2474575 - Новое производное тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на его основе, применение его и способ лечения и/или предотвращения заболевания

Новое производное тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на его основе, применение его и способ лечения и/или предотвращения заболевания

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным тетрагидроизохинолина общей формулы (I) или к его фармакологически приемлемым солям, где R¹ представляет собой фениламинокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы А, гетероариламинокарбонильную группу, где гетероарил представляет собой пиридин, пиразин, тиазол, пиразол или изоксазол, которые могут быть замещены 1 группой, выбранной из замещающей группы А, бензоксазол-2-ильную группу, которая может быть замещена 1 группой, выбранной из замещающей группы А, бензотиазол-2-ильную группу, (C₁-С₆алкил (который может быть монозамещен С₃-С₆ циклоалкильной группой)аминокарбонильную группу, (С₃-С₆ циклоалкил)аминокарбонильную группу или адамантиламинокарбонильную группу; R² независимо представляет собой C₁-С₆ алкильную группу; R³ представляет собой гетероциклическую группу, где гетероцикл представляет оксазол, оксадиазол, пиразол, изоксазол или тетразол, которые могут быть замещены 1 группой, выбранной из замещающей группы А, группу, представленную формулой -C(=O)-O-R⁴, или группу, представленную формулой -C(=O)-N(R⁵)R⁶; R⁴представляет собой атом водорода, C₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1-2 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы В; R⁵представляет собой атом водорода, C₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1 группой, выбранной из замещающей группы В, С₃-С₆ циклоалкильную группу, которая монозамещена карбоксильной группой, или гетероциклическую группу, где гетероцикл представляет тетразол, который может быть замещен 1 группой, выбранной из замещающей группы A; R⁶ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу; в тех случаях, когда оба R⁵ и R⁶ представляют собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1 группой, выбранной из замещающей группы В, их атомы углерода могут быть связаны друг с другом, образуя 5-членный насыщенный цикл; X представляет собой атом кислорода, метиленовую группу, группу, представленную формулой -NH-, метиленовую группу, монозамещенную C₁-С₆ алкильной группой, или группу, представленную формулой -N(R⁷)-; R⁷ представляет собой С₁-С₆ алкильную группу; L представляет собой простую связь, метиленовую группу, 1,1-диметилметиленовую группу, этиленовую группу, группу, представленную формулой - СН=, или метиленовую группу, монозамещенную C₁-С₆ алкильной группой; ..... представляет собой простую связь или двойную связь (однако, ..... представляет собой простую связь, когда L представляет собой группу, представленную формулой -СН=); m равно 1 или 2; n представляет собой целое число, равное от 0 до 1; замещающая группа А представляет собой группу заместителей, выбранных из атома галогена, C₁-С₆ алкильной группы, C₁-С₆ галогенированной алкильной группы, C₁-С₆ алкоксигруппы, С₁-С₆ галогенированной алкоксигруппы, C₁-C₆ алкилтиогруппы, карбоксильной группы, ди-(С₁-С₆ алкил)аминогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, C₁-С₆ алкилсульфинильной группы и оксогруппы; и замещающая группа В представляет собой группу заместителей, выбранных из карбоксильной группы и гидроксигруппы. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), применению соединения формулы (I) и способу лечения и/или предотвращения заболевания. Технический результат: получены новые производные тетрагидроизохинолина, обладающие превосходным ингибирующим действием в отношении ацил-кофермента А: диацилглицерин-ацилтрансферазы и превосходным подавляющим потребление пищи действием. 6 н. и 25 з.п. формулы, 111 пр.

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединению (или его фармакологически приемлемой соли), имеющему особую химическую структуру, обладающему превосходным ингибирующим действием в отношении ацил-кофермента А: диацилглицерин-ацилтрансферазы (Ацил-СоА: диацилглицерин-ацилтрансфераза, в дальнейшем также называемая DGAT) и превосходным подавляющим потребление пищи действием.

