁸ означает гетероарил или R^48A; R^48Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁴⁹ означает С₃-С₆-циклоалкил, С₄-С₆-циклоалкенил, С₃-С₆-гетероциклоалкил или С₄-С₆-гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^49A; R^49Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

где каждый вышеупомянутый циклический остаток независимо незамещен, далее незамещен, замещен или далее замещен одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, S(O)R⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, OC(O)R⁵⁰, OC(O)OR⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁰, C(O)N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHOR⁵⁰, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)NR⁵⁵SO₂R⁵⁰, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁰, SO₂N(R⁵⁰)₂, CF₃, CF₂CF₃, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH₂, C(N)NHR⁵⁰, C(N)N(R⁵⁰)₂, OH, (O), N₃, NO₂, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ означает R⁵¹, R⁵², R⁵³ или R⁵⁴;

R⁵¹ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^51A; R^51Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵² означает гетероарил или R^52A; R^52Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵³ означает С₃-С₆-циклоалкил, С₄-С₆-циклоалкенил, С₃-С₆-гетероциклоалкил или С₄-С₆-гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом, гетероареном или R^53A; R^53Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R⁵⁴ означает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из R⁵⁵, OR⁵⁵, SR⁵⁵, S(O)R⁵⁵, SO₂R⁵⁵, NHR⁵⁵, N(R⁵⁵)₂, C(O)R⁵⁵, C(O)NH₂, C(O)NHR⁵⁵, NHC(O)R⁵⁵, NHSO₂R⁵⁵, NHC(O)OR⁵⁵, SO₂NH₂, SO₂NHR⁵⁵, SO₂N(R⁵⁵)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁵⁵, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, OCF₃, CF₂CF₃, OCF₂CF₃, F, Cl, Br или I; и

R⁵⁵ означает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, С₃-С₆-циклоалкил, С₄-С₆-циклоалкил, С₃-С₆-гетероциклоалкил или С₄-С₆-гетероциклоалкил;

предпочтительным воплощением которого являются соединения, имеющие формулу (I)-а:

и их терапевтически приемлемые соли, где

R^5a означает водород, алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из R⁶, NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷, NHC(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, SO₂NH₂, SO₂NHR⁷, SO₂N(R⁷)₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)NHR⁷, OH, (O), C(O)OH, (O), N₃, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I.

Другое воплощение относится к способам лечения артрита у млекопитающего, включающим введение ему соединения, имеющего формулу (I), или его терапевтически приемлемой соли, где

А¹ означает С(А²);

R¹ означает R², R⁴ или R⁵;

R^1A означает алкил, С₃-С₆-алкенил или С₃-С₆-алкинил;

R² означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R⁴ означает циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R⁵ означает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из NC(R^6A)(R^6B), R⁷, OR⁷, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷, NHC(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, NHC(O)NH₂, OH, (O), C(O)OH, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R^6C означает азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил;

R⁷ означает R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁹ означает гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R¹² означает R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹³ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с гетероциклоалканом;

R¹⁴ означает гетероарил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R¹⁵ означает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R¹⁶ означает алкил, алкенил или алкинил;

R¹⁷ означает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых незамещен или замещен одним или двумя или тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из R²², OR²², NHR²², N(R²²)₂, C(O)NH₂, C(O)NHR²², C(O)N(R²²)₂, OH, (O), C(O)OH, CN, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

Z¹ означает R²⁶ или R²⁷, каждый из которых замещен R²⁸, R²⁹ или R³⁰, каждый из которых замещен F, Cl, Br, I, CH₂R³⁷, C(R³¹)(R^31A)(R³⁷), C(O)R³⁷, OR³⁷, SR³⁷, S(O)R³⁷, SO₂R³⁷, NHR³⁷ или N(R³²)R³⁷;

R²⁶ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R²⁷ означает гетероарен, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R²⁸ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R²⁹ означает гетероарил или R^29A; R^29Aозначает циклоалкан, циклоалкен, гетероциклоалкан или гетероциклоалкен;

R³¹ и R^31A, вместе, означают С₂-С₅-спироалкил;

R³⁷ означает R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰, каждый из которых замещен F, Cl, Br, I, R⁴¹, OR⁴¹,

NHR⁴¹, N(R⁴¹)₂, NHC(O)OR⁴¹, SR⁴¹, S(O)R⁴¹ или SO₂R⁴¹;

R³⁸ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R³⁹ означает гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R⁴⁰ означает С₃-С₈-циклоалкил, С₄-С₈-циклоалкенил, С₃-С₈-гетероциклоалкил или С₄-С₈-гетероциклоалкенил;

R⁴¹ означает R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴² означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R⁴³ означает гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R⁴⁴ означает С₃-С₆-циклоалкил, С₄-С₆-циклоалкенил, С₃-С₆-гетероциклоалкил или С₄-С₆-гетероциклоалкенил;

