Ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1

Ингибиторы фермента диацилглицерин о-ацилтрансфераза типа 1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Эта заявка испрашивает приоритет патентной заявки U.S. No. 60/867695, выданной 29 ноября 2006 года, содержание которой приводится здесь путем ссылки на нее.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами фермента диацилглицерин O-ацилтрансфераза типа 1 (DGAT-1). К изобретению также относятся способы применения таких соединений для ингибирования активности диацилглицерин O-ацилтрансферазы типа 1 и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.

Уровень техники

Триацилглицериды представляют собой главную форму накопления энергии в эукариотах и нарушения или дисбаланс в метаболизме триацилглицерида вовлечены в патогенез и повышают риск возникновения ожирения, резистентности к инсулину, диабета II типа, неалкогольной жировой инфильтрации печени и ишемической болезни сердца (Lewis, et al, Endocrine Reviews 23:201, 2002). Накопление избыточных триацилглицеридов в тощих тканях, таких как печень, мышцы и другие периферические ткани, приводит к индуцированной липидом дисфункции в этих тканях, снижая в результате накопление жира в нежировых участках, что, очевидно, является положительным моментом при лечении липотоксичности (Unger, R. H. Endocrinology, 144: 5159-5165, 2003). Накопление избыточных триацилглицеридов в белой жировой ткани (WAT) ведет к ожирению, состоянию, которое приводит к пониженной продолжительности жизни, диабету II типа, болезни коронарных артерий, гипертензии, инсульту и развитию некоторых видов рака (Grundy, S. M. Endocrine 13(2): 155-165, 2000). Ожирение является хроническим заболеванием, которое наиболее широко распространено в современном обществе и для которого в настоящий момент ограничены варианты выбора фармакологического лечения, что требует разработки безопасных и эффективных фармацевтических средств для лечения ожирения.

Диацилглицерин O-ацилтрансферазы (DGATs) являются мембрано-связанными ферментами, которые катализируют конечную стадию биосинтеза триацилглициродов. Были охарактеризованы два фермента, которые проявляют активность по DGAT: DGAT-1 (диацилглицерин O-ацилтрансфераза типа 1) (патентный документ U.S. Pat. No. 6100077; Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) и DGAT-2 (диацилглицерин O-ацилтрансфераза тип 2) (Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). DGAT-1 и DGAT-2 используют совместно только 12% идентичности последовательности. Существенно, что мыши с отсутствием DGAT-1 являются устойчивыми к индуцируемому рационом ожирению и имеют повышенную чувствительность к инсулину и лептину (Smith, et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000; Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med. 10:188, 2000; Chen et al., J. Clin. Invest. 109:10049, 2002). Мыши с дефицитом DGAT-1 защищены от жирового гепатоза и характеризуются повышенным расходом энергии и пониженными уровнями триглицеридов в тканях. В дополнение к улучшенному метаболизму триацилглицеридов, мыши с дефицитом DGAT-1 также имеют улучшенный метаболизм глюкозы, с более низкими уровнями глюкозы и инсулина после нагрузки глюкозой по сравнению с диким типом мышей. Частичный дефицит DGAT-1 у гетерозиготных DGAT-1 +/- животных является достаточным для получения промежуточного фенотипа массы тела, ожирения и метаболизма инсулина и глюкозы по сравнению с диким типом животных и гомозиготными однопометными животными (Chen and Farese, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25:482-486, 2005) и было сообщено, что небольшие молекулы ингибиторов DGAT-1 вызывают потерю массы у мышей с ожирением, вызванным рационом, (DIO) (патентный документ US 2004/0224997). Фенотипы мышей с дефицитом DGAT-1 и описанная в публикациях фармакологическая активность ингибиторов DGAT-1 позволяет предположить, что открытие небольших молекул, которые эффективно блокируют превращение диацилглицерина в триацилглицериды путем ингибирования DGAT-1 фермента, может быть использовано при лечении ожирения и других заболеваний, связанных с дисбалансом триацилглицеридов.