Предшествующий уровень техники

Тучность представляет собой состояние, при котором масса тела существенно превышает нормальную в результате накопления нейтральных жиров (триацилглицерин или триглицерид, в дальнейшем также называемый TG) в жировых клетках вследствие непрерывного избыточного потребления энергии по сравнению с ее расходом организмом (Непатентный документ 1). Тучность приводит к развитию заболевания, связанного с образом жизни (например, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, диабет, гипертензия и артериосклероз), цереброваскулярному расстройству, болезни коронарной артерии, дыхательной недостаточности, боли в пояснице, остеоартриту коленного сустава, подагре, желчнокаменной болезни и так далее. Тучность при наличии осложнения, имеющего отношение к вышеперечисленным болезням, или тучность, которая может позже привести к развитию такого осложнения, определяют как ожирение и лечат как болезнь.

Кроме того, как было установлено в последние годы, ожирение является одной из основных причин развития болезни, связанной с образом жизни, называемой метаболический синдром (Непатентный документ 2). Имеются сообщения, что у индивидуумов, страдающих ожирением, жирные кислоты и факторы, такой как TNF-α, высвобождаются из накопленных жиров внутренних органов и индуцируют резистентность к инсулину в скелетных мышцах, печени и жировой ткани, облегчая синтез нейтральных жиров в печени, что приводит к развитию гиперлипидемии. Кроме того, увеличение концентрации сывороточного инсулина, вызванное инсулинорезистентностью, увеличивает периферическое сосудистое сопротивление через повышение почечной реабсорбции ионов натрия и активацию симпатических нервов, вызывая гипертензию. Также считают, что гиперлипидемия, диабет и гипертензия, вызванные ожирением, инициируют развитие ангиопатии, как, например, цереброваскулярное расстройство или болезнь коронарной артерии, вызванные артериосклерозом, что приводит к серьезным опасным для жизни клиническим состояниям.

В настоящее время медикаментозное лечение ожирения осуществляется исходя из имеющихся лекарственных средств в каждой стране, и анорексигенные средства центрального действия, такие как мазиндол (Непатентный документ 3) и сибутрамин (Непатентный документ 4), и ингибиторы абсорбции липидов, такой как орлистат, ингибитор панкреатической липазы, прописывают, в основном, с целью регулирования потребления калорий. Эти лекарственные средства неудовлетворительны в лечении, хотя и приводят к достижению некоторых лечебных эффектов. Анорексигенные средства центрального действия имеют побочные действия, такие как сухость во рту, запор, неприятные ощущения в желудке, и в некоторых случаях вызывают слуховую галлюцинацию и зрительную галлюцинацию. Орлистат (Непатентный документ 5) может вызывать неблагоприятные действия в желудочно-кишечном тракте, такие как, например, понос, недержание, стеаторея и метеоризм. Таким образом существует необходимость в разработке более сильнодействующих лекарственных средств с меньшим проявлением побочных действий. При таких обстоятельствах были проведены активные научные исследования и разработки с целью создания новых лекарственных средств против ожирения, большая часть из которых оказалась лекарственными средствами, снижающими аппетит, т.е. анорексигенными средствами.

Животные и растения запасают липиды в виде нерастворимых TG и продуцируют энергию, диссимилируя TG согласно необходимости. TG, поступающие с пищей, гидролизуются в жирную кислоту и моноацилглицерин в просвете тонкой кишки под действием желчной кислоты и панкреатической липазы. Мицеллы, состоящие из свободной жирной кислоты, моноацилглицерина и желчной кислоты, абсорбируются в эпителиальных клетках тонкой кишки, в которых TG затем вновь синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме под действием ацил-кофермент А-синтетазы (в дальнейшем называемой ACS), ацил-кофермента A: моноацилглицерин-ацилтрансферазы и DGAT. TG соединяется с фосфолипидом, холестерином и аполипопротеином и секретируется в форме хиломикронов в лимфатические сосуды в желудке и кишечнике. Затем TG секретируется в кровь через ствол лимфатического сосуда и переносится на периферию для использования. С другой стороны, TG также синтезируется в жировой ткани из глицерин-3-фосфата и свободной жирной кислоты под действием ACS, глицерин-3-фосфат-ацилтрансферазы, лизофосфатидная кислота-ацилтрансферазы и DGAT (Непатентный документ 6). Таким образом TG, поступивший в неумеренном количестве, накапливается в жировой ткани, что приводит к ожирению.