R⁴⁵ означает алкил;

где каждый вышеупомянутый циклический остаток независимо незамещен, далее незамещен, замещен или дополнительно замещен одним или двумя или тремя или четырьмя или пятью заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)OH, OH, (O), CF₃, OCF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ означает R⁵¹, R⁵², R⁵³ или R⁵⁴;

R⁵¹ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом;

R⁵² означает гетероарил;

R⁵⁴ означает алкил, который незамещен или замещен R⁵⁵, OR⁵⁵, SR⁵⁵ или N(R⁵⁵)₂; и

R⁵⁵ означает алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, С₃-С₆-циклоалкил, С₄-С₆-циклоалкил, С₃-С₆-гетероциклоалкил или С₄-С₆-гетероциклоалкил.

Еще другое воплощение относится к способам лечения артрита у млекопитающего, включающим введение ему соединения, имеющего формулу (I), или его терапевтически приемлемой соли, где

А¹ означает С(А²);

один или два или три или каждый из А², В¹, D¹ и Е¹ независимо выбирают из группы, состоящей из R¹, OR¹, SO₂R¹, C(O)OR¹, NHR¹, NR¹C(O)N(R¹)₂, а остальные независимо выбирают из группы, состоящей из Н, F, Cl, Br, I, CF₃, C(O)OH, C(O)NH₂ или C(O)OR^1A; R^1A означает алкил;

Y¹ означает Н, CN, NO₂, F, Cl, Br, I, CF₃, R¹⁷, NH₂, C(O)NH₂;

R¹ означает фенил, R⁴ или R⁵;

R⁴ означает циклоалкил или гетероциклоалкил;

R⁵ означает алкил, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из R⁷, OR⁷, SR⁷, SO₂R⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, C(O)R⁷, C(O)NH₂, C(O)NHR⁷, NHC(O)R⁷, NHSO₂R⁷, NHC(O)OR⁷, NHC(O)NH₂, (O), C(O)OH, NH₂, CF₃, CF₂CF₃, F, Cl, Br или I;

R⁷ означает R⁸, R⁹, R¹⁰ или R¹¹;

R⁸ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с гетероциклоалканом;

R⁹ означает гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом;

R¹⁰ означает С₃-С₁₀-циклоалкил, С₃-С₁₀-гетероциклоалкил или С₄-С₁₀-гетероциклоалкенил;

R¹¹ означает алкил, который незамещен или замещен R¹², N(R¹²)₂, C(O)N(R¹²)₂, OH, C(O)OH, CF₃, F, Cl, Br или I;

R¹² означает R¹³, R¹⁴, R¹⁵ или R¹⁶;

R¹³ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с гетероциклоалканом;

R¹⁴ означает гетероарил;

R¹⁵ означает гетероциклоалкан;

R¹⁶ означает алкил;

R¹⁷ означает алкил;

Z¹ означает R²⁶ или R²⁷, каждый из которых замещен R³⁰, каждый из которых замещен CH₂R³⁷ или C(R³¹)(R^31A)(R³⁷);

R²⁶ означает фенил;

R²⁷ означает гетероарен;

R³⁰ означает циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с гетероциклоалканом;

R³¹ и R^31A, вместе, означают С₂-С₅-спироалкил;

R³⁷ означает R³⁸, R³⁹ или R⁴⁰, каждый из которых замещен F, Cl, Br, I, R⁴¹, NHC(O)OR⁴¹, SR⁴¹ или SO₂R⁴¹;

R³⁸ означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом;

R³⁹ означает гетероарил;

R⁴⁰ означает С₄-С₈-циклоалкенил или С₄-С₈-гетероциклоалкенил;

R⁴¹ означает R⁴², R⁴³, R⁴⁴ или R⁴⁵;

R⁴² означает фенил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом или гетероареном;

R⁴³ означает гетероарил, который неконденсирован или конденсирован с бензолом;

R⁴⁴ означает С₃-С₆-гетероциклоалкил;

R⁴⁵ означает алкил;

где каждый вышеупомянутый циклический остаток независимо незамещен, дополнительно незамещен, замещен или дополнительно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из R⁵⁰, OR⁵⁰, SR⁵⁰, SO₂R⁵⁰, C(O)R⁵⁰, CO(O)R⁵⁰, NH₂, NHR⁵⁰, N(R⁵⁰)₂, C(O)NHOH, C(O)NHSO₂R⁵⁰, C(O)OH, OH, (O), CF₃, OCF₃, F, Cl, Br или I;

R⁵⁰ означает R⁵¹, R⁵², R⁵³ или R⁵⁴;

R⁵¹ означает фенил, конденсированный с бензолом;

R⁵² означает гетероарил;

R⁵³ означает С₃-С₆-циклоалкил или С₃-С₆-гетероциклоалкил, каждый из которых неконденсирован или конденсирован с бензолом;

R⁵⁴ означает алкил, который незамещен или замещен R⁵⁵, SR⁵⁵ или N(R⁵⁵)₂; и

R⁵⁵ означает алкил, фенил или С₃-С₆-гетероциклоалкил.