Сущность изобретения

Один аспект изобретения относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств или их комбинации,

где:

Q является фенилом или моноциклическим гетероарилом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, обозначенными как T, где каждый T является независимо алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеном, -CN, -NO₂, -OR¹, -OC(O)(R²), -N(R^w)(R¹), -N(R^w)C(O)(R¹), -N(R^w)-C(O)O(R¹), -N(R^w)-C(O)N(R¹)₂, -N(R^w)-S(O)₂(R²), -C(O)O(R¹), -C(O)N(R^w)(R¹), -C(O)R¹, -SR¹, -S(O)R², -S(O)₂R², -S(O)₂N(R^w)(R¹), -(CR^gR^h)_t-CN, -(CR^gR^h)_t-NO₂, -(CR^gR^h)_tOR¹, -(CR^gR^h)_t-OC(O)(R²), -(CR^gR^h)_t-N(R^w)(R¹), -(CR^gR^h)_t-N(R^w)C(O)R¹, -(CR^gR^h)_t-N(R^w)-C(O)O(R¹), -(CR^gR^h)_t-N(R^w)-C(O)N(R¹)₂, -(CR^gR^h)_t-N(R^w)-S(O)₂(R²), -(CR^gR^h)_t-C(O)O(R¹), -(CR^gR^h)_t-C(O)N(R^w)(R¹) -(CR^gR^h)_t-C(O)R¹, -(CR^gR^h)_t-SR¹, -(CR^gR^h)_t-S(O)R², -(CR^gR^h)_t-S(O)₂R², -(CR^gR^h)_t-S(O)₂N(R^w)(R¹) или галогеналкилом; в качестве варианта, два смежных Т заместителя вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из фенила, гетероцикла и гетероарила, где каждое кольцо необязательно дополнительно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, алкила, алкенила, алкинила, галогена, -CN, -NO₂, -OR¹, -OC(O)(R²), -N(R^w)(R¹), -N(R^w)C(O)(R¹), -N(R^w)-C(O)O(R¹), -N(R^w)-C(O)N(R¹)₂, -N(R^w)-S(O)₂(R²), -C(O)O(R¹), -C(O)N(R^w)(R¹), -C(O)R¹, -SR¹, -S(O)R², -S(O)₂R², -S(O)₂N(R^w)(R¹), -(CR^gR^h)_t-CN, -(CR^gR^h)_t-NO₂, -(CR^gR^h)_tOR¹, -(CR^gR^h)_t-OC(O)(R²), -(CR^gR^h)_t-N(R^w)(R¹), -(CR^gR^h)_t-N(R^w)C(O)R¹, -(CR^gR^h)_t-N(R^w)-C(O)O(R¹), -(CR^gR^h)_t-N(R^w)-C(O)N(R¹)₂, -(CR^gR^h)_t-N(R^w)-S(O)₂(R²), -(CR^gR^h)_t-C(O)O(R¹), -(CR^gR^h)_t-C(O)N(R^w)(R¹), -(CR^gR^h)_t-C(O)R¹, -(CR^gR^h)_t-SR¹, -(CR^gR^h)_t-S(O)R², -(CR^gR^h)_t-S(O)₂R², -(CR^gR^h)_t-S(O)₂N(R^w)(R¹) и галогеналкила;

A является фенилом или 4-, 5-, 6- или 7-членным моноциклическим кольцом, выбранным из группы, состоящей из гетероарила и гетероцикла, где каждый A является независимо дополнительно незамещенным или замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, представленными R^a, и R^a выбирают из группы, состоящей из оксо, -N(R^w)C(O)H, алкила, алкенила, алкинила, галогена, -NO₂, -CN, галогеналкила, G¹, -(CR^eR^f)_q-G¹, -Y¹-Y³, -Y¹-(CR^eR^f)_q-Y³, -Y¹-(CR^eR^f)_q-Y²-Y³ и -Y¹-(CR^eR^f)_q-Y²-(CR^eR^f)_q-Y³; или

A является формулой (a)

где:

V_a является C(R⁴), V_b является N или C(R⁵) и V_c является N или

V_a является N, V_b является C(R⁵) и V_c является N или C(R⁶);

R⁴ является водородом, галогеном, алкилом, галогеналкилом, -CN, -OR^b, -SR^b, -S(O)R^c, -S(O)₂R^c, -N(R^b)(R^d) или гетероциклом,

R⁵ является водородом, алкилом, галогеном, галогеналкилом, -CN, -OR^b, -SR^b, -S(O)R^c, -S(O)₂R^c, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или гетероциклом;

R⁶ является водородом, алкилом, галогеном, галогеналкилом, арилом, гетероарилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или гетероциклом; или

R⁴ и R⁵, вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо, которое дополнительно незамещено или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, -CN, -OR^b, -SR^b и галогеналкила;