DGAT, внутриклеточный фермент, обнаруженный в эндоплазматическом ретикулуме, катализирует наиболее важную реакцию в финальной стадии на пути синтеза TG, то есть реакцию переноса ацильных групп ацил-кофермента A в 3-положение 1,2-диацилглицерина (Непатентные документы 7-9). Имеются сообщения, что DGAT имеет два изофермента DGAT1 (Непатентный документ 10) и DGAT2 (Непатентный документ 11). Поскольку DGAT1 и DGAT2 экспрессируются в высокой степени в тонкой кишке и жировой ткани и в печени и жировой ткани соответственно, то предполагают, что DGAT1 вовлечен, в основном, в абсорбцию жиров из тонкой кишки и накопление жиров в жировой ткани и DGAT2 вовлечен, в основном, в синтез TG или секрецию ЛОНП (липопротеин очень низкой плотности) в печени и накопление жиров в жировой ткани. Несмотря на то, что различие между ролями DGAT1 и DGAT2 еще полностью не выяснено, было выдвинуто предположение о наличии связи между DGAT и ожирением, липидным метаболизмом, метаболизмом глюкозы и т.п. (Непатентный документ 12). DGAT представляет собой ключевой фермент в синтезе TG в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта и жировой ткани. Лекарственные средства, которые ингибируют DGAT, подавляют синтез TG и тем самым сдерживают абсорбцию жиров в желудочно-кишечном тракте и накопление жиров в жировой ткани. Следовательно, такие лекарственные средства, как предполагают, являются полезными в качестве терапевтических или профилактических средств для лечения, например, тучности, ожирения, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, липидоза, синдрома инсулинорезистентности, диабета, неалкогольного стеатогепатита или гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, липидоза, синдрома инсулинорезистентности, диабета, неалкогольного стеатогепатита, гипертензии, артериосклероза, цереброваскулярного расстройства или болезни коронарной артерии, вызванных ожирением (Непатентные документы 13-17).

Анорексигенные средства непосредственно или косвенно регулируют систему контроля аппетита, и механизмы действия вышеуказанных лекарственных средств в общих чертах классифицированы по их центральному и периферическому действиям. Анорексигенные средства центрального действия непосредственно подавляют аппетит путем их воздействия на гипоталамическую нейронную систему, содержащую центры питания и насыщения, или на моноаминергическую нейронную систему в головном мозге, регулирующую эту гипоталамическую нейронную систему. С другой стороны, периферически действующие анорексигенные средства подавляют аппетит опосредованно путем их воздействия на механизм обнаружения и передачи информации о потреблении пищи или накоплении избыточной энергии.

В последние годы все больше и больше склоняются к механизму действия, при котором, например, гормон желудочно-кишечного тракта (CCK, GLP-1, PYY, и т.д.) (Непатентный документ 18), секретируемый в тесной связи с перевариванием и всасыванием пищи, или лептин (Непатентный документ 19), секретируемый из жировых клеток в ответ на количество аккумулированной энергии (количество жиров), передает гормональные или нейронные сигналы, регулирующие аппетит, с периферии к центральной нервной системе. Новые анорексигенные средства, ассоциируемые с этими периферическими сигналами, как предполагают, будут служить в качестве более эффективных лекарственных средств против ожирения с меньшим проявлением побочных реакций.

Патентный документ 1 раскрывает соединения, по структуре аналогичные соединениям по данному изобретению. Этот документ описывает соединения, содержащие две замещенные фенильные группы, связанные через мочевиновые и амидные связи или через мочевиновые и сложноэфирные связи с циклом тетрагидроизохинолина, и применение их в качестве ингибитора DGAT. Кроме того, Патентный документ 2 описывает применение этих соединений в качестве средства для подавления потребления пищи. Однако эти патентные документы раскрывают лишь соединения, в которых атом азота на тетрагидроизохинолиновом цикле замещен замещенной фенильной группой посредством амидной или сложноэфирной связи. С другой стороны, в соединениях по данному изобретению атом азота на цикле тетрагидроизохинолина замещен замещенной циклоалкильной или циклоалкенильной группой через сложноэфирную связь или т.п.

Помимо этого, известны некоторые соединения, обладающие ингибирующим действием в отношении DGAT. Однако все эти соединения по своей структуре отличаются от соединений по данному изобретению (например, Патентные документы 3, 4 и 5 и Непатентные документы 20-24). Кроме того, известны некоторые соединения, обладающие подавляющим потреблением пищи действием. Однако все эти соединения отличаются от соединений по данному изобретению своей структурой (см., например, Патентные документы 6 и 7).

Патентный документ 1: US No. 2007/0249620

Патентный документ 2: Международная публикация No. WO2007/074753, брошюра

Патентный документ 3: Выложенный патент Японии No. 2007-131584

Патентный документ 4: Международная публикация No. WO2006/019020, брошюра

Патентный документ 5: Выложенный патент Японии No. 2002-306199

Патентный документ 6: Международная публикация No. WO2005/072740, брошюра

Патентный документ 7: EP No. 1411881

Непатентный документ 1: Eiji Itagaki, "STEP series, Metabolism, Endocrinology", KAIBASHOBO, LTD. 1st ed., 1998, p. 105

Непатентный документ 2: Zimmet, P. et al., Nature, 2001, vol. 414, p. 782-787

Непатентный документ 3: Engstrom, R. G. et al., Arch. Intern. Pharmacodyn., 1975, vol. 214, p. 308-321

Непатентный документ 4: Bray, G. A. et al., Obes. Res., 1996, vol. 4, p. 263-270

Непатентный документ 5: Davidson, M. H. et al., The Journal of the American Medical Association, 1999, vol. 281, p. 235-242

Непатентный документ 6: Coleman, R., Bell, R., J. Biol. Chem., 1976, vol. 251, p. 4537-4543

Непатентный документ 7: Coleman, R., Methods in Enzymology, 1992, vol. 209, p. 98-104

Непатентный документ 8: Lehner, R., Kuksis, A., Prog. Lipid Res., 1996, vol. 35, p. 169-201

Непатентный документ 9: R. Bell., Ann. Rev. Biochem., 1980, vol. 49, p. 459-487

Непатентный документ 10: Cases, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1998, vol. 95, p. 13018-13023

Непатентный документ 11: Cases, S. et al., J. Biol. Chem., 2001, vol. 276, p. 38870-38876

Непатентный документ 12: Coleman, R. A., Lee, D. P., Progress in Lipid Research, 2004, vol. 43, p. 134-176

Непатентный документ 13: Smith, S. J. et al., Nat. Genet., 2000, vol. 25, p. 87-90

Непатентный документ 14: Chen, H. C., J. Clin. Invest., 2002, vol. 109, p. 1049-1055

Непатентный документ 15: Buhman, K. K., J. Biol. Chem., 2002, vol. 277, p. 25474-25479

Непатентный документ 16: Gaziano, J., et al., Circulation, 1997, vol. 96, p. 2520-2525

Непатентный документ 17: Yamaguchi, K. et al., Hepatology, 2008, vol. 47, p. 625-635

Непатентный документ 18: Strader, A. D. et al., Gastroenterology, 2005, vol. 128, p. 175-191

Непатентный документ 19: Campfield, L. A. et al., Science, 1995, vol. 269, p. 546-549

Непатентный документ 20: Tomoda, H. et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1995, vol. 48, p. 937-941

Непатентный документ 21: Yang, D. J. et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1996, vol. 49, p. 223-229

Непатентный документ 22: Tomoda, H. et al., J. Antibiot. (Tokyo), 1999, vol. 52, p. 689-694

Непатентный документ 23: Tabata, N. et al., Phytochemistry, 1997, vol. 46, p. 683-687

Непатентный документ 24: Gang Zhao et al., J. Med. Chem., 2008, vol. 51, p. 380-383