Еще другое воплощение относится к способам лечения артрита у млекопитающего, включающим введение ему типичного соединения, имеющего формулу (I) или формулу (I)-а, которое представляет собой:

N-(4-(4-((1,1'-бифенил)-2-илметил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-N-(4-(4-((4'-метокси(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитробензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-N-(4-(4-((4'-фтор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитробензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-N-(4-(4-((4'-(метилсульфанил)(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитробензолсульфонамид,

N-((4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-(4'-фенил-1,1'-бифенил-2-илметил)пиперазин-1-ил)бензамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитро-N-(4-(4-((4'-фенокси(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((1,1'-бифенил)-2-илметил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-((1,1-диметил-2-(фенилсульфанил)этил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((1,1'-бифенил)-2-илметил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((1,1'-бифенил)-2-илметил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитро-4-((2-(фенилсульфанил)этил)амино)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитро-4-((2-(фенилсульфанил)этил)амино)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-((1,1-диметил-2-(фенилсульфанил)этил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-4-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)бутил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-5-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пентил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-фтор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор-4-фтор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитро-4-(((1R)-1-((фенилсульфанил)метил)-3-(пирролидин-1-ил)пропил)амино)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-((1,1-диметил-2-(1,3-тиазол-2-илсульфанил)этил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((1,3-тиазол-2-илсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((тиен-2-илсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-2-(2-(диметиламино)этокси)-1-((фенилсульфанил)метил)этил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1S)-3-(диметиламино)-1-метил-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(метиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)амино)сульфонил)-2-нитроанилино)-4-(фенилсульфанил)бутановую кислоту,

(3R)-3-(4-(((4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)амино)сульфонил)-2-нитроанилино)-N-изопропил-4-(фенилсульфанил)бутанамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диизопропиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(азетидин-1-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитро-4-((4-(фенилсульфанил)тетрагидро-3-фуранил)амино)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-гидрокси-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(изопропиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-N-(4-(4-(2-(2-нафтил)бензил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитробензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-N-(4-(4-(2-(1-нафтил)бензил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((3'-циано(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-N-(4-(4-((3'-метокси(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((3'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((2'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-(2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)бензил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитро-N-(4-(4-(2-(3-тиенил)бензил)пиперазин-1-ил)бензоил)бензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитро-N-(4-(4-(2-(пиридин-3-ил)бензил)пиперазин-1-ил)бензоил)бензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитро-N-(4-(4-(2-(хинолин-8-ил)бензил)пиперазин-1-ил)бензоил)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-(2-(1-бензофуран-2-ил)бензил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-N-(4-(4-((2'-метил(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитробензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитро-N-(4-(4-(2-(хинолин-3-ил)бензил)пиперазин-1-ил)бензоил)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((1-(4-хлорфенил)-2-нафтил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитро-4-((2-(фенилсульфанил)этил)амино)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((1-(4-хлорфенил)-2-нафтил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((1-(4-хлорфенил)-2-нафтил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитро-4-((2-(фенилсульфанил)циклопентил)амино)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((1,1'-бифенил)-2-илметил)-4-метоксипиперидин-1-ил)бензоил)-3-нитро-4-((2-(фенилсульфанил)циклопентил)амино)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-фтор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитро-4-((2-(фенилсульфанил)этил)амино)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((3',4'-дихлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-3-нитро-4-((2-(фенилсульфанил)этил)амино)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((3',4'-дихлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

N-(4-(4-((3',4'-дихлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид,

3-нитро-4-((2-(фенилсульфанил)этил)амино)-N-(4-(4-((4'-(трифторметил)(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)бензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитро-N-(4-(4-((4'-(трифторметил)(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)бензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитро-N-(4-(4-((4'-(трифторметил)(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)бензолсульфонамид,

3-нитро-4-((2-(фенилсульфанил)этил)амино)-N-(4-(4-((4'-(трифторметокси)(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)бензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитро-N-(4-(4-((4'-(трифторметокси)(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)бензолсульфонамид,

3-нитро-N-(4-(4-((4'-фенокси(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-((2-(фенилсульфанил)этил)амино)бензолсульфонамид,

4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитро-N-(4-(4-((4'-фенокси(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)бензолсульфонамид,

N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-и

Способ лечения артрита

Патент 2472509