R⁷ является водородом, алкилом, галогеном, -CN или галогеналкилом;

G¹ является циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, гетероарилом или арилом;

Y¹ и Y², в каждом случае, является каждый независимо O, S, S(O), S(O)₂, N(R^w), -C(O), -OC(O)-, -N(R^w)C(O)-, -N(R^w)S(O)₂-, -N(R^w)C(O)N(R^w)-, -OC(O)N(R^w)-, -N(R^w)C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)N(R^w)- или -S(O)₂N(R^w)-; где правая сторона -OC(O)-, -N(R^w)C(O)-, -N(R^w)S(O)₂-, -N(R^w)C(O)N(R^w)-, -OC(O)N(R^w)-, -N(R^w)C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)N(R^w)- и -S(O)₂N(R^w)-фрагментов соединена с -(CR^eR^f)^q- или Y³;

Y³, в каждом случае, является независимо водородом, алкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, гетероарилом или арилом;

r и s являются независимо 1 или 2;

X является X¹, -(CR^kR^m)_u-X¹ -(CR^kR^m)_u-C(O)-X² или -C(O)-X²,

X¹, в каждом случае, является независимо гетероциклом или гетероарилом;

X² в каждом случае является независимо гетероарилом, гетероциклом, -OR¹¹, -N(R^w)(R³), -N(R^w)-(CRⁿR^q)_w-C(O)OR¹¹, -N(R^w)-(CRⁿR^q)_w-OR¹¹ или -N(R^w)-(CRⁿR^q)_w-S(O)₂R¹²;

R¹¹, в каждом случае, является независимо водородом, алкилом, галогеналкилом, арилалкилом или гетероарилалкилом;

R¹², в каждом случае, является алкилом, галогеналкилом, арилалкилом или гетероарилалкилом, где циклоалкенил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, арил, арильный фрагмент арилалкила и гетероарильный фрагмент гетероарилалкила, представленные как G¹, Y³, X¹, X², R⁴, R⁵, R⁶, R¹¹ и R¹², каждый необязательно дополнительно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, галогена, оксо, этилендиокси, метилендиокси, -CN, -NO₂, -OR¹, -OC(O)(R²), -N(R^w)(R¹), -N(R^w)C(O)(R¹), -N(R^w)-C(O)O(R¹), -N(R^w)-S(O)₂(R²), -C(O)O(R¹), -C(O)N(R^w)(R¹), -C(O)R¹, -SR¹, -S(O)R², -S(O)₂R², -S(O)₂N(R^w)(R¹), галогеналкила, -(CR^gR^h)_v-CN, -(CR^gR^h)_v-NO₂, -(CR^gR^h)_v-OR¹, -(CR^gR^h)_v-OC(O)(R²), -(CR^gR^h)_v-N(R^w)(R¹), -(CR^gR^h)_v-N(R^w)C(O)(R¹), -(CR^gR^h)_v-N(R^w)C(O)O(R¹) -(CR^gR^h)_v-N(R^w)-S(O)₂(R²), -(CR^gR^h)_v-C(O)O(R¹), -(CR^gR^h)_v-C(O)N(R^w)(R¹), -(CR^gR^h)_v-C(O)R¹, -(CR^gR^h)_v-SR¹, -(CR^gR^h)_v-S(O)R², -(CR^gR^h)_v-S(O)₂R², -(CR^gR^h)_v-S(O)₂N(R^w)(R¹) и галогеналкила;

q, t, u, v и w, в каждом случае, является каждый независимо 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R³ является водородом, алкилом, галогеналкилом, -OH, -S(O)₂R¹, -C(O)OR¹, гетероциклом или гетероарилом, где гетероарил соединен с атомом азота через углеродный атом кольца и гетероцикл и гетероарил необязательно дополнительно замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, -C(O)OR¹, -OR¹ и -N(R^w)(R¹);

R^b, R^d, R^x, R^y, R^za, R^zb, R^w, R^e, R^g, R^h, R^k, R^m, Rⁿ, R^q и R¹, в каждом случае, являются независимо водородом, алкилом или галогеналкилом;

R^c и R², в каждом случае, являются независимо алкилом или галогеналкилом; и

R^f, в каждом случае, является независимо водородом, алкилом, галогеном, галогеналкилом, -OH, -O(алкилом) или -O(галогеналкилом).