Раскрытие изобретения

Задачи, подлежащие решению согласно данному изобретению

Авторами были проведены тщательные исследования, направленные на изыскание соединений, проявляющих ингибирующее действие в отношении DGAT и подавляющее потребление пищи действие, и в результате было обнаружено, что соединения, имеющие конкретную химическую структуру, обладают превосходным ингибирующим действием в отношении DGAT, в частности высоким ингибирующим действием в отношении DGAT1. Авторами было также установлено, что эти соединения проявляют превосходное действие, направленное на подавление потребления пищи. Кроме того, авторами было обнаружено, что эти соединения являются полезными в качестве активного ингредиента для фармацевтических средств, предназначенных для предотвращения и/или лечения болезни, выбранной из группы, состоящей из тучности, ожирения, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, липидоза, синдрома инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию), катаракты, сахарного диабета у беременных, неалкогольного стеатогепатита, синдрома поликистоза яичников, артериосклероза, атеросклероза, диабетического атеросклероза, ишемической болезни сердца и булимии, или в качестве активного ингредианта для фармацевтических средств, предназначенных для лечения и/или предотвращения болезни, выбранной из группы, состоящей из гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, липидоза, синдрома инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе, диабета, диабетических осложнений (включая диабетическую периферическую нейропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию и диабетическую макроангиопатию), катаракты, сахарного диабета у беременных, неалкогольного стеатогепатита, синдрома поликистоза яичников, артериосклероза, атеросклероза, диабетического атеросклероза, гипертензии, цереброваскулярного расстройства, болезни коронарной артерии, жировой инфильтрации печени, дыхательной недостаточности, боли в нижнем отделе спины, остеоартрита коленного сустава, подагры и желчнокаменной болезни, вызванной ожирением.

Кроме того, авторами было обнаружено, что эти соединения также обладают высокой безопасностью, продолжительностью действия, незначительным переходом в центральную нервную систему и высокой ферментативной селективностью. Исходя из этих полученных данных, настоящее изобретение завершено.

Средство для решения поставленных задач

Настоящее изобретение относится к

(1) соединению, представленному общей формулой (I):

[где

R¹ представляет собой фениламинокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-5 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы A, гетероариламинокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы A, бензоксазол-2-ильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы A, бензотиазол-2-ильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы A, (C₁-C₆ алкил, который может быть монозамещен C₃-C₆ циклоалкильной группой)аминокарбонильную группу, (C₃-C₆ циклоалкил)аминокарбонильную группу или адамантиламинокарбонильную группу;

R² независимо представляет собой C₁-С₆ алкильную группу;

R³ представляет собой гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы A, группу, представленную формулой -C(=O)-O-R⁴, или группу, представленную формулой -C(=O)-N(R⁵)R⁶;

R⁴ представляет собой атом водорода, C₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы В, или C₃-С₆ циклоалкильную группу, которая может быть монозамещенной карбоксильной группой;

R⁵ представляет собой атом водорода, С₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы В, С₃-С₆ циклоалкильную группу, которая может быть монозамещенной карбоксильной группой, или гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы A;

R⁶ представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы В, или C₃-C₆ циклоалкильную группу, которая может быть монозамещена карбоксильной группой;

в тех случаях, когда оба R⁵ и R⁶ представляют собой C₁-C₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы B, их атомы углерода могут быть связаны друг с другом, образуя 4-6-членный насыщенный цикл;

X представляет собой атом кислорода, метиленовую группу, группу, представленную формулой -NH-, метиленовую группу, монозамещенную C₁-C₆ алкильной группой, или группу, представленную формулой -N(R⁷)-;

R⁷ представляет собой C₁-C₆ алкильную группу;

L представляет собой простую связь, метиленовую группу, 1,1-диметилметиленовую группу, этиленовую группу, группу, представленную формулой -CH=, или метиленовую группу, монозамещенную C₁-C₆ алкильной группой;

..... представляет собой простую связь или двойную связь (однако,..... представляет собой простую связь, когда L представляет собой группу, представленную формулой -CH=);

m представляет собой 1 или 2;

n представляет собой целое число, равное от 0 до 5;

Замещающая группа A представляет собой группу заместителей, выбранных из атома галогена, C₁-С₆ алкильной группы, C₁-С₆ галогенированной алкильной группы, C₁-C₆ алкоксигруппы, C₁-C₆ галогенированной алкоксигруппы, (C₁-С₆ алкокси)-(C₁-С₆ алкильной) группы, C₁-C₆ алкилтиогруппы, карбоксильной группы, C₂-C₇ алкилкарбонильной группы, C₂-C₇ алкоксикарбонильной группы, аминогруппы, моно-С₂-С₇ алкилкарбониламиногруппы, моно-C₁-С₆ алкилсульфониламиногруппы, моно-C₁-C₆ алкиламиногруппы, ди-(C₁-С₆ алкил)аминогруппы, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы, C₁-C₆ алкилсульфинильной группы и оксогруппы; и

Замещающая группа В представляет собой группу заместителей, выбранных из C₃-C₆ циклоалкильной группы, фенильной группы, карбоксильной группы, аминогруппы и гидроксигруппы]

