Новые 2-гетероарил-замещенные бензотиофены и бензофураны 709

Новые 2-гетероарил-замещенные бензотиофены и бензофураны 709

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым 2-гетероарил-замещенным производным бензотиофена и бензофурана и терапевтическим применениям таких соединений. Более того, это изобретение относится к новым 2-гетероарил-замещенным производным бензотиофена и бензофурана, которые являются подходящими для визуализации амилоидных отложений у живых пациентов, к их композициям, способам применения и способам получения таких соединений. Более конкретно настоящее изобретение относится к способу визуализации амилоидных отложений в мозге in vivo для прижизненного диагностирования болезни Альцгеймера, а также измерения клинической эффективности терапевтических агентов против болезни Альцгеймера.

Предшествующий уровень техники

Амилоидоз представляет собой прогрессирующее, неизлечимое метаболическое заболевание с неизвестной причиной, характеризующееся аномальными отложениями белка в одном или более чем одном органе или системе организма. Амилоидные белки производятся, например, костным мозгом с нарушенной функцией. Амилоидоз, который имеет место при накоплении амилоидных отложений, нарушает нормальные функции организма, может вызывать поражение органов или гибель. Это заболевание является редким, случающимся приблизительно у восьми из каждых 1000000 человек. Оно поражает мужчин и женщин в равной мере и обычно развивается в возрасте после 40 лет. Были идентифицированы по меньшей мере 15 типов амилоидоза. Каждый из них ассоциирован с отложениями разных видов белков.

Главными формами амилоидоза являются первичный системный, вторичный и семейный или наследственный амилоидоз. Существует также еще одна форма амилоидоза, ассоциированная с болезнью Альцгеймера. Первичный системный амилоидоз обычно развивается в возрасте между 50 и 60 годами. Среди приблизительно 2000 ежегодно диагностируемых новых случаев первичный системный амилоидоз представляет собой наиболее обычную форму этого заболевания в США. Будучи известным также как амилоидоз, связанный с легкими цепями, он может иметь место еще и в ассоциации с множественной миеломой (раковое заболевание костного мозга). Вторичный амилоидоз является результатом хронической инфекции или воспалительного заболевания. Он часто ассоциирован с наследственной средиземноморской лихорадкой (бактериальной инфекцией, характеризующейся ознобом, слабостью, головной болью и рекуррентной лихорадкой), гранулематозным илеитом (воспалением тонкого кишечника), болезнью Ходжкина, проказой, остеомиелитом и ревматоидным артритом.

Семейный или наследственный амилоидоз является единственной наследуемой формой этого заболевания. Он встречается у членов большинства этнических групп, и каждое семейство имеет специфический паттерн симптомов и вовлеченности органов. Наследственный амилоидоз считается аутосомным доминантным, что означает, что только одна копия дефективного гена необходима для того, чтобы вызвать заболевание. Ребенок родителя с наследственным амилоидозом имеет риск развития заболевания 50 на 50.

Амилоидоз может поражать любой орган или систему в организме. Сердце, почки, желудочно-кишечная система и нервная система бывают поражены наиболее часто. Другие обычные области накопления амилоида включают мозг, суставы, печень, селезенку, поджелудочную железу, дыхательную систему и кожу.

Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой наиболее обычную форму деменции, неврологического заболевания, характеризующегося потерей умственных способностей, достаточно тяжелой, чтобы мешать нормальной активности повседневной жизни, длящегося по меньшей мере шесть месяцев и не присутствующую при рождении. БА обычно имеет место в пожилом возрасте и сопровождается снижением познавательных функций, таких как запоминание, рассуждение и планирование.

От двух и до четырех миллионов американцев имеют БА, и ожидается, что это число возрастет до 14 миллионов к середине 21-го века по мере старения популяции в целом. Притом, что в возрасте 40-50 лет это заболевание развивается у небольшого числа людей, БА преимущественно поражает пожилых людей. БА поражает приблизительно 3% всего населения в возрасте от 65 до 74 лет, приблизительно 20% в возрасте от 75 до 84 лет и приблизительно 50% в возрасте старше 85 лет. БА случается у женщин несколько чаще, чем у мужчин, даже с учетом того, что женщины имеют тенденцию жить дольше, так что в самых подверженных заболеванию возрастных группах женщин больше.

