Новые соединения 951: бифенилоксипропановая кислота в качестве модулятора crth2-рецептора и промежуточные соединения

Новые соединения 951: бифенилоксипропановая кислота в качестве модулятора crth2-рецептора и промежуточные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к некоторым феноксиуксусным кислотам и их солям и сольватам, полезным в качестве фармацевтических соединений для лечения респираторных расстройств, содержащим их фармацевтическим композициям и способам их получения. Также раскрыты кристаллические формы.

В WO 2004/089885 и WO 2006/021759 раскрыт ряд соединений, включающих соединения на основе амидов, которые являются активными в отношении хемокинового рецептора Th2-типа (CRTh2) и считаются полезными для лечения различных респираторных заболеваний, в том числе астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

В настоящем изобретении обнаружено, что биариламид, не раскрытый в указанных заявках, является активным в отношении CRTh2-рецептора и демонстрирует особенно полезные биологические свойства. Соединение по этому изобретению объединяет высокую эффективность в отношении CRTh2 с полезным длительным периодом полувыведения и низкой скоростью метаболического превращения при измерении в человеческих гепатоцитах.

Таким образом, в первом аспекте этого изобретения предложено соединение формулы (I):

в виде смеси (2S)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты и (2R)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановой кислоты, или их сольватов, или их фармацевтически приемлемых солей, или сольватов фармацевтически приемлемых солей.

В одном из воплощений этого изобретения соединение (I) находится по существу в форме (S)-энантиомера. В одном из воплощений этого изобретения соединение (I) представляет собой (S)-энантиомер по меньшей мере на 90%, в еще одном из воплощений оно представляет собой (S)-энантиомер по меньшей мере на 95%, и в еще одном из воплощений оно представляет собой (S)-энантиомер по меньшей мере на 99%.

Таким образом, дополнительное воплощение этого изобретения включает соединение формулы (I):

или его сольват, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват фармацевтически приемлемой соли.

Как указано выше, соединение формулы (I) способно существовать в других стереоизомерных формах. Другие изомеры, в том числе таутомеры и их смеси, также образуют аспект настоящего изобретения. Следует понимать, что другие изомеры соединений формулы (I), в частности (2R)-2-({3'-хлор-4'-[(2,2-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]-5-фторбифенил-2-ил}окси)пропановая кислота, следует рассматривать как проявляющие активность в отношении CRTh2, так же как и смеси (R)- и (S)-изомеров.

Соединение вышеуказанной формулы (I) может быть преобразовано в сольват, фармацевтически приемлемую соль или сольват соли. В одном из воплощений этого изобретения соединение находится в форме соли присоединения основания. Соли присоединения основания включают соли, получаемые из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, в том числе неорганических и органических оснований. Соли, получаемые из неорганических оснований, включают, но не ограничены ими, соли алюминия, кальция, лития, калия, магния, натрия, цинка и других металлов. Соли, получаемые из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных или третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, бензатин, кофеин, холин, хлорпрокаин, циклопрокаин, N'N'-дибензилэтилендиамин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этил-морфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, меглумин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, третичный бутиламин (2-метилпропан-2-амин), теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобные, этаноламин и тому подобные, а также соли нетоксичных катионов аммония и четвертичного аммония, в том числе, без ограничения ими, аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония.

В одном из воплощений этого изобретения соединение формулы (I) находится в форме соли 2-метилпропан-2-амина. Сольваты, в том числе гидраты, образуют дополнительный аспект этого изобретения, как и сольваты солей, такие как сольваты солей 2-метилпропан-2-амина.

Соединения по этому изобретению могут быть получены в соответствии со способами, представленными ниже в примерах. Альтернативно, соединение может быть получено в виде смеси энантиомеров, которые затем могут быть разделены и очищены при использовании методик, известных в данной области техники, с получением чистого или по существу чистого (S)-изомера, например, при использовании хроматографии. В качестве дополнительной альтернативы, изомеры промежуточных соединений, таких как соединение (1е), могут быть разделены перед деэтерификацией. Промежуточные соединения формул (1а), (1в), (1г) и (1е), как они определены здесь в примерах, являются новыми, и каждое из них образует одно из воплощений изобретения. В дополнительном аспекте этого изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), включающий:

взаимодействие соединения формулы (1г):

с соединением формулы (1д):

,

в котором R представляет собой группу, образующую сложный эфир, с последующими деэтерификацией полученного производного и, возможно, образованием фармацевтически приемлемых соли, сольвата или сольвата соли. Группа R, образующая сложный эфир, представляет собой в типичных случаях C_1-6 алкил, предпочтительно метил. Это взаимодействие подходящим образом осуществляют в подходящем растворителе при повышенной температуре, в одном из воплощений при использовании условий, указанных здесь в примерах.