или его фармакологически приемлемой соли.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к

(2) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (1), где

R¹ представляет собой фениламинокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-5 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы A, гетероариламиноаминокарбонильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы A, бензоксазол-2-ильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы А, или бензотиазол-2-ильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы A; R⁵ представляет собой атом водорода, C₁-С₆ алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы В, или C₃-C₆ циклоалкильную группу, которая может быть монозамещена карбоксильной группой; X представляет собой атом кислорода, метиленовую группу или группу, представленную формулой -NH-; L представляет собой простую связь, метиленовую группу, 1,1-диметилметиленовую группу, этиленовую группу или группу, представленную формулой -CH=; и замещающая группа A представляет собой группу заместителей, выбранных из атома галогена, C₁-C₆ алкильной группы, C₁-C₆ галогенированной алкильной группы, C₁-С₆ алкоксигруппы, C₁-С₆ галогенированной алкоксигруппы, (C₁-C₆ алкокси)-(C₁-C₆ алкильной) группы, C₁-С₆ алкилтиогруппы, карбоксильной группы, C₂-C₇ алкилкарбонильной группы, C₂-C₇ алкоксикарбонильной группы, аминогруппы, моно-С₂-С₇ алкилкарбониламиногруппы, моно-C₁-C₆ алкилсульфониламиногруппы, моно-C₁-С₆ алкиламиногруппы, ди-(C₁-С₆ алкил)аминогруппы, цианогруппы, нитрогруппы и гидроксигруппы;

(3) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (1), где

общая формула (I) представляет собой общую формулу (II) или (III):

где

R представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы А, или С₃-С₆ циклоалкильную группу; и

R³, X и замещающая группа А такие, как определены в общей формуле (I);

(4) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (1), где

общая формула (I) представляет собой общую формулу (II):

где

R представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-5 группой(ами), независимо выбранными из замещающей группы A, или C₃-C₆ циклоалкильную группу; и

R³, X и замещающая группа A такие, как определены в общей формуле (I);

(5) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (3) или (4), где

R представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из атома галогена, C₁-С₆ алкильной группы, С₁-С₆ галогенированной алкильной группы, C₁-С₆ алкоксигруппы и C₁-C₆ галогенированной алкоксигруппы, или C₃-C₆ циклоалкильную группу;

(6) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (3) или (4), где

R представляет собой фенильную группу, 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 3-трифторметоксифенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 2-фтор-5-метоксифенильную группу, 2,4,5-трифторфенильную группу, 3,4,5-трифторфенильную группу или циклопентильную группу;

(7) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (3) или (4), где

R представляет собой фенильную группу, 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу, 3-трифторметоксифенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 2-фтор-5-метоксифенильную группу или 2,4,5-трифторфенильную группу;

(8) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (3) или (4), где

R представляет собой 2-фторфенильную группу, 3-изопропилфенильную группу, 3-этоксифенильную группу, 2-этокси-5-фторфенильную группу, 2,4,5-трифторфенильную группу или 3,4,5-трифторфенильную группу;

(9) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из (1)-(8), где

R³ представляет собой гетероциклическую группу, способную служить в качестве эквивалента карбоновой кислоты или карбоксильной группы;

(10) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из (1)-(8), где

R³ представляет собой 4-карбоксиоксазол-2-ильную группу, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ильную группу, 5-гидрокси-2H-пиразол-3-ильную группу, 3-гидроксиизоксазол-5-ильную группу, тетразол-5-ильную группу или карбоксильную группу;

(11) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из (1)-(8), где

R³ представляет собой карбоксильную группу;

(12) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из (1)-(11), где

X представляет собой атом кислорода или метиленовую группу;

(13) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно любому из (1)-(11), где

X представляет собой атом кислорода;

(14) соединению или фармакологически приемлемой соли согласно (1), где

общая формула (I) представляет собой общую формулу (II) или (III), где R представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из атома галогена, C₁-C₆ алкильной группы, C₁-С₆ галогенированной алкильной группы, C₁-C₆ алкоксигруппы и C₁-C₆ галогенированной алкоксигруппы, или C₃-C₆ циклоалкильную группу; R³представляет собой гетероциклическую группу, способную служить в качестве эквивалента карбоновой кислоты или карбоксильной группы ; и X представляет собой атом кислорода или метиленовую группу;