Накопление амилоидного Аβ-пептида в мозге представляет собой патологический отличительный признак всех форм БА. Общепринято, что отложение церебрального амилоидного Аβ-пептида является первичным фактором патогенеза БА (Hardy J and Selkoe D.J., Science. 297: 353-356, 2002).

Методики визуализации, такие как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), эффективны в мониторинге накопления амилоидных отложений в мозге и их коррелирования с прогрессией БА (Shoghi-Jadid et al. The American journal of geriatric psychiatry 2002, 10, 24; Miller, Science, 2006, 313, 1376; Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629; Nordberg, Lancet Neurol. 2004, 3, 519). Применение этих методик требует разработки радиолигандов, которые легко проникают в мозг и селективно связываются с амилоидными отложениями in vivo.

Существует необходимость в таких соединениях, связывающихся с амилоидами, которые могут пересекать гематоэнцефалический барьер и, следовательно, могут быть использованы в диагностике. Более того, существенной является возможность контроля эффективности лечения, получаемого пациентами с БА, посредством измерения эффекта указанного лечения определением изменения уровня альцгеймеровских бляшек.

Свойства детектируемого связывающего амилоид соединения, представляющие особый интерес, включают, помимо высокой аффинности к амилоидным отложениям in vivo и высокого уровня и скорости поступления в мозг, также низкое неспецифичное связывание с нормальной тканью и быстрое выведение из нее. Эти свойства обычно зависят от липофильности соединения (Coimbra et al. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 629). Среди предложенных малых молекул для визуализации амилоидных бляшек были синтезированы некоторые имеющие потенциал применимости незаряженные аналоги тиофлавина Т (Mathis et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 2740). Имеются сообщения о разных изостерических гетероциклах в качестве потенциальных связывающих амилоид лигандов (Cai et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2208; Kung et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 237). Ранее описаны производные бензофурана для применения в качестве агентов визуализации амилоидов (Ono et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 2725; Lockhart et al. J. Biol. Chem. 2005, 280(9), 7677; Kung et al. Nuclear Med. Biol. 2002, 29(6), 633; WO 2003051859) и для применения в предотвращении агрегации А-бета (Twyman et al. Tetrahedron Lett. 1999, 40(52), 9383; Hewlett et al. Biochemical Journal 1999, 340(1), 283; Choi et al. Archives of Pharmacal Research 2004, 27(1), 19; Twyman et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11(2), 255; WO 9517095).

Ранее были описаны производные бензотиофена для применения в качестве агентов визуализации амилоидов (Chang et al. Nuclear Medicine and Biology 2006, 33, 811) и для применения в качестве нейропротекторов от токсичности β-амилоида (JP 11116476). Имеется необходимость в улучшенных соединениях для получения соотношения сигнала и шума, достаточно высокого для детального детектирования амилоидных отложений во всех участках мозга, обеспечивающих повышенную надежность количественных исследований нагрузки амилоидными бляшками в связи с лекарственным лечением. В настоящем изобретении предложены новые 2-гетероарил-замещенные производные бензотиофена и бензофурана для применения в качестве агентов визуализации амилоидов и лечения заболеваний, связанных с амилоидами.

Описание изобретения

Предложены соединения формулы (Ia):

,

где R1 выбран из Н, галогено, метила, С_1-5фторалкила, групп C_1-3алкиленОС_1-3алкил, С_1-3алкиленОС_1-3фторалкил, С_1-3алкиленNН₂, C_1-3алкиленNНС_1-3алкил, С_1-3алкиленN(С_1-3алкил)₂, С_1-3алкиленNНС_1-3фторалкил, С_1-3алкиленN(С_1-3фторалкил)₂, С_1-3алкиленN(С_1-3алкил)С_1-3фторалкил, гидрокси, метокси, С_1-5фторалкокси, С_1-5алкилтио, С_1-5фторалкилтио, амино, NHC_1-3алкил, NHC_1-3фторалкил, N(С_1-3алкил)₂, N(С_1-3алкил)С_1-3фторалкил, NH(СО)С_1-3алкил, NH(СО)С_1-3фторалкил, NH(СО)С_1-3алкокси, NH(СО)С_1-3фторалкокси, NHSO₂C_1-3алкил, NHSO₂C_1-3фторалкил, (СО)С_1-3алкил, (СО)С_1-3фторалкил, (CO)C_1-3алкокси, (СО)С_1-3фторалкокси, (CO)NH₂, (СО)NHC_1-3алкил, (CO)NHC_1-3фторалкил, (СО)N(С_1-3алкил)₂, (СО)N(С_1-3алкил)С_1-3фторалкил, (CO)N(C_4-6алкилен), (СО)N(С_4-6фторалкилен), циано, SO₂NHC_1-3фторалкил, нитро и SO₂NH₂;