Кристаллические формы соединений формулы (I) и их соли/сольваты образуют дополнительный аспект этого изобретения. Одно из воплощений этого изобретения относится к кристаллическим формам соединений формулы (I) в форме свободной кислоты и в виде соли 2-метилпропан-2-амина, как определено и проиллюстрировано здесь.

Соединение по этому изобретению или его фармацевтически приемлемые соль/сольват и кристаллические формы, как они определены здесь, могут быть использованы в лечении следующего:

1) дыхательные пути: обструктивные заболевания дыхательных путей, в том числе: астма, включая бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, индуцированную физической нагрузкой, индуцированную лекарственным средством (включая индуцированную аспирином и нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами) и пылевую астму, как интермиттирующую, так и персистентную, и любой степени тяжести, и другие причины гиперчувствительности дыхательных путей; хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизема; бронхоэктаз; муковисцидоз; саркоидоз; легкое "фермера" и родственные заболевания; гиперчувствительный пневмонит; фиброз легких, включая криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатические интерстициальные пневмонии, фиброз, осложняющий противораковое лечение, и хроническая инфекция, в том числе туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения трансплантации легкого; васкулитные и тромботические расстройства сосудистой системы легких, и легочная гипертензия; противокашлевая активность, в том числе лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; круглогодичный и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка); полипоз носовой полости; острая вирусная инфекция, в том числе обычная простуда, и инфекция, вызванная респираторным синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая атипичную пневмонию, SARS) и аденовирусом;

2) кости и суставы: ревматические и артритические поражения кожи, ассоциированные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие их, как первичные, так и вторичные, например врожденная дисплазия бедра; шейный и поясничный спондилит и боль в нижней части спины и в шее; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, в том числе анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированная спондилоартропатия; септический артрит и другие связанные с инфекцией артропатии и костные заболевания, такие как туберкулез, в том числе болезнь Потта и синдром Понсе; острый и хронический индуцированный кристаллами синовит, включая подагру, заболевание, представляющее собой отложение пирофосфата кальция, и связанное с апатитом кальция воспаление сухожилия, суставной сумки или синовиальной полости; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродермия; системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани и недифференцированное заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, в том числе дерматомиозит и полимиозит; ревматическая полимиалгия; ювенильный артрит, включая идиопатические воспалительные ревматические и артритические поражения кожи независимо от распространения на суставы и ассоциированные синдромы, и ревматическая лихорадка и ее системные осложнения; васкулитные поражения кожи, в том числе гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, синдром Чарга-Стросса, нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит и васкулитные поражения кожи, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; боль в нижней части спины; наследственная средиземноморская лихорадка, синдром Майкла-Уэлса и наследственная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи; ятрогенные артралгии, тендиниты и миопатии;

3) боль и перестройка соединительной ткани при скелетно-мышечных расстройствах по причине повреждения (например спортивного) или заболевания: ревматические и артритические поражения кожи (например ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра или вызванная кристаллами артропатия), другое заболевание суставов (такое как дегенерация межпозвоночных дисков или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), заболевание, представляющее собой перестройку кости (такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондрит, склеродермия, смешанное нарушение соединительной ткани, спондилоартропатии или заболевание периодонта (такое как периодонтит);

4) кожа: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склерозный и атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дискоидная красная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулитные поражения кожи, токсичные эритемы, кожные эозинофилии, очаговая алопеция, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Кристиана, мультиформная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, рак кожи, не относящийся к меланоме, и другие диспластические патологические изменения; ятрогенные нарушения, в том числе фиксированные лекарственные сыпи;

5) глаза: блефарит; конъюнктивит, включая круглогодичный и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные нарушения, поражающие сетчатку; офтальмия, включая симпатетическую офтальмию; саркоидоз; инфекции, в том числе вирусные, грибковые и бактериальные;