(15) соединению или фармакологически приемлемой соли согласно (1), где

общая формула (I) представляет собой общую формулу (II) или (III), где R представляет собой фенильную группу, 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 3-трифторметоксифенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 2-фтор-5-метоксифенильную группу, 2,4,5-трифторфенильную группу, 3,4,5-трифторфенильную группу или циклопентильную группу; R³ представляет собой 4-карбоксиоксазол-2-ильную группу, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ильную группу, 5-гидрокси-2H-пиразол-3-ильную группу, 3-гидроксиизоксазол-5-ильную группу, тетразол-5-ильную группу или карбоксильную группу; и X представляет собой атом кислорода;

(16) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (1), где

(17) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (1), где

общая формула (I) представляет собой общую формулу (II), где R представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из атома галогена, C₁-С₆ алкильной группы, C₁-С₆ галогенированной алкильной группы, C₁-С₆ алкоксигруппы и C₁-С₆ галогенированной алкоксигруппы, или С₃-С₆ циклоалкильную группу; R³ представляет собой гетероциклическую группу, способную служить в качестве эквивалента карбоновой кислоты или карбоксильной группы; и X представляет собой атом кислорода или метиленовую группу;

(18) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (1), где

общая формула (I) представляет собой общую формулу (II), где R представляет собой фенильную группу, 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 3-трифторметоксифенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 2-фтор-5-метоксифенильную группу, 2,4,5-трифторфенильную группу, 3,4,5-трифторфенильную группу или циклопентильную группу; R³ представляет собой 4-карбоксиоксазол-2-ильную группу, 5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ильную группу, 5-гидрокси-2H-пиразол-3-ильную группу, 3-гидрокси-изоксазол-5-ильную группу, тетразол-5-ильную группу или карбоксильную группу; и X представляет собой атом кислорода;

(19) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (1), где

(20) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (1), где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(2-фторфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

t-4-карбоксиметил-c-2-метил-r-1-циклогексиловый эфир 6-[3-(2-фторфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

t-4-карбоксиметил-t-2-метил-r-1-циклогексиловый эфир 6-[3-(2-фторфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

[4-(2-{6-[3-(2-фторфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил}-2-оксоэтил)циклогексил]уксусную кислоту,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(3-этоксифенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(2,4,5-трифторфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(3,4,5-трифторфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-(3-фенилуреидо)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(3-трифторметоксифенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(3,4-дифторфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(2-фтор-5-метоксифенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(3-фторфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-(3-м-толилуреидо)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(4-трифторметилфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(3-этилфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-(3-циклопентилуреидо)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

t-4-карбоксиметил-трет-2-метил-r-1-циклогексиловый эфир 6-[3-(3-этоксифенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

t-4-карбоксиметил-трет-2-метил-r-1-циклогексиловый эфир 6-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты или

t-4-карбоксиметил-трет-2-метил-r-1-циклогексиловый эфир 6-[3-(3-трифторметоксифенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты;

(21) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (1), и это соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-(3-фенилуреидо)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-(3-м-толилуреидо)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты или

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(3-этилфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты;

(22) соединению согласно (1), и это соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-(3-фенилуреидо)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-(3-м-толилуреидо)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты или

(23) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (1), и это соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(2-изопропилфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(2-метоксифенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(2-этоксифенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(3-изопропилфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(3-изопропоксифенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(5-фтор-2-метоксифенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(2-этокси-5-фторфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(2-метокси-5-метилфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

4-карбоксиметилциклогексиловый эфир транс-6-[3-(3,4,5-трифторфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты,

t-4-карбоксиметил-c-2-метил-r-1-циклогексиловый эфир 6-[3-(2-фторфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты или

t-4-карбоксиметил-t-2-метил-r-1-циклогексиловый эфир 6-[3-(2-фторфенил)уреидо]-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты;

(24) соединению или его фармакологически приемлемой соли согласно (1), и это соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой

t-4-карбоксиметил-c-2-метил-r-1-циклогексиловый эфир 6-[3-(2-фторфенил)у

Новое производное тетрагидроизохинолина, фармацевтическая композиция на его основе, применение его и способ лечения и/или предотвращения заболевания

Патент 2474575