R2 выбран из Н, галогено, метила, С_1-5фторалкила, групп C_1-3алкиленОС_1-3алкил, С_1-3алкиленОС_1-3фторалкил, С_1-3алкиленNН₂, C_1-3алкиленNНС_1-3алкил, С_1-3алкиленN(С_1-3алкил)₂, С_1-3алкиленNНС_1-3фторалкил, С_1-3алкиленN(С_1-3фторалкил)₂, С_1-3алкиленN(С_1-3алкил)С_1-3фторалкил, гидрокси, метокси, С_1-5фторалкокси, С_1-5алкилтио, С_1-5фторалкилтио, амино, NHC_1-3алкил, NHC_1-3фторалкил, N(С_1-3алкил)₂, N(С_1-3алкил)С_1-3фторалкил, NH(СО)С_1-3алкил, NH(СО)С_1-3фторалкил, NH(СО)С_1-3алкокси, NH(СО)С_1-3фторалкокси, NHSO₂C_1-3алкил, NHSO₂C_1-3фторалкил, (СО)С_1-3алкил, (СО)С_1-3фторалкил, (CO)C_1-3алкокси, (СО)С_1-3фторалкокси, (CO)NH₂, (СО)NHC_1-3алкил, (CO)NHC_1-3фторалкил, (СО)N(С_1-3алкил)₂, (СО)N(С_1-3алкил)С_1-3фторалкил, (CO)N(C_4-6алкилен), (СО)N(С_4-6фторалкилен), циано, SO₂NHC_1-3фторалкила, нитро и SO₂NH₂; или

R1 и R2 вместе образуют кольцо

;

Х₉ выбран из О и S;

Q представляет собой азотсодержащий ароматический гетероцикл, выбранный из Q1-Q10:

где Q2 представляет собой 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один или два атома N, где X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ независимо выбраны из N или С; и где один или два из X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ представляет(ют) собой N, а остальные представляют собой С, и где атом X₁ представляет собой С, причем указанный С замещен R4; и где атом Х₂ представляет собой С, причем указанный С замещен R5;

R3 выбран из метокси, С_1-4фторалкокси, амино, групп NHC_1-3алкил, NHC_1-3фторалкил, N(С_1-3алкил)₂, N(С_1-3алкил)С_1-3фторалкил, NH(СО)С_1-3алкил, NH(СО)С_1-3фторалкил, NH(CO)G2, (CO)NH₂, (СО)С_1-3алкокси, метилтио, C_1-6фторалкилтио, SO₂NH₂, N(С_4-6алкилен) и G1:

;

X₅ выбран из О, NH, групп NC_1-3алкил и N(СО)O-трет-бутил;

G2 представляет собой фенил или 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, возможно замещенный одним заместителем, выбранным из фтора, C_1-3алкокси, C_1-3фторалкокси и иодо;

R4 выбран из Н и галогено;

R5 выбран из Н, фторо, бромо и иодо;

R6 выбран из Н, метила и (CH₂)_0-4CH₂F;

причем один или более из входящих в его состав атомов возможно представляет собой детектируемый изотоп;

в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или сольвата соли;

при условии, что исключены следующие соединения:

.

В одном из аспектов предложены соединения формулы (Ia), где R4 выбран из Н, фторо, бромо и иодо.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R1 выбран из Н, галогено, метила, С_1-5фторалкила, гидрокси, метокси, С_1-5фторалкокси, метилтио, С_1-5фторалкилтио, амино, групп NHметил, NHC_1-3фторалкил, N(СН₃)СН₃, N(С_1-3алкил)С_1-3фторалкил, NH(СО)С_1-3алкил, NH(CO)C_1-3фторалкил, NH(СО)С_1-3алкокси, NH(СО)С_1-3фторалкокси, NHSO₂C_1-3алкил, NHSO₂C_1-3фторалкил, (СО)С_1-3фторалкил, (СО)С_1-3алкокси, (CO)C_1-3фторалкокси, (CO)NH₂, (СО)NHC_1-3фторалкил, циано, SO₂NHC_1-3фторалкил, нитро и SO₂NH₂; или

R1 и R2 вместе образуют кольцо:

.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R1 выбран из Н, фторо, иодо, метила, С_1-5фторалкила, гидрокси, метокси, циано, C_1-5фторалкокси, метилтио, амино, групп NH-метил, NHC_1-3фторалкил, NH(CO)C_1-3алкил, NH(СО)С_1-3фторалкил, NH(СО)С_1-3фторалкокси, (СО)С_1-3алкокси и (CO)NH₂.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R1 выбран из Н, гидрокси и метокси.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R2 выбран из Н, фторо, иодо, С_1-5фторалкила, гидрокси, метокси, (СО)NH₂, циано и метилтио.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R2 выбран из Н, фторо, гидрокси и метокси.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R2 представляет собой Н.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где Q представляет собой Q1.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где Q представляет собой Q2.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где Q выбран из Q3-Q10.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где Q2 представляет собой пиридиновое кольцо, где Х₃ и Х₄ независимо выбраны из N или С и где один из Х₃ и Х₄ представляет собой N, а остальные из X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ представляют собой С.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где Q2 представляет собой пиримидиновое кольцо, где Х₂ и Х₄ представляют собой N и где X₁ и Х₃ представляют собой С.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где Q2 представляет собой пиримидиновое кольцо, где X₁ и Х₃ представляют собой N и где Х₂ и Х₄ представляют собой С.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где Q2 представляет собой пиридазиновое кольцо, где Х₃ и Х₄ представляют собой N и где X₁ и Х₂ представляют собой С.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где Q2 представляет собой пиразиновое кольцо, где X₁ и Х₄ представляют собой N и где Х₂ и Х₃ представляют собой С; или где X₁ и Х₄ представляют собой С, и где Х₂ и Х₃ представляют собой N.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R3 выбран из метокси, С_1-4фторалкокси, амино, групп NHC_1-3алкил, NHC_1-3фторалкил, N(C_1-3алкил)₂, N(С_1-3алкил)С_1-3фторалкил, NH(СО)С_1-3алкил, NH(СО)С_1-3фторалкил, (СО)NH₂, (СО)С_1-3алкокси, метилтио, C_1-6фторалкилтио, SO₂NH₂ и G1; где Х₅ выбран из О, NH и N-метила.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R3 выбран из амино, NH-метила и (СО)NH₂.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R4 выбран из Н и фторо.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R4 представляет собой Н.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R4 представляет собой фторо.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R5 выбран из Н и фторо.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R5 представляет собой Н.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R5 представляет собой фторо.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R6 выбран из Н и метила.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R6 представляет собой Н.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где R6 представляет собой метил.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), представляющие собой:

	2-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-1-бензофуран-5-ол
	5-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)пиридин-2-карбоксамид

	6-(5-гидрокси-1-бензофуран-2-ил)никотинамид
	5-(5-гидрокси-1-бензофуран-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
	5-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)-N-метилпиридин-2-амин
	6-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)пиридазин-3-амин
	2-(1-бензофуран-2-ил)-6-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин
	5-(1-бензотиен-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
	5-(1-бензофуран-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
	6-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)никотинамид
	2-(6-аминопиридазин-3-ил)-1-бензофуран-5-ол.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), представляющие собой:

	2-(2-фтор-6-метиламино-пиридин-3-ил)-бензофуран-5-ол
	2-(6-фтор-5-метиламино-пиридин-2-ил)-бензофуран-5-ол
	2-(5-фтор-6-метиламино-пиридин-3-ил)-бензофуран-5-ол.

В другом аспекте предложено соединение, где от одного до шести из входящих в его состав атомов представляет(ют) собой детектируемый изотоп ³H, или где от одного до трех из входящих в его состав атомов представляет(ют) собой детектируемый изотоп ¹³С, или где один из входящих в его состав атомов представляет собой детектируемый изотоп, выбранный из ¹⁸F, ¹¹C, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ¹²⁰I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I и ¹⁴С, причем указанное соединение выбрано из:

.

В одном из воплощений этого аспекта один из входящих в его состав атомов представляет собой детектируемый изотоп ¹¹С. В еще одном воплощении этого аспекта один из входящих в его состав атомов представляет собой детектируемый изотоп ¹⁸F.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где один или более чем один атом молекулы представляет собой детектируемый изотоп.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где от одного до шести из входящих в его состав атомов представляет(ют) собой детектируемый изотоп ³H, или где от одного до трех из входящих в его состав атомов представляет(ют) собой детектируемый изотоп, выбранный из ¹⁹F и ¹³С, или где один из входящих в его состав атомов представляет собой детектируемый изотоп, выбранный из ¹⁸F, ¹¹C, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ¹²⁰I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I и ¹⁴С.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где от одного до шести из входящих в его состав атомов представляет(ют) собой детектируемый изотоп ³H, или где от одного до трех из входящих в его состав атомов представляет(ют) собой детектируемый изотоп ¹⁹F, или где один из входящих в его состав атомов представляет собой детектируемый изотоп, выбранный из ¹⁸F, ¹¹С и ¹²³I.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где от одного до шести из входящих в его состав атомов представляет(ют) собой детектируемый изотоп ³Н, или где от одного до трех из входящих в его состав атомов представляет(ют) собой детектируемый изотоп ¹⁹F, или где один из входящих в его состав атомов представляет собой детектируемый изотоп, выбранный из ¹⁸F и ¹¹С.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где один из входящих в его состав атомов представляет собой детектируемый изотоп ¹¹С.

В другом аспекте предложены соединения формулы (Ia), где один из входящих в его состав атомов представляет собой детектируемый изотоп ¹⁸F.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib:

,

где Z представляет собой 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий один или два атом(а) N, где X₆, Х₇ и Х₈ независимо выбраны из N или С и где один или два из Х₆, X₇ и Х₈ представляет(ют) собой N, и остальной(ые) представляет(ют) собой С, и где Х₆ представляет собой С, причем указанный С возможно замещен R9;

Х₁₀ выбран из О и S;

R8 выбран из OSi(G3)₃, OCH₂G4, OG5, Н, бромо, фторо, гидрокси, метокси, Sn(С_1-4алкил)₃, N(СН₃)₃ ⁺, IG6⁺, N₂ ⁺ и нитро;

R9 выбран из Н, бромо, фторо, Sn(С_1-4алкил)₃, N(CH₃)₃ ⁺, IG₆ ⁺, N₂ ⁺ и нитро;

R10 выбран из амино, метиламино, NH(CH₂)_2-4G7, диметиламино, метокси, гидрокси, (CO)NH₂ и O(CH₂)_2-4G7;

R11 выбран из OSi(G3)₃, OCH₂G4, OG5, Н, бромо, фторо, гидрокси, метокси, Sn(C_1-4алкил)₃, N(CH₃)₃ ⁺, IG6⁺, N₂ ⁺ и нитро;

G3 выбран из С_1-4алкила и фенила;

G4 выбран из 2-(триметилсилил)этокси, C_1-3алкокси, 2-(C_1-3алкокси)этокси, C_1-3алкилтио, циклопропила, винила, фенила, пара-метоксифенила, орто-нитрофенила и 9-антрила;

G5 выбран из тетрагидропиранила, 1-этоксиэтила, фенацила, 4-бромфенацила, циклогексила, трет-бутила, трет-бутоксикарбонила, 2,2,2-трихлорэтилкарбонила и трифенилметила;

IG6⁺ представляет собой составную часть иодониевой соли, в которой атом иода является гипервалентным и имеет положительный формальный заряд и в которой G6 представляет собой фенил, возможно замещенный одним заместителем, выбранным из метила и бромо;

G7 выбран из бромо, иодо, OSO₂CF₃, OSO₂CH₃ и группы OSO₂фенил, причем указанный фенил возможно замещен метилом или бромо;

со ссылкой на формулу Ib, один или несколько заместителей, выбранных из R8, R9, R10 и R11 представляет(ют) собой одну из функциональных групп, выбранных из бромо, фторо, гидрокси, Sn(С_1-4алкил)₃, N(CH₃)₃ ⁺, IG6⁺, N₂ ⁺, нитро, амино, метиламино, NH(CH₂)_2-4G7;

в виде свободного основания или его соли, сольвата или сольвата соли;

при условии, что исключены следующие соединения:

.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, где Х₇ представляет собой С, причем указанный С возможно замещен R9, и где Х₈ представляет собой С, причем указанный С возможно замещен R9.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, где R9 выбран из Н, бромо, фторо, хлоро, иодо, Sn(С_1-4алкил)₃, N(CH₃)₃ ⁺, IG6⁺, N₂ ⁺ и нитро.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, где со ссылкой на формулу Ib, один или несколько из заместителей, выбранный(е) из R8, R9, R10 и R11, представляет(ют) собой одну из функциональных групп, выбранных из бромо, фторо, гидрокси, Sn(С_1-4алкил)₃, N(CH₃)₃ ⁺, IG6⁺, N₂ ⁺, нитро, амино, метиламино, NH(CH₂)_2-4G7, N(СН₃)СНО, N(СН₃)СОСН₃, группы N(СН₃)CO₂-трет-бутил, (CO)NH₂, O(CH₂)_2-4G7, OSi(G3)₃ и OCH₂G4.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, где R10 выбран из амино, метиламино, NH(CH₂)_2-4G7, диметиламино, N(СН₃)СНО, N(СН₃)СОСН₃, группы N(СН₃)CO₂-трет-бутил, метокси, гидрокси, (CO)NH₂ и O(CH₂)_2-4G7.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, где R8 представляет собой Н; R10 выбран из амино, метиламино, диметиламино и NH(CH₂)_2-4G7; R11 выбран из OSi(СН₃)₂С(СН₃)₃, Н, фторо, гидрокси, метокси, Sn(C_1-4алкил)₃ и N₂ ⁺.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, где R8 представляет собой Н; R9 представляет собой Н, F, NO₂; R10 выбран из амино, метиламино, диметиламино, NH(CH₂)_2-4G7, N(СН₃)СНО, N(СН₃)СОСН₃, группы N(СН₃)CO₂-трет-бутил, (CO)NH₂ и O(CH₂)_2-4G7; R11 выбран из OSi(СН₃)₂С(СН₃)₃, Н, фторо, гидрокси, метокси, OCH₂G4, Sn(C_1-4алкил)₃ и N₂ ⁺.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, где Z представляет собой пиридиновое кольцо, где Х₆ и Х₇ представляют собой С, и где Х₈ представляет собой N.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, где Z представляет собой пиридиновое кольцо, где Х₆ и X₈ представляют собой С, и где Х₇ представляет собой N.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, где Z представляет собой пиримидиновое кольцо, где Х₆ и Х₈ представляют собой N, и где Х₇ представляет собой С.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, где Z представляет собой пиразиновое кольцо, где Х₆ и Х₇ представляют собой N, и где Х₈ представляет собой С.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, где Z представляет собой пиридазиновое кольцо, где Х₇ и Х₈ представляют собой N, и где Х₆ представляет собой С.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, представляющие собой:

	2-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-1-бензофуран-5-ол
	5-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
	6-(5-гидрокси-1-бензофуран-2-ил)никотинамид
	5-(5-гидрокси-1-бензофуран-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
	5-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)-N-метилпиридин-2-амин
	6-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)пиридазин-3-амин
	5-(1-бензотиен-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
	5-(1-бензофуран-2-ил)пиридин-2-карбоксамид
	6-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)никотинамид
	2-(6-аминопиридазин-3-ил)-1-бензофуран-5-ол.

В другом аспекте предложены соединения формулы Ib, представляющие собой:

	2-(2-фтор-6-метиламино-пиридин-3-ил)-бензофуран-5-ол
	2-(6-фтор-5-метиламино-пиридин-2-ил)-бензофуран-5-ол
	2-(5-фтор-6-метиламино-пиридин-3-ил)-бензофуран-5-ол
	трет-бутиловый эфир [6-фтор-5-(5-метокси-бензофуран-2-ил)-пиридин-2-ил]-карбаминовой кислоты
	6-фтор-5-(5-метокси-бензофуран-2-ил)-пиридин-2-иламин
	2-фтор-6-(5-метокси-бензофуран-2-ил)-пиридин-3-иламин
	трет-бутиловый эфир [6-фтор-5-(5-метокси-бензофуран-2-ил)-пиридин-2-ил]-метил-карбаминовой кислоты.

В другом аспекте предложено применение соединений формулы Ib в качестве синтетического предшественника в способе получения меченого соединения, причем указанную метку составляет одна [¹¹C]метильная группа.

В другом аспекте предложено применение соединений формулы Ib в качестве синтетического предшественника в способе получения меченого соединения, причем указанную метку составляет один атом ¹⁸F.

В другом аспекте предложено применение соединений формулы Ib в качестве синтетического предшественника в способе получения меченого соединения, причем указанную метку составляет один атом, выбранный из ¹²⁰I, ¹²³I, ¹²⁵I и ¹³¹I.

В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Ia) вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

В другом аспекте предложена фармацевтическая композиция для визуализации амилоидных отложений in vivo, содержащая меченное радиоактивным изотопом соединение формулы (Ia) вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

В другом аспекте предложен способ измерения амилоидных отложений у субъекта in vivo, включающий стадии: (а) введения детектируемого количества фармацевтической композиции, содержащей меченное радиоактивный изотопом соединение формулы (Ia), и (б) детектирования связывания соединения с амилоидным отложением у субъекта.

В одном из воплощений этого аспекта указанное детектирование осуществляют группой методик, выбранных из гамма-визуализации, магнитно-резонансной визуализации и магнитно-резонансной спектроскопии.

В еще одном воплощении этого аспекта у указанного субъекта подозревают наличие заболевания или синдрома, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, наследственной болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и гомозиготности по аллелю Е4 аполипопротеина.

В другом аспекте предложено соединение формулы (Ia) для применения в лечении.

В другом аспекте предложено применение соединения формулы (Ia) в изготовлении лекарственного средства для предотвращения и/или лечения болезни Альцгеймера, наследственной болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и гомозиготности по аллелю Е4 аполипопротеина.

В другом аспекте предложен способ предотвращения и/или лечения болезни Альцгеймера, наследственной болезни Альцгеймера, синдрома Дауна и гомозиготности по аллелю Е4 аполипопротеина, включающий введение млекопитающему, включая человека, который нуждается в таком предотвращении и/или лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia).

Определения

При использовании здесь "алкил", "алкиленил" или "алкилен", используемый в отдельности или в качестве суффикса или префикса, включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, имеющие от 1 до 12 атомов углерода или, если задумано конкретное число атомов углерода, это конкретное число должно быть указано. Например, "C_1-6алкил" обозначает алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Когда конкретное число в обозначении алкильной группы представляет собой целое число 0 (ноль), атом водорода предназначен в качестве заместителя в положении алкильной группы. Например, "N(C₀алкил)₂" эквивалентен "NH₂" (амино). Когда конкретное число в обозначении группы алкиленил или алкилен представляет собой целое число 0 (ноль), связь предназначена для связывания групп, которыми замещена группа алкиленил или алкилен. Например, "NH(C₀алкилен)NH₂" эквивалентен "NHNH₂" (гидразино). При использовании здесь группы, связанные группой алкилен или алкиленил, предназначены для присоединения к первому и к последнему атому углерода группы алкилен или алкиленил. В случае метилена первый и последний углерод является одним и тем же. Например, "N(C₄алкилен)", "N(С₅алкилен)" и "N(С₂алкилен)₂NH" эквивалентны пирролидинилу, пиперидинилу и пиперазинилу соответственно.

Примеры алкила включают, без ограничения ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Примеры алкилена или алкиленила включают, без ограничения ими, метилен, этилен, пропилен и бутилен.

При использовании здесь "алкокси" или "алкилокси" представляет собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Примеры алкокси включают, без ограничения ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, циклопропилметокси, аллилокси и пропаргилокси. Аналогичным образом "алкилтио" или "тиоалкокси" представляют собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, присоединенных через мостик, представляющий собой атом серы.

При использовании здесь "фторалкил", "фторалкилен" и "фторалкокси", используемые в отдельности или в качестве суффикса или префикса, относятся к группам, в которых один, два, или три атом(а) водорода, присоединенный(е) к атому(ам) углерода соответствующей группы алкил, алкилен и алкокси, заменен(ы) атомом(ами) фтора. Примеры фторалкила включают, без ограничения ими, трифторметил, дифторметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил и 3-фторпропил.

Примеры фторалкилена включают, без ограничения ими, дифторметилен, фторметилен, 2,2-дифторбутилен и 2,2,3-трифторбутилен.

Примеры фторалкокси включают, без ограничения ими, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси и 2,2-дифторпропокси.

При использовании здесь "ароматический" относится к углеводородным группам, имеющим одно или более чем одно ненасыщенное углеродное кольцо, имеющее ароматические характеристики (например 4n+2 делокализованных электрона, где "n" представляет собой целое число) и содержащее до около 14 атомов углерода. Вдобавок, "гетероароматический" относится к группам, имеющим одно или более чем одно ненасыщенное кольцо, содержащее атом углерода, и один или более чем один гетероатом, такой как атом азота, кислорода или серы, которое имеет ароматический характер (например 4n+2 делокализованных электронов).

При использовании здесь термин "арил" относится к ароматической кольцевой структуре, состоящей из 5-14 атомов углер