6) желудочно-кишечный тракт: глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, включая рефлюкс; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, включая неспецифический язвенный колит, проктит, анальный зуд; целиакия, синдром раздраженной толстой кишки и пищевые аллергии, которые могут иметь отдаленные от кишечника эффекты (например мигрень, ринит или экзему);

7) внутренние органы: гепатит, включая аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит, как острый, так и хронический;

8) мочеполовая система: нефрит, включая интерстициальный нефрит и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, включая острый и хронический (интерстициальный) цистит и хроническую язву мочевого пузыря; острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; эректильная дисфункция (как мужская, так и женская);

9) отторжение аллотрансплантата: острое и хроническое после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или роговицы или после переливания крови; или хроническое заболевание, "трансплантат против хозяина";

10) ЦНС: болезнь Альцгеймера и другие деменции, в том числе болезнь Крейтцфельда-Якоба и ее новый вариант; амилоидоз; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; тяжелая миастения; острая и хроническая боль (острая, интермиттирующая или персистентная как центрального, так и периферического происхождения), включая висцеральную боль, головную боль, мигрень, невралгию тройничного нерва, атипичную лицевую боль, боль в суставе и кости, боль по причине ракового заболевания и инвазии опухоли, нейропатические болевые синдромы, в том числе диабетические, постгерпетические и ВИЧ-ассоциированные нейропатии; нейросаркоидоз; осложнения злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессов в центральной и периферической нервной системе;

11) другие аутоиммунные и аллергические расстройства, в том числе тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасцит, синдром повышенного уровня IgE, антифосфолипидный синдром;

12) другие расстройства с воспалительным или иммунологическим компонентом, в том числе синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), проказа, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;

13) сердечно-сосудистая система: атеросклероз, поражающий коронарную и периферическую циркуляцию; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, в том числе миокардиальный саркоид; повреждения по причине реперфузии после ишемии; эндокардит, вальвулит и аортит, в том числе инфекционные формы (например сифилитические); кожные проявления васкулита; нарушения проксимальных и периферических вен, в том числе флебит и тромбоз, в том числе тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен;

14) онкология: лечение обычных раковых заболеваний, в том числе опухолей простаты, молочной железы, легких, яичников, поджелудочной железы, толстого кишечника и ободочной кишки, желудка, кожи и мозга и злокачественных поражений костного мозга (в том числе лейкозов) и лимфопролиферативных систем, таких как ходжкинская и неходжкинская лимфома; включая предотвращение и лечение метастатического заболевания и рецидивов опухоли и паранеопластических синдромов; и

15) желудочно-кишечный тракт: целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, микроскопический колит, колит неясной этиологии, синдром раздраженного кишечника, синдром раздраженной толстой кишки, невоспалительная диарея, пищевые аллергии, которые имеют эффекты, отдаленные от кишечника, например мигрень, ринит и экзема;

16) заболевания, ассоциированные с повышенными уровнями простагландина D2 (PGD₂) или его метаболитов.

Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват, как они определенны здесь выше, для применения в лечении.

Предпочтительно соединения по этому изобретению используют для лечения заболеваний, при которых рецептор хемокинов относится к подсемейству CRTh2-рецепторов.

Конкретными состояниями, которые можно лечить соединениями по этому изобретению, являются астма, ринит, ХОЗЛ и другие заболевания, при которых повышены уровни PGD₂ или его метаболитов. Предпочтительно, когда соединение по этому изобретению используют для лечения астмы, ринита или ХОЗЛ.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены здесь выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении.

В дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены здесь выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в лечении в комбинации с лекарственными средствами, используемыми для лечения астмы, ринита или ХОЗЛ (такими как ингалируемые и пероральные стероиды, ингалируемые агонисты β2-рецепторов и пероральные антагонисты рецепторов лейкотриенов).

Это изобретение дополнительно относится к комбинированным терапиям, где соединение по этому изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию или препарат, содержащие соединение по этому изобретению, вводят одновременно или последовательно или в виде объединенного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более чем одного указанного состояния.

В частности, для лечения воспалительных заболеваний, таких как (без ограничения ими) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), псориаз и воспалительное заболевание кишечника, соединения по этому изобретению можно объединять с агентами, перечисленными ниже.

