Лечение туберозного склероза

Лечение туберозного склероза

Реферат

Настоящее изобретение относится к способам лечения и профилактики нейрокожных нарушений, например, опосредованных туберозно-склерозным комплексом (TSC), например туберозного склероза, и такого как опосредованный нейрофиброматозом типа 1.

Нейрокожные нарушения, упомянутые в данном контексте, включают нарушения, опосредованные TSC, например туберозный склероз и связанные с ним нарушения, и нейрофиброматоз типа 1 и связанные с ним нарушения.

Нейрофиброматоз типа 1 (NF1) и TSC представляют собой два нейрокожных нарушения, при которых у пациентов развиваются опухоли с повышенной частотой.

TSC наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется образованием доброкачественных гамартом, развитием эпилепсии, умственной отсталостью и аутизмом. TSC связан с мутациями в подавляющих развитие опухоли генах, TSC1 и TSC2. В результате мутаций в одном из этих двух генов наблюдаются клинические проявления TSC. Характерные клинические симптомы включают приступы эпилепсии, умственную отсталость, аутизм, почечную недостаточность, лицевую ангиофиброму, кардиальную рабдомиому, также у многих индивидуумов наблюдается появление кистоидных образований в некоторых отделах скелета, прежде всего в костях пальцев рук и ног (в фалангах). Характерные повреждения кожи включают четко обозначенные депигментированные пятна на коже (гипопигментация), которые развиваются в детстве, и относительно небольшие красноватые узелки, которые появляются на щеках и на носу в возрасте приблизительно четырех лет. Эти красноватые очаги со временем увеличиваются, соединяются (коалесцируют) и образуют нарост (сальная аденома). Кроме того, могут появиться и другие повреждения кожи, включающие плоские, цвета кофе очаги повышенной пигментации кожи (пятна цвета кофе с молоком), доброкачественные, фиброзные узелки (фибромы), образующиеся вокруг ногтей или под ногтями, или огрубевшие, выступающие, бугристые участки (шагреневая кожа) в нижней части спины.

В то время как многие признаки TSC имеют неврологическую природу, почечная дисфункция также является характерным симптомом заболевания. Приблизительно у 70-80% пациентов с TSC развивается почечная ангиомиолипома (AML). AML являются гетерогенными доброкачественными опухолями, включающими три различных типа клеток, таких как клетки гладкой мускулатуры, сосудов и жировые клетки. У пациентов с TSC также наблюдается изнуряющая тяжелая форма легочного заболевания - лимфангиолейомиоматоз (LAM). LAM является уникальным и редким кистозным легочным заболеванием, поражающим в основном женщин в пременопаузе. Со временем клетки мускулатуры блокируют приток воздуха, крови и лимфы к легким и из легких, при этом легкие не обеспечивают кислородом остальные органы. У пациентов, страдающих LAM, также образуются опухоли почек, в большинстве случаев бессимптомные, а клиническими симптомами являются, например, одышка, хронический кашель, свистящее дыхание, пневмоторакс и боль в груди. Указанные симптомы развиваются и ухудшаются при миграции пораженных LAM клеток в легкие, что вызывает кистозную паренхимальную деструкцию и прогрессирующее нарушения респираторной системы. LAM может развиваться как независимое заболевание (спорадическое) или как вторичное заболевание, осложнение, вызванное TSC (TSC-LAM). Клинические проявления AML наблюдаются как при заболевании LAM (50% пациентов), так и TSC (70% пациентов), при этом не существует радиологических, морфологических или генетических различий между формами AML, вызванными двумя заболеваниями.

Было установлено, что мутации генов при туберозном склерозе являются причиной лимфиангиолейомиоматоза (LAM). Мутации были выявлены в клетках ангиомиолипомы и клетках LAM из тканей четырех женщин, страдающих LAM. Мутации отсутствуют в нормальных клетках легких, почек или крови, что свидетельствует о том, что эти женщины с диагнозом LAM не подвержены наследственным заболеваниям и туберозному склерозу. Выявление генетической связи между туберозным склерозом и спорадическим LAM является важной стадией исследования LAM (см., например, «Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause ofsporatic lymphyangioleiomyomatosis», Carsillo, Astrinidis и Henske, PNAS, 97, cc.6085-6090(2000)).