Другой аспект изобретения предлагает способы лечения различных заболеваний или состояний у млекопитающего, такого как человек, где эти способы включают введение млекопитающему, нуждающемуя в том, раскрываемое здесь соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или фармацевтическую композицию, содержащую описываемое здесь соединение изобретения или соль соединения и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте изобретение предлагает способы профилактики или лечения заболевания или состояния, связанного с повышенными уровнями липидов, такими как уровни липидов в плазме или повышенными уровнями триглицеридов, у млекопитающего, страдающего от таких повышенных уровней. Изобретение также относится к новым соединениям, обладающим терапевтической способностью снижать уровни липидов у млекопитающего, например, уровни триглицеридов. В дополнительном аспекте изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие раскрытое здесь соединение изобретения, его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, настоящее изобретение предлагает различные способы лечения различных состояний у пациента, включающие стадию введения пациенту фармацевтической композиции, включающей соединение изобретения, его фармацевтически приемлемую соль или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.

Подробное описание изобретения

В случае переменной, которая появляется более чем один раз в любом заместителе, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Комбинации заместителей допускаются только в том случае, когда такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Стабильные соединения являются соединениями, которые могут быть выделены с необходимой степенью чистоты из реакционной смеси.

Если не указано иначе, следующие термины при использовании в описании и формуле изобретения имеют значение, указанное ниже.

Используемый здесь термин "алкенил" означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 10 углеродов и содержащий, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, образованную в результате удаления двух водородов. Типичные примеры алкенила включают, но не ограничиваются, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Используемый здесь термин "алкил" означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 10 углеродных атомов, предпочтительно имеющий от 1 до 6 углеродных атомов. Термин "низший алкил" или "C_1-6 алкил" означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов. Термин "C_1-3 алкил" означает углеводород с линейной или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 3 углеродных атомов. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин "алкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 углеродных атомов. Типичные примеры алкилена включают, но не ограничиваются, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и -CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Используемый здесь термин "алкинил" означает углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 углеродных атомов и содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Типичные примеры алкинила включают, но не ограничиваются, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Используемый здесь термин "арил" означает фенил или бициклический арил. Бициклический арил является нафтилом или фенилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом или фенилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкенилом. Фенильные и бициклические арильные группы настоящего изобретения являются незамещенными или замещенными. Бициклический арил соединен с основным молекулярным фрагментом через любой углеродный атом, содержащийся в бициклическом ариле. Типичные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталенил и 5,6,7,8-тетрагидронафталенил.

Используемый здесь термин "арилалкил" означает определенную здесь арильную группу, присоединенную к основному фрагменту через определенную здесь алкильную группу.

Используемый здесь термин "циклоалкил" или "циклоалкан" означает моноциклический или бициклический циклоалкил. Моноциклический циклоалкил имеет от трех до восьми углеродных атомов и не имеет гетероатома и двойной связи. Моноциклический циклоалкил может быть присоединен к основному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся в моноциклическом циклоалкиле. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклический циклоалкил является моноциклическим циклоалкилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом или моноциклическим циклоалкилом, в котором два несмежных углеродных атомов моноциклического циклоалкила соединены алкиленовым мостиком, состоящим из одного, двух, трех или четырех углеродных атомов. Бициклический циклоалкил может быть присоединен к основному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся в кольце бициклического циклоалкила и он может содержать дополнительный алкиленовый мостик, состоящий из одного, двух, трех или четырех углеродных атомов, соединенных с двумя несмежными углеродными атомами (одинаковых или различных колец). Типичные примеры бициклического циклоалкила включают, но не ограничиваются, адамантил. Моноциклические и бициклические циклоалкильные группы настоящего изобретения могут быть незамещенными или замещенными.

Используемый здесь термин "циклоалкенил" или "циклоалкен" означает моноциклическую или бициклическую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил имеет четыре, пять, шесть, семь или восемь углеродных атомов и не имеет гетероатома. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойных связи и семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойных связи. Моноциклический циклоалкенил может быть присоединен к основному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся в моноциклическом циклоалкениле. Типичные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Бициклический циклоалкенил является моноциклическим циклоалкенилом, конденсированным с моноциклической циклоалкильной группой или моноциклическим циклоалкенилом, конденсированным с моноциклической циклоалкенильной группой или моноциклическим циклоалкенилом, в котором два несмежных углеродных атомов моноциклического циклоалкенила соединены алкиленовым мостиком из одного, двух, трех или четырех углеродных атомов. Бициклический циклоалкенил может быть присоединен к основному молекулярному фрагменту через любой способный к замещению атом, содержащийся в бициклическом циклоалкениле. Типичные примеры бициклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталенил и 1,6-дигидропентален. Моноциклические и бициклические циклоалкенильные группы настоящего изобретения могут быть незамещенными или замещенными.

Используемый здесь термин "галоген" означает -Cl, -Br, -I или -F.

Используемый здесь термин "галогеналкил" означает определенную выше алкильную группу, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть водородных атомов замещены галогеном. Типичные примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются, хлорметил, дифторметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.

Используемый здесь термин "гетероцикл" или "гетероциклический" означает моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл является трех-, четырех-, пяти-, шести- или семичленным кольцом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Трех- или четырехчленное кольцо не содержит или содержит одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S. Пятичленное кольцо не содержит или содержит одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Шестичленное кольцо не содержит или содержит одну или две двойных связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Семичленное кольцо не содержит или содержит одну, две или три двойных связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Моноциклический гетероцикл соединен с основным молекулярным фрагментом через любой углеродный атом или любой атом азота, содержащийся в моноциклическом гетероцикле. Типичные примеры моноциклического гетероцикла включают, но не ограничиваются, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 2,5-дигидро-1H-пиразолил (включая 2,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил), 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперразинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил (включая тетрагидрофуран-2-ил), тетрагидротиенил, тетрагидропиранил (включая тетрагидро-2H-пиран-2-ил, тетрагидро-2H-пиран-4-ил), тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл является моноциклическим гетероциклом, конденсированным с фенильной группой, или моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим гетероциклом. Бициклический гетероцикл соединен с основным молекулярным фрагментом через любой углеродный атом или атом азота, содержащийся в бициклическом гетероцикле. Моноциклический и бициклический гетероцикл настоящего изобретения может быть незамещенным или замещенным. Типичные примеры бициклического гетероцикла включают, но не ограничиваются, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил (включая 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил), 1,3-бензодитиолил, бензопиранил, бензотиопиранил, 2H-хромен-2-ил, 2H-хромен-3-ил, 2H-хромен-4-ил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3-дигидро-1H-индолил, 2,3-дигидро-изоиндол-2-ил, 2,3-дигидроизоиндол-3-ил, 1,3-диоксо-1H-изоиндолил и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил.

Используемый здесь термин "гетероарил" означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил является пяти- или шестичленным кольцом. Пятичленное кольцо включает две двойных связи и один, два, три или четыре атома азота и необязательно один атом кислорода или один атом серы. Шестичленное кольцо включает три двойных связи и один, два, три или четыре атома азота. Типичные примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничиваются, фуранил (включая фуран-2-ил) имидазолил, изоксазолил (включая изоксазол-3-ил), изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил (включая 1,3-оксазол-4-ил), пиридинил (включая пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил (включая пиразин-2-ил), пиразолил (включая 1H-пиразол-3-ил, 1H-пиразол-5-ил), пирролил, тетразолил (включая 2H-тетразол-5-ил), тиадиазолил, тиазолил (включая 1,3-тиазол-4-ил), тиенил (включая тиен-2-ил), триазолил (включая 1,2,4-триазол-5-ил) и триазинил. Бициклический гетероарил включает моноциклический гетероарил, конденсированный с фенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим гетероарилом или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим гетероциклом. Моноциклические и бициклические гетероарильные группы настоящего изобретения могут быть замещенными или незамещенными. Моноциклический и бициклический гетероарил соединяется с основным молекулярным фрагментом через любой углеродный атом или любой атом азота, содержащийся в группе. Типичные примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничиваются, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, 6,7-дигидро-1,3-бензотиазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридоимидазолил, хинолинил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил.

Используемый здесь термин "гетероарилалкил" означает определенную выше гетероарильную группу, присоединенную к основному молекулярному фрагменту через определенную выше алкильную группу.

Используемый здесь термин "гетероатом" означает атом азота, атом кислорода или атом серы.

Предпочтительные значения переменных групп в соединениях формулы (I) являются следующими. Эти значения могут быть использованы, когда это уместно, с любым из других значений, определений, пунктов формулы изобретения или вариантов осуществлений, определенных выше или далее в описании изобретения.

В одном варианте осуществления, Q является фенилом, незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". В другом варианте осуществления, Q является моноциклическим гетероарилом, необязательно дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примером Q является пиридинил. Когда Q является фенилом или 6-членным гетероарилом, предпочтительно, чтобы A находился в 4-положении кольца Q, относительно места присоединения между Q и циклоалкильным кольцом формулы (I).

Необязательные заместители Q, представленные как T, имеют значения, описанные в разделе "Сущность изобретения". Например, T является галогеном.

В дополнительном варианте осуществления, A является фенилом, незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". В качестве варианта, A является 4-, 5-, 6- или 7-членным моноциклическим кольцом, выбранным из группы, состоящей из гетероарила и гетероцикла, каждый из которых является независимо незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения".

В другом варианте осуществления, A является 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, незамещенным или дополнительно замещенным, как заявлено в разделе "Сущность изобретения". Примеры A в качестве гетероарильного кольца включают, но не ограничиваются, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолиол, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Предпочтительно, чтобы A являлось пиразолилом, триазолилом, тиазолилом, оксазолилом или пиразинилом. Более предпочтительно, чтобы A являлось пиразолилом (например, 1H-пиразол-3-илом, 1H-пиразол-5-илом) или триазолилом (например, 1,2,4-триазол-5-илом). В каждом примере A является независимо дополнительно незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения".

В еще одном варианте осуществления, A является необязательно замещенным моноциклическим гетероциклическим кольцом. Например, A является необязательно замещенным 2,5-дигидро-1H-пиразол-3-илом.

A может быть незамещен или дополнительно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, как описано в разделе "Сущность изобретения". Предпочтительно, чтобы A являлся необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями. Примеры заместителей A включают, но не ограничиваются, оксо, N(R^w)C(O)H, галоген, алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, изопропил, н-пропил, н-бутил и другие подобные алкилы), галогеналкил (например, C_1-6 галогеналкил, такой как дифторметил или трифторметил), -(CR^eR^f)_q-G¹, -Y¹-Y³, -Y¹-(CR^eR^f)_q-Y³ и -Y¹-(CR^eR^f)_q-Y²-Y³.

В одном варианте осуществления, где A замещен -(CR^eR^f)_q-G¹, q является 1 или 2, R^e и R^f являются водородом или алкилом, таким как C_1-6 алкилом (предпочтительно, метилом) и G¹ описано в разделе "Сущность изобретения". Предпочтительно, чтобы R^e и R^f являлись водородом и G¹ являлся циклоалкилом (например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом), арилом (например, фенилом) или гетероарилом, таким как, но не ограничиваются, фуранилом, имидазолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, оксадиазолилом, оксазолилом, пиридинилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиразолилом, пирролилом, тетразолилом, тиадиазолилом, тиазолилом, тиенилом, триазолилом и триазинилом, предпочтительно, фуранилом, где каждый G¹ является независимо незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Например, G¹ является фенилом, циклобутилом или фуранилом, где каждое кольцо является независимо незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры заместителей на G¹ включают, но не ограничиваются, алкил (например, метил, этил), галоген, галогеналкил (например, дифторметил, трифторметил и другие подобные галогеналкилы) и -OR¹ (где R¹ является водородом, метилом, этилом, дифторметилом или трифторметилом). Предпочтительно, чтобы каждый G¹ являлся независимо незамещенным или замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из трифторметила итрифторметокси.

В другом варианте осуществления, где A замещен -Y¹-Y³, Y¹ является O, N(R^w), -N(R^w)C(O)-, -N(R^w)C(O)N(R^w)- или -C(O)O-, где правая сторона фрагментов -N(R^w)C(O)- и -C(O)O- соединена с Y³, R^w является водородом и Y³ является водородом, алкилом, циклоалкилом, гетероарилом, таким как фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил, гетероцикл или арил. Примеры Y включают, но не ограничиваются, водород, C_1-6 алкил, циклоалкил, фуранил, изоксазолил, пиридинил, фенил или гетероцикл, такой как 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил, 2H-хромен-4-ил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил. Предпочтительно, чтобы Y³ являлся водородом, метилом, этилом, адаментилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, фенилом, тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом. Каждое кольцо, представляемое Y³, является независимо незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры заместителей для Y³ включают, но не ограничиваются, оксо, -OR¹ (где R¹ является водородом, C_1-6 алкилом или C_1-6 галогеналкилом), галогеналкил (например, трифторметил, дифторметил), галоген и алкил, такой как C_1-6 алкил. В одном варианте осуществления, каждое кольцо, представляемое Y³, является независимо незамещенным или дополнительно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, -OH, -O(метил), -O(этил), -O(дифторметил), -O(трифторметил), дифторметила, трифторметила, Cl, Br, F, I, метила и этила.

Дополнительный вариант осуществления относится к соединениям, где A является замещенным Y¹-(CR^eR^f)_q-Y³, Y¹ является O, R^e является водородом или алкилом, таким как C_1-6 алкил (предпочтительно, метил), R^f является водородом, алкилом, таким как C_1-6 алкил (предпочтительно, метил) или -OH; q является 1, 2, 3 или 4, предпочтительно, q является 1 или 2 и Y³ является циклоалкилом, гетероциклом, гетероарилом или арилом, каждый из которых является независимо незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры Y³ включают, но не ограничиваются, адаментил, C_1-6 циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, такой как фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил или фенил. Предпочтительно, чтобы Y³ являлся адамантилом, фенилом, фуранилом, пиридинилом, изоксазолилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илом, 2H-хромен-4-илом, тетрагидрофуранилом или тетрагидро-2H-пиранилом, где каждое кольцо может быть незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры заместителей для Y³ включают, но не ограничиваются, оксо, -OR¹ (где R¹ является водородом, C_1-6 алкилом или C_1-6 галогеналкилом), галогеналкил (например, C_1-6 галогеналкил, такой как дифторметил, трифторметил), галоген и алкил, такой как C_1-6 алкил. Например, каждое кольцо, представляемое Y³, является независимо незамещенным или дополнительно замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, -OH, -O(метил), -O(этил), -O(дифторметил), -O(трифторметил), дифторметила, трифторметила, Cl, Br, F, I, метила и этила.

В другом варианте осуществления, где A является замещенным -Y¹-(CR^eR^f)_q-Y²-Y³, q является 1, 2, 3 или 4, R^e является водородом или алкилом, таким как C_1-6 алкил (предпочтительно, метил) и R^f является водородом, алкилом, таким как C_1-6 алкил (например, метил) или -OH, Y¹ является O, Y² является O или C(O) и Y³ является водородом, алкилом, таким как C_1-6 алкил, циклоалкилом, гетероциклом, гетероарилом или арилом, каждое кольцо, представляемое Y³, является независимо незамещенным или замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры Y³ включают, но не ограничиваются, водород, C_1-6 алкил, адаментил, C_1-6 циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, такой как фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил или фенил. Предпочтительно, чтобы Y³ являлся водородом, метилом, этилом, адамантилом, фенилом, фуранилом, пиридинилом, изоксазолилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илом, 2H-хромен-4-илом, тетрагидрофуранилом или тетрагидро-2H-пиранилом, где каждое кольцо является независимо незамещенным или дополнительно замещенным, как описано в разделе "Сущность изобретения". Примеры заместителей для Y³ включают, но не ограничиваются, оксо, -OR¹ (где R¹ является водородом, C_1-6 алкилом или C_1-6 галогеналкилом), галогеналкил (например, C_1-6 галогеналкил, такой как дифторметил, трифторметил и другие подобные галогеналкилы), галоген и алкил, такой как C_1-6 алкил. Каждое кольцо, представляемое Y³, может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, -OH, -O(метил), -O(этил), -O(дифторметил), -O(трифторметил), дифторметила, трифторметила, Cl, Br, F, I, метила и этила.

В одном варианте осуществления, A является незамещенным.

В еще одном варианте осуществления, A является формулой (a)

где V_a, V_b, V_c и R⁷ определены в разделе "Сущность изобретения". В одном варианте осуществления, V_a является N, V_b является C(R⁵) и V_c является C(R⁶). В другом варианте осуществления, V_a является N, V_b является C(R⁵) и V_c является N. В еще одном варианте осуществления, V_a является C(R⁴), Vb является C(R⁵) и V_c является N. Примеры R⁴ включают, но не ограничиваются, водород и гетероцикл, такой как морфолинил. Примеры R⁵ включают, но не ограничиваются, водород, C_1-6 алкил, такой как метил, -OR^b, такой -OH и -O(C_1-6 алкил), -SR^b (где R^b является C_1-6 алкилом, таким как метил), арил, такой как фенил