Нестероидные противовоспалительные препараты (здесь ниже НПВП) в том числе неселективные ингибиторы циклооксигеназ ЦОГ-1/ЦОГ-2, применяемые местно или системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин); селективные ингибиторы ЦОГ-2 (такие как мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); ингибирующие циклооксигеназу доноры оксида азота (CINOD); глюкокортикостероиды (вводимые местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставным путем); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлороквин; d-пеницилламин; ауранофин или другие парентеральные или пероральные препараты золота; анальгетики; диацереин; внутрисуставные терапевтические средства, такие как производные гиалуроновой кислоты; и пищевые добавки, такие как глюкозамин.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с цитокином или агонистом или антагонистом функции цитокинов (включая агенты, которые действуют на цитокиновые сигнальные пути, такие как модуляторы системы SOCS (супрессоры цитокиновых сигналов)), включая альфа-, бета- и гамма-интерфероны; инсулиноподобный фактор роста типа 1 (IGF-1); интерлейкины (IL), в том числе интерлейкины от IL-1 до IL-17 и антагонисты интерлейкинов или ингибиторы, такие как анакинра; ингибиторы фактора-альфа некроза опухолей (TNF-α), такие как моноклональные антитела против TNF (например инфликсимаб; адалимумаб и CDP-870) и антагонисты рецепторов TNF, в том числе молекулы иммуноглобулинов (такие как этанерцепт) и низкомолекулярные агенты, такие как пентоксифиллин.

В дополнение, это изобретение относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с моноклональным антителом против В-лимфоцитов, таким как против CD20 (ритуксимаб), MRA-alLI6R, и Т-лимфоцитов, CTLA4-lg, HuMax II-15.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с модулятором функции рецепторов хемокинов, таким как антагонист CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для семейства С-С); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и CX₃CR1 для семейства С-Х₃-С.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с ингибиторами матриксных металлопротеаз (ММР), а именно стромелизинов, коллагеназ и желатиназ, а также аггриканаз; особенно коллагеназы-1 (ММР-1), коллагеназы-2 (ММР-8), коллагеназы-3 (ММР-13), стромелизина-1 (ММР-3), стромелизина-2 (ММР-10) и стромелизина-3 (ММР-11) и ММР-9 и ММР-12, в том числе такими агентами, как доксициклин.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с ингибитором биосинтеза лейкотриенов, ингибитором 5-липоксигеназы (5-LO) или антагонистом белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP), таким как: зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалин; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-замещенный)-тиофен-2-алкилсульфонамид; 2,6-ди-трет-бутилфенол-гидразоны; метокситетрагидропираны, такие как Zeneca ZD-2138; соединение SB-210661; пиридинил-замещенный 2-цианонафталин, такое соединение, как L-739010; 2-цианохинолиновое соединение, такое как L-746530; или индольное или хинолиновое соединение, такое как МК-591, МК-886 и BAY×1005.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с антагонистом рецепторов лейкотриенов (LT) B4, LTC4, LTD4 и LTE4, выбранным из группы, состоящей из фенотиазинов-3-1, таких как L-651392; амидиновых соединений, таких как CGS-25019с; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбоксимидамидов, таких как BIIL 284/260; и таких соединений, как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МК-679), RG-12525, Ro-245913, иралукаст (CGP 45715A) и BAY×7195.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с ингибитором фосфодиэстеразы (PDE), таким как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин; селективным ингибитором изофермента PDE, включая ингибитор PDE4, ингибитор изоформы PDE4D или ингибитор PDE5.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с антагонистом рецептора гистамина типа 1, таким как цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокарбастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин, применяемым перорально, местно или парентерально.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по этому изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с ингибитором протонного насоса (таким как омепразол) или гастропротективным антагонистом рецептора гистамина типа 2.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с антагонистом рецептора гистамина типа 4.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агентом, представляющим собой сосудосуживающий симпатомиметик, которым является агонист адренорецептора типа альфа-1/альфа-2, таким как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид, трамазолина гидрохлорид или этилнорэпинефрина гидрохлорид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с антихолинергическими агентами, в том числе антагонистом мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3), таким как атропин, гиосцин, гликопирролат, ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, пирензепин или телензепин.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агонистом бета-адренорецепторов (в том числе бета-рецепторов подтипов 1-4), таким как изопреналин, сальбутамол, формотерол, сальметерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат или пирбутерол или его хиральный энантиомер.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с хромоном, таким как хромогликат натрия или недокромил натрия.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с глюкокортикоидом, таким как флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид или мометазона фуроат.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агентом, который модулирует ядерные рецепторы гормонов, такие как рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR).