У некоторых пациентов, страдающих TSC, развивается субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (SEGA), являющаяся медленно прогрессирующим опухолевым заболеванием, обычно бессимптомным вплоть до желудочковой обструкции, приводящей к острой гидроцефалии с угрозой жизни. Из-за глубокой локализации таких опухолей их хирургическое иссечение затруднено и в большинстве случаев такие опухоли приводят к летальному исходу.

Нейрофиброматоз типа 1(NF1, болезнь Реклингхаузена) является одним из наиболее распространенных генетических нарушений. NF1 вызывается мутацией гена NFL. NF1 поражает кожу, мозг, глаза, почки и многие другие отделы организма. NF1 характеризуется прогрессирующими изменениями в нервной системе, мышцах, костях и коже с образованием нейрофибром (доброкачественных и злокачественных опухолей/вздутий) во всем организме, прежде всего на коже и в мозге, проявление NF1 включает образование нейрофибром (доброкачественных и злокачественных опухолей/вздутий, глиом, например глиомы зрительных путей, низкозлокачественных глиом во всем организме, прежде всего на коже, в мозге, в зрительных путях, костях, гиперпигментированных участках на коже, например пигментные бляшки (родимые пятна кофейного цвета), так называемых пятен цвета кофе с молоком, заболевания костной ткани, неспособность к обучению, злокачественные миелоидные образования, повышенное кровяное давления и другие осложнения в некоторых системах органов. Кроме того, может развиваться сколиоз (искривление позвоночника). Глиомы (первичные опухоли мозга) образуются в мозге или ткани спинного мозга. Они не распространяются в другие отделы организма, но могут распространяться в нервной системе. Глиомы являются доброкачественными (медленно растущие) или злокачественными (быстро растущие). Глиомы включают, например,

- астроцитомы, которые образуются в клетках мозга, так называемых астроцитах, и могут появляться в любых отделах мозга (а также в спинном мозге, обычно их обнаруживают в большом мозге),

- эпендимомы, которые образуются в эпендиме, в клетках, выстилающих каналы мозга, в которых образуется и хранится жидкость, защищающая мозг и спинной мозг (синномозговая жидкость). Это редкий вид глиом, которые образуются в любом отделе головного или спинного мозга, чаще всего в большом мозге,

- олигодендроглиомы, которые являются первичными опухолями мозга, образующимися в клетках мозга олигодендроглиоцитах, обеспечивающих поддержку и питание клеток, передающих нервные импульсы. Такие опухоли обычно образуются в головном мозге,

- смешанные глиомы, которые являются опухолями мозга, возникающими в различных типах мозговых клеток, включая астроциты, эпендимальные клетки и/или олигодендроциты. Наиболее часто смешанные глиомы образуются в большом мозге. Подобно другим глиомам они могут распространяться на другие отделы мозга.

Низкозлокачественные глиомы являются медленно растущими. Высокозлокачественные глиомы (злокачественные) растут быстро. Глиомы IV степени называют глиобластомами.

Нейрофиброматоз, кроме того, включает злокачественные опухоли периферической нервной системы (MPNST) (такие опухоли также называют нейрофиброматозом и шванномой), которые являются злокачественными аналогами доброкачественных опухолей мягких тканей. У пациентов, страдающих нейрофиброматозом, например, типа NF1, злокачественные шванномы или нейрогенные саркомы развиваются в более раннем возрасте.

Неожиданно было установлено, что некоторые производные рапамицина проявляют эффективность для лечения туберозного склероза и моделей NF-1, такие соединения предлагаются для лечения нейрокожных нарушений, при которых у индивидуумов развиваются опухоли с повышенной частотой, таких как туберозный склероз и нейрофиброматоз типа 1, а также связанных с ними заболеваний.

В одном объекте настоящего изобретения предлагается

1.1 Соединение формулы

например, включая соединение формулы

где

R₁ означает СН₃ или С₃-С₆алкинил,

R₂ означает Н, -СН₂-СН₂-ОН или -CH₂-CH₂-O-(C₁-C₈)алкил, например, -СН₂-СН₂-O-СН₂-СН₃,

Х означает = O, (Н, Н) или (Н, ОН),

при условии, что R₂ не означает Н, если Х означает = O, а R₁ означает СН₃, или соединение АВТ578, например так называемый зотаролимуз, соединение CCI779, например так называемый темсиролимус, соединение АР23573 (фирмы Ariad), например, 40-(диметилфосфинил)рапамицин, или соединение TAFA-93 (фирмы Isotechnika), предназначенные для применения при лечении нейрокожных заболеваний.

В некоторых объектах настоящего изобретения, кроме того, предлагается

1.2а Соединение формулы I, где R₁, R₂ и Х определены выше, соединение АВТ578 или соединение TAFA-93, предназначенные для лечения нарушений, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, для стимулирования регрессии нарушений, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, для лечения симптомов, связанных с нарушениями, опосредованными туберозно-склерозным комплексом, лечения заболеваний, связанных с состояниями, опосредованными туберозно-склерозным комплексом и/или для подавления или контроля нарушений, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, например, заболеваний, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, включая туберозный склероз, почечную ангиомиолипому (ALM), лимфангиолейомиоматоз (LAM), субэпендимальные астроцитомы и/или астроцитомы гигантоцитов (SEGA).

1.2б Соединение формулы I, где R₁, R₂ и Х определены выше, или соединение АВТ578, соединение CCI779, соединение АР23573 или соединение TAFA-93, для лечения нейрофиброматоза типа 1 (NF1), для стимулирования регрессии нарушений, опосредованных NF1, лечения симптомов, связанных с NF1, и/или для подавления или контроля нарушений, опосредованных NF1.

Предпочтительные соединения формулы I включают

40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и/или

32-дезоксорапамицин и/или

16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин и/или

16-пент-2-инилокси-32-(S или R)-дигидрорапамицин и/или

16-пент-2-инилокси-32-(S или R)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин,

такие как

40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и/или 32-дезоксорапамицин,

например, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, также известный под названием эверолимус.

Соединение формулы I включают биолимус, например, биолимус-9, который является соединением формулы I, где R₁ означает метил, Х означает = O, а R₂ означает -СН₂-СН₂-О-СH₂-СН₃.

Соединения АВТ578, TAFA-93 и соединение формулы I, где R₁, R₂ и Х определены выше, в данном контексте «соединение(я) TSC по настоящему изобретению».

Соединения АВТ578, CCI779, АР223573, TAFA-93 и соединение формулы I, где R₁, R₂ и Х определены выше, в данном контексте «соединение(я) NF1 по настоящему изобретению».

В другом объекте настоящего изобретения предлагается

1.3а Способ лечения нарушений, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения TSC по настоящему изобретению.

1.4а Способ индуцирования регрессии нарушений, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения TSC по настоящему изобретению.

1.5а Способ лечения симптомов, связанных с нарушениями, опосредованными туберозно-склерозным комплексом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эфективного количества соединения TSC по настоящему изобретению.

1.6а Способ лечения состояний, связанных с нарушениями, опосредованными туберозно-склерозным комплексом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения TSC по настоящему изобретению.

1.7а Способ подавления или контроля нарушений, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения TSC по настоящему изобретению.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается

1.3б Способ лечения нейрофиброматоза типа 1 (NF1), включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения NF1 по настоящему изобретению.

1.4б Способ индуцирования регрессии нарушений, опосредованных NF1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения NF1 по настоящему изобретению.

1.5б Способ лечения симптомов, связанных с NF1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения NF1 по настоящему изобретению.

1.6б Способ подавления или контроля нарушений, опосредованных NF1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения NF1 по настоящему изобретению.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается

1.8 Любое соединение для применения по п.п.1.1, 1.2а-1.7а или 1.2б-1.6б выше, где соединение по настоящему изобретению означает 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-(S или R) -дигидрорапамицин или 16-пент-2-инилокси-32-(S или R)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, такой как 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин или 32-дезоксорапамицин, например, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин (в данном контексте «соединение А»).

В предпочтительном объекте настоящего изобретения предлагается

2.1 Любое соединение или способ по п.п.1.1, 1.8 и 1.2а-1.7а выше, для лечения туберозного склероза.

2.2 Любое соединение или способ по п.п.1.1, 1.8 и 1.2а-1.7а выше, для лечения почечной ангиомиолипомы (ALM).

2.3 Любое соединение или способ по п.п.1.1, 1.8 и 1.2а-1.7а выше, для лечения лимфангиолейомиоматоза (LAM).

2.4 Любое соединение или способ по п.п.1.1, 1.8 и 1.2а-1.7а выше, для лечения гидроцефалита, например, вызванного астроцитомами субэпиндимальных гигантоцитов (SEGA).

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается

3.1а Соединение TSC по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, определенные выше.

3.2а Применение соединения TSC по настоящему изобретению для получения лекарственног средства, предназначенного для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а, или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, определенные выше.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается

3.1б Соединение NF1 по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8 или 1.26-1.7б выше, включая предпочтительные объекты, определенные выше.

3.2б Использование соединения NF1 по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.7б выше, включая предпочтительные объекты, определенные выше.

Любое соединение по настоящему изобретению, включая соединения TSC и соединения NF1 для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а, 1.2б-1.6б или 2.1-2.4 выше, или для получения лекарственного средства по п.п.3.1 а, 3.2а, 3.1б или 3.2б выше, включая предпочтительные объекты, как описано выше, предпочтительно используют в форме фармацевтической композиции.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается

4.1а Фармацевтическая композиция, включающая соединение TSC по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, например, соответствующим носителем и/или разбавителем, включающим наполнители, связующие, дезинтегрирующие агенты, кондиционеры текучести, замасливатели, сахара или подсластители, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества,

для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, как определено выше, например, для получения лекарственного средства по п.п.3.1а и 3.2а выше.

4.1б Фармацевтическая композиция, включающая соединение NF1 по настоящему изобретению, в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, например, соответсвующим носителем и/или разбавителем, включая наполнители, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты, кондиционеры текучести, замасливатели, сахара или подсластители, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизирующие агенты, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества, для применения по любому способу или применения по п.п.1.1, 1.8, или 1.2б-1.6б, например, включая предпочтительные объекты, как описано выше, например, для получения лекарственного средства по п.п.3.1б и 3.2б выше. Любое соединение по настоящему изобретению, включая соединение TSC и соединение NF1, можно использовать в любом способе, для любого применения, и в составе любой фармацевтической композиции по настоящему изобретению, в отдельности или в комбинации с одним или более, по крайней мере с одним, вторым лекарственным средством.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается

5.1а Комбинация соединения TSC по настоящему изобретению по крайней мере с одним вторым лекарственным средством для любого способа или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.2а Фармацевтическая комбинация, включающая соединение по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным средством, для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты настоящего изобретения.

5.3а Фармацевтическая композиция, включающая соединение TSC по настоящему изобретению, в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным средством и одним или более фармацевтически приемлемым эксципиентом для любого способа или для применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.4а Применение соединения TSC по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.5а Соединение TSC по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным средством для получения лекарственного средства для применения в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.6а Любой из способов по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, как описано выше, включая совместное введение, одновременно или последовательно терапевтически эффективного количества соединения TSC по настоящему изобретению и по крайней мере одного второго лекарственного средства, например, в форме фармацевтической комбинации или композиции.

5.7а Способ по п.5.6а, где соединение TSC по настоящему изобретению вводят периодически.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается

5.1б Комбинация соединения NF1 по настоящему изобретению по крайней мере с одним вторым лекарственным средством для любого способа или для применения по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.2б Фармацевтическая комбинация, включающая соединение NF1 по настоящему изобретению, в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным средством для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8, 1.2б-1.6б, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.3б Фармацевтическая композиция, включающая соединение NF1 по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным средством и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.4б Применение соединения NF1 по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для применения в комбинации со вторым лекарственным средством для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.5б Соединение NF1 по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним вторым лекарственным средством для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в любом способе или применения по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

5.6б Любой способ по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б, включая предпочтительные объекты настоящего изобретения, включающий совместное введение, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения NF1 по настоящему изобретению и по крайней мере одного второго лекарственного средства, например, в форме фармацевтической комбинации или композиции.

5.7б Способ по п.5.6б, где соединение NF1 по настоящему изобретению вводят периодически.

Комбинации включают фиксированные комбинации, в которых соединение по настоящему изобретению и по крайней мере одно второе лекарственное средство находятся в одном составе, наборы, в которых соединение по настоящему изобретению и по крайней мере одно второе лекарственное средство находятся в различных составах, но в одной упаковке, вместе с инструкцией по совместному введению, и свободные комбинации, в которых соединение по настоящему изобретению и по крайней мере одно второе лекарственное средство упакованы каждое в отдельности, и инструкции по одновременному или последовательному введению,

например, соединение по настоящему изобретению означает соединение TSC или соединение NF1.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается

5.8а Фармацевтическая упаковка, включающая первое лекарственное средство, которым является соединение TSC по настоящему изобретению, и по крайней мере одно второе лекарственное средство и инструкции по совместному введению.

5.9а Фармацевтическая упаковка, включающая соединение TSC по настоящему изобретению и инструкции по совместному введению по крайней мере с одним вторым лекарственным средством.

5.10а Фармацевтическая упаковка, включающая по крайней мере одно второе лекарственное средство и инструкции по совместному введению с соединением TSC по настоящему изобретению,

для применения в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4 выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается

5.8б Фармацевтическаяупаковка, включающая первое лекарственное средство, которым является соединение NF1 по настоящему изобретению, и по крайней мере одно второе лекарственное средство, а также инструкции по совместному введению,

5.9б Фармацевтическаяупаковка, включающая соединение NF1 по настоящему изобретению и инструкции по совместному введению по крайней мере с одним вторым лекарственным средством.

5.10б Фармацевтическая упаковка, включающая по крайней мере одно второе лекарственное средство, а также инструкции по совместному введению с соединением NF1 по настоящему изобретению,

для применения в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б выше, включая предпочтительные объекты, описанные выше.

Лечение с использованием комбинаций по настоящему изобретению характеризуется преимуществами по сравнению с лечением при введении одного лекарственного средства.

В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается:

5.11а Фармацевтическая комбинация, включающая определенное количество соединения TSC по настоящему изобретению и определенное количество второго лекарственного средства, где указанные количества являются достаточными для обеспечения синергетического терапевтического эффекта,

5.12а Способ повышения эффективности лечения соединением TSC по настоящему изобретению, включающий совместное введение, например одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и второго лекарственного средства,

5.13а Способ повышения эффективности лечения вторым лекарственным средством, включающий совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения TSC по настоящему изобретению и второго лекарственного средства,

для применения в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4.

В другом объекте настоящего изобретения предлагается:

5.11б Фармацевтическая комбинация, включающая определенное количество соединения NF1 по настоящему изобретению и определенное количество второго лекарственного средства, где указанное количество является достаточным для обеспечения синергетического терапевтического эффекта,

5.12б Способ повышения эффективности лечения соединением NF1 по настоящему изобретению, включающий совместное введение, например одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и второго лекарственного средства,

5.13б Способ повышения эффективности лечения вторым лекарственным средством, включающий совместное введение, например, одновременно или последовательно, терапевтически эффективного количества соединения NF1 по настоящему изобретению и второго лекарственного средства,

для применения в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4.

В фармацевтической комбинации или способе по п.п.5.11а-5.13а активность соединения TSC по настоящему изобретению или второго лекарственного средства увеличивается по сравнению с введением одного соединения, например, при совместном введении наблюдается синергетический эффект или подавление резистентности к соединению TSC по настоящему изобретению или химиотерапевтическому агенту, например, при применении в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8, 1.2а-1.7а или 2.1-2.4.

В фармацевтической комбинации или способе по п.п.5.11б-5.13б, активность соединения NF1 по настоящему изобретению или второго лекарственного средства увеличена по сравнению с введением одного лекарственного средства, например, при комбинированном лечении наблюдается синергетический эффект или подавление резистентности к соединению NF1 по настоящему изобретению или химиотерапевтическому агенту, например, при использовании в любом способе или применении по п.п.1.1, 1.8 или 1.2б-1.6б.

Фармацевтическая комбинация, например композиция по п.п.5.1а-5.13а, включает

а) первый агент, которым является соединение TSC по настоящему изобретению, и

б) второе лекарственное средство в качестве совместного агента, которым является химиотерапевтический агент, например, определенный в данном контексте,

Фармацевтическая комбинация, например композиция по п.п.5.1б-5.13б, включает

а) первый агент, которым является соединение NF1 по настоящему изобретению, и

б) второе лекарственное средство в качестве совместного агента, которым является химиотерапевтический агент, определенный в данном контексте.

Лечение по настоящему изобретению включает профилактику (предотвращение). Состояния, упомянутые в данном контексте, включают заболевания.

Пригодные для такого лечения дозы зависят, например, от химической природы и фармакокинетических свойств используемого соединения, индивидуума, способа введения, природы и тяжести состояния, подлежащего лечению. Однако в общем случае для получения удовлетворительных результатов при лечении крупных млекопитающих, например, человека, используемая суточная доза находится в следующих интервалах

- от приблизительно 0,0001 г до приблизительно 1,5 г, например от 0,001 г до 1,5 г,

- от приблизительно 0,001 мг/кг массы тела до приблизительно 20 мг/кг массы тела, например от 0,01 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела,

например, введение осуществляют в виде разделенных доз до четырех раз в сутки.

При осуществлении способа, применения и использования комбинации, фармацевтической комбинации или фармацевтической композиции по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению, которым является соединение TSC или соединение NF1, вводят пригодным способом, например, в дозе, известной для соединений по настоящему изобретению, любым способом, например энтерально, например перорально, или парентально. Например, эвероимус вводят перорально в дозе от 0,1 мг до 15 мг, например от 0,1 мг до 10 мг, или 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг, более предпочтительно от 0,5 мг до 10 мг, например, в форме диспергируемых таблеток, включающих эверолимус в форме твердой дисперсии, и, например, еженедельная доза включает до 70 мг, например от 10 до 70 мг, от 30 до 50 мг, в зависимости от состояния, предназначенного для лечения. Другие производные рапамицина, соединения TSC или соединения NF1 по настоящему изобретению вводят аналогично, в таких же дозах.

Второе лекарственное средство вводят при осуществлении курса комбинированной терапии, например, с использованием стандартного способа, как указано в инструкции по введению определенного лекарственного средства для лечения одним лекарственным средством.

Второе лекарственное средство, упомянутое в данном контексте, вводят любым пригодным способом, например энтеральным, например назальным, буккальным, ректальным, пероральным, парентальным, например внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным, внутрисердечным, подкожным способами, методом внутрикостного вливания, чрескожным (диффузией через неповрежденную кожу), черезслизистым способом (диффузия через мембрану слизистой оболочки), введение ингаляцией, местным способом, например на кожу, назальным, внутритрахеальным, внутрибрюшным (вливанием или инъекцией в брюшную полость), эпидуральным (перидуральным способом) (инъекцией или вливанием в эпидуральное пространство), интратекальным (инъекцией или вливанием в спинномозговую жидкость), в стекловидное тело глаза (введение в глаз) или с использованием медицинских устройств, например, для местной доставки, таких как стенты, в форме таблеток без покрытия или с покрытием, например, капсул, растворов для инъекций, растворов для вливаний, твердых растворов, суспензий, дисперсий, твердых дисперсий, например, в ампуле, флаконе, в форме кремов, гелей, паст, порошков для ингаляций, пены, настоек, помад, капель, спреев или в форме суппозиториев.

Второе лекарственное средство, указанное в данном контексте, вводят в форме фармацевтически приемлемой соли или в свободной форме, необязательно в форме сольвата.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают при использовании стандартных способов, например, смешиванием, грануляцией, нанесением покрытия, растворением или лиофилизацией. Стандартные лекарственные формы могут включать, например, от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1500 мг, например, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг активного агента.

Фармацевтические композиции, включающие комбинацию по настоящему изобретению, и фармацевтические композиции, включающие второе лекарственное средство, как описано в данном контексте, получают при использовании стандартных способов или как описано в данном контексте для фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Способ лечения заболеваний, опосредованных туберозно-склерозным комплексом, включает заболевания, развивающиеся в результате повреждения пути Tsc у субъекта.

Термин «повреждение пути Tsc» включает регуляцию пути Tsc, которая вызывает биологический эффект и приводит к отрицательному влиянию на клетки или ткань, включающие путь Tsc, например, генетическую, биохимическую и молекулярную структуру, что проявляется в развитии туберозного склероза. Повреждение путей TSC можно оценивать пригодным стандартным методом.

Туберозный склероз включает дисфункции, характеризующиеся неврологической природой, а также почечную дисфункцию. Симптомы и заболевания, связанные с туберозным склерозом, включают, например, приступы эпилепсии, умственную отсталость, аутизм, почечную недостаточность, лицевую ангиофиброму и кардиальную рабдомиому, кистозные образования в некоторых отделах скелета, прежде всего в костях пальцев рук и ног (в фалангах), характерные повреждения кожи включают четко обозначенные депигментированные пятна на коже (гипопигментация), относительно небольшие красноватые узелки, которые появляются на щеках и на носу и постепенно увеличиваются, соединяются (коалесцируют) и образуют нарост (сальная аденома), плоские, цвета кофе очаги повышенной пигментации кожи (пятна цвета кофе с молоком), доброкачественные фиброзные узелки (фибромы), образующиеся, например, в области вокруг ногтей, или огрубевшие, выступающие, бугристые участки (шагреневая кожа) в нижней части спины, гипертрофия, вызванная увеличением или разрастанием органа или части тела из-за увеличения размеров составляющих клеток, включая, например, гипертрофию правого желудочка, гипертрофическую кардиопатию, доброкачественную опухоль предстательной железы, почечные ангиомиолипомы (AML), проявляющиеся, например, в возникновении неоднородных доброкачественных опухолей, например, состоящие из трех различных типов клеток, включая клетки гладкой мускулатуры, сосудов и жировые клетки, тяжелую форму легочных заболеваний, например, димфангиолейомиоматоз (LAM), блокирующий поступление воздуха, крови и лимфы к легким и из легких, опухоли почек, связанные с LAM, хронический кашель, свистящее дыхание, пневмоторакс и боль в груди, кистозную паренхимальную деструкцию, прогрессирующие нарушения респираторной системы.

Термин «второе лекарственное средство», использованный в данном контексте, означает химиотерапевтический агент, отличающийся от соединения по настоящему изобретению, или от соединения TSC или соединения NF1.

Например, второе лекарственное средство, упомянутое в данном контексте, включает противораковое лекарственное средство, противовоспалительное и/или иммуномодулирующее и/или антиаллергическое лекарственное средство, противозудное средство, вяжущее средство или местные анастетики.

Например, в случае соединения TSC по настоящему изобретению, второе лекарственное средство, упомянутое в данном контексте, включает лекарственные средства, используемые для лечения симптомов, связанных с нарушениями, опосредованными туберозно-склерозным комплексом, такие как лекарственные средства, применяемые для лечения туберозного склероза, почечных ангиомиолипом (ALM), лимфангиолейомиоматоза (LAM), субэпендимальных астроцитом и/или гигантоклеточных астроцитом (SEGA) и/или симптомов и/или нарушений, связанных с ними.

Например, в случае соединения NF1 по настоящему изобретению второе лекарственное средство, использованное в данном контексте, включает, например, лекарственное средство, используемое для лечения NF1 и/или нарушений и/или симптомов, связанных с ним.

Противораковые лекарственные средства, используемые в качестве компонента комбинации с любым соединением по настоящему изобретению, соединением TSC или соединением NF1, например, используемые в настоящем изобретении, включают

1) стероид, например преднизон,

2) ингибитор аденозинкиназы, который связывается с нуклеиновыми основниями, нуклеозидами, нуклеотидами и нуклеиновыми кислотами, такими как 5-иодтуберцидин (7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, 5-иод-7-β-D-рибофуранозил-(9С1)), или снижающий или подавляющий их активность,

3) адьювант, усиливающий связь 5-FU-TS, а также связывающийся с щелочной фосфатазой или снижающий или подавляющий ее активность, например, лейковорин, левамизол,

4) антагонист коры надпочечников, связывающийся с кортикостероидами и снижающий или под