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с иммуноглобулином (Ig) или препаратом Ig или антагонистом или антителом, модулирующим функцию Ig, таким как анти-IgE (например омализумаб).

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с другим системным или применяемым местно противовоспалительным агентом, таким как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с комбинациями аминосалицилатов и сульфапиридина, такого как сульфасалазин, месалазин, балсалазид и олсалазин, и иммуномодулирующих агентов, таких как тиопурины, и кортикостероидов, таких как будесонид.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, бета-лактам, фторхинолон, метронидазол, ингалируемый аминогликозид; антивирусным агентом, включая ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир, амантадин, римантадин, рибавирин, занамавир и оселтамавир; ингибитором протеазы, таким как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир; нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин или зидовудин; или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как невирапин или эфавиренц.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с сердечно-сосудистым агентом, таким как блокатор кальциевых каналов, блокатор бета-адренорецепторов, ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), антагонист рецептора ангиотензина-2; агентом, понижающим уровень липидов, таким как статин или фибрат; модулятором морфологии клеток крови, таким как пентоксифиллин; тромболитическим агентом или антикоагулянтом, таким как ингибитор агрегации тромбоцитов.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агентом, действующим на ЦНС, таким как антидепрессант (такой как сертралин), лекарственное средство против паркинсонизма (такое как депренил, L-ДОФА, ропинирол, прамипексол, ингибитор моноаминооксидазы В, такой как селегилин и расагилин, ингибитор соmР, такой как тасмар, ингибитор А-2, ингибитор обратного захвата дофамина, антагонист N-метил-D-аспартата (NMDA), никотиновый агонист, дофаминовый агонист или ингибитор нейрональной синтазы оксида азота), или лекарственное средство против болезни Альцгеймера, такое как донепезил, ривастигмин, такрин, ингибитор ЦОГ-2, пропентофиллин или метрифонат.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агентом для лечения острой или хронической боли, таким как анальгетик центрального или периферического действия (например опиоид или его производное), карбамазепин, фенитоин, вальпроат натрия, амитриптилин или другие антидепрессанты, парацетамол или нестероидный противовоспалительный агент.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с парентерально или местно применяемым (включая ингаляцию) локальным обезболивающим средством, таким как лигнокаин или его производное.

Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут также быть использованы в комбинации с агентом против остеопороза, включая гормональный агент, такой как ралоксифен, или бифосфонат, такой как алендронат.

Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с: (1) ингибитором триптазы; (2) антагонистом фактора активации тромбоцитов (PAF); (3) ингибитором интерлейкин-конвертирующего фермента (ICE); (4) ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (IMPDH); (5) ингибиторами молекул адгезии, в том числе антагонистом VLA-4; (6) катепсином; (7) ингибитором киназы, таким как ингибитор тирозинкиназы (такой как Btk, Itk, Jak3 или MAP, например гефитиниб или иматиниба мезилат), серин/треонин-киназы (таким как ингибитор МАР-киназы, такой как р38, JNK, протеинкиназа А, В или С или IKK) или киназы, участвующей в регуляции клеточного цикла (такой как циклин-зависимая киназа); (8) ингибитором глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; (9) антагонистом рецептора кинина-В подтипа 1 или кинина-В подтипа 2; (10) агентом против подагры, например колхицином; (11) ингибитором ксантиноксидазы, например аллопуринолом; (12) агентом против урикозурии, например пробенецидом, сульфинпиразоном или бензбромароном; (13) стимулятором секреции гормона роста; (14) трансформирующим фактором роста (TGFβ); (15) фактором роста тромбоцитов (PDGF); (16) фактором роста фибробластов, например основным фактором роста фибробластов (bFGF); (17) гранулоцитарно-макрофагеальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF); (18) капсаициновым кремом; (19) антагонистом рецепторов тахикининов NK подтипа 1 или NK подтипа 3, таким как NKP-608C, SB-233412 (талнетант) или D-4418; (20) ингибитором эластазы, таким как UT-77 или ZD-0892; (21) ингибитором фермента, конвертирующего TNF-альфа (ТАСЕ); (22) ингибитором индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS); (23) ингибитором Р38; (24) агентом модулирования функции Толл-подобных рецепторов (TLR); (25) агентом модулирования активности пуринергических рецепторов, таких как Р2Х7; или (26) ингибитором активации факторов транскрипции, таких как NFκB, API или STATS.

Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль могут также быть использованы в комбинации с существующим терапевтическим агентом для лечения рака, например, подходящие агенты включают:

(1) антипролиферативное/антинеопластическое лекарственное средство или их комбинации, как используют в медицинской онкологии, такие как алкилирующий агент (например цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан или нитрозомочевина); антиметаболит (например антифолат, такой как фторпиримидин, такой как 5-фторурацил или тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозинарабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин или паклитаксел); противоопухолевый антибиотик (например антрациклин, такой как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин или митрамицин); антимитотический агент (например алкалоид барвинка, такой как винкристин, винбластин, виндезин или винорелбин, или таксоид, такой как таксол или таксотер); или ингибитор топоизомеразы (например эпиподофиллотоксин, такой как этопозид, тенипозид, амсакрин, топотекан или камптотецин);

(2) цитостатический агент, такой как антиэстроген (например тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен или йодоксифен), негативный регулятор экспрессии рецепторов эстрогенов (например фулвестрант), антиандроген (например бикалутамид, флутамид, нилутамид или ципротерона ацетат), антагонист LHRH или агонист LHRH (например госерелин, лейпрорелин или бусерелин), прогестоген (например мегестрола ацетат), ингибитор ароматазы (например анастрозол, летрозол, воразол или эксеместан) или ингибитор 5α-редуктазы, такой как финастерид;

(3) агент, который ингибирует инвазию раковыми клетками (например ингибитор металлопротеиназы, такой как маримастат, или ингибитор функции урокиназы в качестве активатора рецептора плазминогена);

(4) ингибитор функции фактора роста, например: антитело против фактора роста (например антитело против erbb2 трастузумаб или антитело против erbb1 цетуксимаб [С225]), ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы или ингибитор серин/треонин-киназы, ингибитор семейства эпидермальных факторов роста (например ингибитор тирозинкиназы семейства EGFR, такой как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)-хиназолин-4-амин (гефитиниб), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)-хиназолин-4-амин (эрлотиниб) или 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (Cl 1033)), ингибитор семейства факторов роста тромбоцитов или ингибитор семейства факторов роста гепатоцитов;

(5) антиангиогенный агент, такой как агент, ингибирующий эффекты фактора роста сосудистого эндотелия (например антитело против фактора роста клеток сосудистого эндотелия бевацизумаб, соединение, раскрытое в WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 или WO 98/13354) или соединение, которое действует по другому механизму (например линомид, ингибитор функции интегрина αvβ3 или ангиостатин);

(6) агент повреждения сосудов, такой как комбретастатин А4, или соединение, раскрытое в WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 или WO 02/08213;

(7) агент, используемый в антисмысловом лечении, например такой, который направлен на одну из мишеней, перечисленных выше, такой как ISIS 2503, антисмысловой агент против ras;

(8) агент, используемый в генной терапии, например в подходах, состоящих в замене аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный BRCA1 или BRCA2, GDEPT (ген-направленная ферментная пролекарственная терапия), например при использовании цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или бактериального фермента нитроредуктазы, и в подходах по увеличению толерантности пациента к химиотерапии или радиотерапии, таких как генная терапия множественной устойчивости к лекарственным средствам; или

(9) агент, используемый в иммунотерапевтическом подходе, например в подходах ex-vivo и in-vivo к увеличению иммуногенности опухолевых клеток пациента, таких как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагеальный колониестимулирующий фактор, в подходах к снижению анергии Т-клеток, способах, использующих трансфицированные иммунные клетки, такие как трансфицированные цитокином дендритные клетки, в подходах, использующих трансфицированные цитокином линии клеток опухоли, и в подходах, использующих антиидиотипические антитела.

В еще одном дополнительном аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли или сольвата, как они определены здесь выше, в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезна модуляция активности CRTh2-рецепторов.

В контексте настоящего описания термин "лечение" также включает "профилактику", если конкретно не указано обратное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует истолковывать соответственно.

В этом изобретении дополнительно предложен способ лечения заболеваний, опосредованных PGD2 или его метаболитами, где простаноид связывается с его рецептором (особенно CRTh2), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата и