Способ получения замещенных гетероциклом производных пиридина

Способ получения замещенных гетероциклом производных пиридина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных гетероциклом производных пиридина.

Уровень техники

В последние годы борьба с условно-патогенными инфекциями стала важна более чем когда-либо из-за увеличения числа пожилых людей и иммунокомпрометированных пациентов как результат продвинутых химиотерапий и т.п. Тот факт, что условно-патогенные инфекции возникают одна за другой, будучи вызванными различными авирулентными патогенами, показывает, что проблема инфекционных заболеваний не будет решена, пока существуют лежащие в их основе заболевания, которые снижают иммунную функцию пациентов. Следовательно, новые стратегии борьбы с инфекционными заболеваниями, включая проблему резистентного к лекарственным средствам патогена, будут составлять одну из важных проблем у пациентов пожилого возраста в ближайшем будущем.

В области противогрибковых средств для лечения глубоких микозов ранее были разработаны, например, амфотерицин B, который основан на полиеновом скелете, флуконазол, итраконазол и вориконазол, которые основаны на азольном скелете, и т.п. Большинство существующих препаратов, уже доступных коммерчески, имеет похожий механизм действия, и в настоящее время проблемой является появление азолорезистентных грибков и т.п.

В последние годы в качестве ингибиторов 1,3-β-глюкансинтетазы с новым механизмом были разработаны производные природных соединений циклические гексапептиды каспофунгин и микафунгин и т.п.; однако, поскольку эти средства существуют только в инъецируемой форме, они не являются достаточно удовлетворительными на практике как противогрибковые средства.

Поскольку в ряде ситуаций существующие противогрибковые средства не в полной мере подходят для лечения глубоких микозов, существует спрос и потребность в разработке средств, основанных на новом механизме и имеющих высокую безопасность.

В качестве использованных материалов, релевантных в отношении противогрибковых средств, основанных на таком новом механизме, в Патентных документах 1 и 2 описаны производные пиридина, которые демонстрируют эффекты против возникновения, развития и персистирования инфекций, ингибируя экспрессию белков клеточной оболочки, ингибируя сборку клеточной оболочки, а также адгезию к поверхности клеток и препятствуя проявлению патогенами своей патогенности, посредством ингибирования транспорта GPI (гликозилфосфатидилинозитол)-заякоренных белков к клеточной оболочке.

В свете этой ситуации, в Патентном документе 3 в качестве противогрибковых средств были предложены замещенные гетероциклом производные пиридина, которые имеют превосходную противогрибковую активность, не наблюдаемую в случае обычных противогрибковых средств, и также превосходят последние в отношении свойств, безопасности и метаболической стабильности.

Патентный документ 1: WO02/04626

Патентный документ 2: WO05/033079

Патентный документ 3: WO07/052615

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые в соответствии с изобретением

Объектом настоящего изобретения является разработка эффективного способа получения замещенных гетероциклом производных пиридина и получение промежуточного соединения, которое может быть использовано в получении замещенных гетероциклом производных пиридина.

Средства решения задач

В результате интенсивных исследований, направленных на решение указанной задачи, авторы осуществили настоящее изобретение в результате обнаружения эффективного способа получения замещенных гетероциклом производных пиридина при использовании определенной реакции сочетания.

В частности, в первом аспекте настоящее изобретение относится к

[1] Способу получения соединения, представленного следующей формулой (I):

включающему введение в реакцию соединения, представленного следующей формулой (III):

и соединения, представленного следующей формулой (II):

в растворителе и в присутствии катализатора на основе палладия и основания,

причем

R¹ обозначает атом водорода, атом галогена, аминогруппу, R¹¹-NH- (где R¹¹ обозначает C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси C_1-6 алкил или C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкил), R¹²-(СО)-NH- (где R¹² обозначает C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил), C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, циано C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил;

R² обозначает атом водорода, C_1-6 алкил, аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, или ди-C_1-6 алкиламино;

один из X и Y представляет атом азота, и другой обозначает атом азота или атом кислорода;

Q обозначает удаляемую группу;

кольцо A представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь один или два атома галогена или одну или две C_1-6 алкильные группы;

Z обозначает простую связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -CH₂O-, -OCH₂-, -NH-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -CH₂S- или -SCH₂-;

R обозначает атом водорода или C_1-6 алкил, если обе группы R обозначают C_1-6 алкил, они могут вместе образовывать кольцо;

R³ обозначает атом водорода или атом галогена, или C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_6-10 арил, 5- или 6-членный гетероарил, или 5- или 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем эти группы могут иметь один или два заместителя, выбранные из группы заместителей α; и

R⁴ обозначает атом водорода или атом галогена;

при условии, что когда Z обозначает простую связь или когда R³ обозначает атом водорода, тогда R¹, R² и R⁴ не могут одновременно обозначать атом водорода,

[группа заместителей α]

атом галогена, цианогруппа, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, C_3-8 циклоалкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил.

[2] Способу получения согласно пункту [1], описанному выше, в котором Q в указанной формуле (III) обозначает атом галогена или замещенную сульфонилоксигруппу.

[3] Способу получения согласно пункту [1] или [2], описанным выше, в котором частичная структура, представленная:

в указанной формуле (I) представляет собой следующую частичную структуру:

[4] Способу получения согласно любым из пунктов [1] - [3], описанным выше, в котором когда R² обозначает аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, способ дополнительно включает удаление защитной группы.

[5] Способу получения согласно любым из пунктов [1] - [4], описанным выше, в котором соединение, представленное следующей формулой (III):

получено способом получения, включающим стадии

введения соединения, представленного следующей формулой (VI):

в реакцию циклизации;

осуществление реакции восстановления и

осуществление галогенирования

(причем R¹, R², R⁴, X, Y и Q имеют значения, определенные выше,

R¹⁰ обозначает атом водорода или C_1-6 алкил, и

R¹³ обозначает атом водорода или C_1-6 алкил).

[6] Способу получения согласно пункту [5], описанному выше, в котором когда R² обозначает аминогруппу, имеющую защитную группу, способ дополнительно включает удаление защитной группы после реакции восстановления.

[7] Способу получения согласно пункту [5] или [6], описанным выше, в котором когда R² обозначает аминогруппу, способ дополнительно включает защиту аминогруппы.

Во втором аспекте настоящее изобретение также относится к

[8] Соединению, представленному следующей формулой (VII), или его соли:

в которой

R¹ обозначает атом водорода, атом галогена, аминогруппу, R¹¹-NH- (где R¹¹ обозначает C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси C_1-6 алкил или C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкил), R¹²-(СО)-NH- (где R¹² обозначает C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил), C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, циано C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил;

R² обозначает атом водорода, C_1-6 алкил, аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, или ди-C_1-6 алкиламино;

один из X и Y обозначает атом азота, и другой обозначает атом азота или атом кислорода;

R⁴ обозначает атом водорода или атом галогена; и

R¹⁰ обозначает атом водорода или C_1-6 алкил.

[9] Соединению или его соли согласно пункту [8], описанному выше, в котором частичная структура, представленная:

в указанной формуле (VII) представляет собой следующую частичную структуру:

В третьем аспекте настоящее изобретение далее относится к

[10] Соединению, представленному следующей формулой (X), или его соли:

в которой

R¹ обозначает атом водорода, атом галогена, аминогруппу, R¹¹-NH- (где R¹¹ обозначает C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси C_1-6 алкил или C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкил), R¹²-(СО)-NH- (где R¹² обозначает C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил), C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, циано C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил;

R² обозначает атом водорода, C_1-6 алкил, аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, или ди-C_1-6 алкиламино;

один из X и Y обозначает атом азота, и другой обозначает атом азота или атом кислорода;

W обозначает гидроксильную группу, атом галогена или замещенную сульфонилоксигруппу; и

R⁴ обозначает атом водорода или атом галогена.

[11] Соединению или его соли согласно пункту [10], описанному выше, в котором частичная структура, представленная:

в указанной формуле (X) представляет собой следующую частичную структуру:

В четвертом аспекте настоящее изобретение далее относится к

[12] Соединению, представленному следующей формулой (XI), или его соли:

в которой

R¹ обозначает атом водорода, атом галогена, аминогруппу, R¹¹-NH- (где R¹¹ обозначает C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси C_1-6 алкил или C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкил), R¹²-(СО)-NH- (где R¹² обозначает C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил), C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, циано C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил;

R¹⁴ обозначает аминогруппу, защищенную защитной группой;

один из X и Y обозначает атом азота, и другой обозначает атом азота или атом кислорода;

кольцо A представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь один или два атома галогена или одну или две C_1-6 алкильные группы;

Z обозначает простую связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -CH₂O-, -OCH₂-, -NH-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -CH₂S- или -SCH₂-;

R³ обозначает атом водорода или атом галогена, или C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_6-10 арил, 5- или 6-членный гетероарил, или 5- или 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем эти группы могут иметь один или два заместителя, выбранные из группы заместителей α; и

R⁴ обозначает атом водорода или атом галогена;

при условии, что когда Z обозначает простую связь или когда R³ обозначает атом водорода, тогда R¹ и R⁴ не могут одновременно обозначать атомы водорода,

[группа заместителей α]

атом галогена, цианогруппа, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, C_3-8 циклоалкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил.

[13] Соединению или его соли согласно пункту [12], описанному выше, в котором частичная структура, представленная:

в указанной формуле (XI) представляет собой следующую частичную структуру:

В пятом аспекте настоящее изобретение далее относится к

[14] Соединению, представленному следующей формулой (XII), или его соли:

в которой

кольцо B представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или два атома галогена или одну или две C_1-6 алкильные группы;

U обозначает -CH₂O-;

R обозначает атом водорода или C_1-6 алкил, и когда обе группы R обозначают C_1-6 алкил, они могут вместе образовывать кольцо; и

R¹⁵ обозначает атом водорода или атом галогена, или пиридиновое кольцо, которое может иметь один или два заместителя, выбранные из группы заместителей α,

[группа заместителей α]

атом галогена, цианогруппа, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, C_3-8 циклоалкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил.

Выгодные эффекты изобретения

Согласно способу получения настоящего изобретения обеспечивается эффективный способ получения замещенных гетероциклом производных пиридина и создано промежуточное соединение, которое может быть использовано в получении замещенных гетероциклом производных пиридина. Это делает возможным производство замещенных гетероциклом производных пиридина в промышленном масштабе.

Наилучший способ осуществления изобретения

Следующие варианты осуществления представляют собой примеры для иллюстрации настоящего изобретения, но они не предназначены для ограничения настоящего изобретения только этими вариантами осуществления. Настоящее изобретение может быть осуществлено в различных аспектах без отступления от его сути.

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных гетероциклом производных пиридина, и соединение, представленное:

может быть получено реакцией соединения, представленного следующей формулой (III):

и соединения, представленного следующей формулой (II):

в растворителе и в присутствии катализатора на основе палладия и основания,

и когда R² обозначает аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, последующим удалением защитной группы.

Кольцо A, R¹, R², R³, R⁴, X, Y, Z, Q и R в указанных формулах (I), (III) и (II) имеют значения, определенные выше.

Замещенные гетероциклом производные пиридина, полученные способом получения согласно настоящему изобретению, известны из WO07/052615, который является указанным Патентным документом 3, и включают соединения, представленные следующей формулой (I), и их соли:

Кольцо A, R¹, R², R³, R⁴, X, Y и Z в указанной формуле (I) имеют значения, определенные выше.

Настоящее изобретение поясняется ниже более подробно в отношении символов и терминов, используемых в описании, и следующих примеров.

В рамках изобретения структурная формула соединения иногда представляет собой определенный изомер для удобства описания. Однако соединения, полученные согласно способу получения согласно настоящему изобретению, могут включать все возможные изомеры, такие как структурно возможные геометрические изомеры, оптические изомеры, образованные вследствие наличия асимметрического углерода, стереоизомеры, таутомеры и смеси изомеров, и не ограничены формулами, используемыми для удобства описания, и могут быть или одним из двух изомеров, или смесью обоих изомеров. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть или оптически активными соединениями, имеющими асимметрический атом углерода в молекулах, или их рацематами, и не ограничены ни одним из этих вариантов, но включают оба. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут демонстрировать кристаллический полиморфизм и аналогично не ограничены ни одной из них, но могут быть в любой из этих кристаллических форм или существовать как смесь двух или более кристаллических форм. Соединения согласно настоящему изобретению также включают как безводные, так и сольватированные, такие как гидратированные, формы.

Термин “C_1-6 алкил”, используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, которая является одновалентной группой, образованной удалением любого атома водорода от алифатического углеводорода с 1-6 атомами углерода. В частности, примеры “C_1-6 алкильных групп” могут включать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, втор-пентил, неопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил и т.п., предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил и т.п., более предпочтительно метил, этил или пропил.

Термин “C_2-6 алкенил”, используемый в настоящем описании, относится к алкенильной группе с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, которые могут содержать 1 или 2 двойных связи. В частности, примеры “C_2-6 алкенила” могут включать этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, пентенил, 3-метил-2-бутенил, гексенил, гександиенил и т.п., предпочтительно этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 3-метил-2-бутенил и т.п.

Термин “C_2-6 алкинил”, используемый в настоящем описании, относится к алкинильной группе с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, которые могут содержать 1 или 2 тройных связи. В частности, примеры “C_2-6 алкинильной группы” могут включать этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил, гексинил, гександиенил и т.п., предпочтительно этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и т.п.

Термин “C_3-8 циклоалкил”, используемый в настоящем описании, относится к циклической алифатической углеводородной группе с 3-8 атомами углерода. В частности, примеры “C_3-8 циклоалкила” могут включать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п., предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин “C_1-6 алкокси”, используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой атом кислорода присоединен к концу “C_1-6 алкильной группы”, определенной выше. В частности, примеры “C_1-6 алкоксигруппы” могут включать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, неопентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, н-гексилокси, изогексилокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси и т.п., предпочтительно метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Термин “гидроксил C_1-6 алкил”, используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой любой из атомов водорода в “C_1-6 алкильной группе”, как определено выше, заменен гидроксильной группой. В частности, примеры “гидроксил C_1-6 алкильной группы” могут включать гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидрокси-н-пропил, 2-гидрокси-н-пропил, 3-гидрокси-н-пропил, 1-гидроксиизопропил, 2-гидроксиизопропил, 3-гидроксиизопропил, 1-гидрокси-трет-бутил и т.п., предпочтительно гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и т.п.

Термин "циано C_1-6 алкил", используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой любой атом водорода в "C_1-6 алкильной группе", определенный выше, заменен цианогруппой. Частные примеры "циано C_1-6 алкильной группы" включают цианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил, 1-циано-н-пропил, 2-циано-н-пропил, 3-циано-н-пропил, 1-цианоизопропил, 2-цианоизопропил, 3-цианоизопропил и 1-циано-трет-бутил, предпочтительно цианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил и т.п.

Термин “C_1-6 алкоксикарбонил”, используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой карбонильная группа присоединена к концу “C_1-6 алкоксигруппы”, определенной выше. В частности, примеры “C_1-6 алкоксикарбонильной группы” могут включать метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и т.п.

Термин “C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкил”, используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой “C_1-6 алкильная группа”, определенная выше, присоединена к концу “C_1-6 алкоксикарбонильной группы”, определенной выше. В частности, примеры “C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкильной группы” могут включать метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил и т.п.

Термин “C_6-10 арил”, используемый в настоящем описании, относится к ароматической циклической углеводородной группе с 6-10 атомами углерода. В частности, примеры “C_6-10 арила” могут включать фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, гепталенил и т.п., предпочтительно фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п.

Термин “C_1-6 алкокси C_1-6 алкил”, используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой любой из атомов водорода в “C_1-6 алкильной группе”, как определено выше, заменен “C_1-6 алкоксигруппой”, как определено выше. В частности, примеры “C_1-6 алкокси C_1-6 алкильной группы” могут включать метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п.

Термин "удаляемая группа", используемый в настоящем описании, относится к группе, действующей как удаляемая группа в ходе реакции перекрестного связывания, и примеры "удаляемой группы" могут включать атом галогена, замещенную сульфонилоксигруппу и т.п.

Термин “атом галогена”, используемый в настоящем описании, относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

Термин "замещенная сульфонилоксигруппа", используемый в настоящем описании, относится к сульфонилоксигруппе, в которой любой заместитель присоединен к сульфонилоксигруппе. Примеры заместителей могут включать C_1-6 алкил и фенил, который может быть замещен атомом галогена, C_1-6 алкильной группой, нитрогруппой или фенильной группой. Частные примеры "замещенной сульфонилоксигруппы" могут включать п-толуолсульфонилокси, бензилсульфонилокси, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и хлорметансульфонилокси и т.п.

Термин "гетероатом", используемый в настоящем описании, относится к атому азота, атому серы или атому кислорода.

Термин “5- или 6-членное гетероарильное кольцо”, используемый в настоящем описании, относится к ароматическому кольцу, в котором число атомов, образующих кольцо, составляет 5 или 6, и 1 или более гетероатомов включены в число атомов, образующих кольцо. В частности, примеры “5- или 6-членного гетероарильного кольца” могут включать фуран, тиофен, пиррол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, триазол (1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол и т.д.), тетразол (1H-тетразол, 2H-тетразол и т.д.), тиазол, пиразол, оксазол, изоксазол, изотиазол, оксадиазол, тиадиазол и т.п., предпочтительно изоксазол.

Термин “5- или 6-членный гетероарил”, используемый в настоящем описании, относится к одновалентной группе, образованной удалением 1 атома водорода из любого положения в ароматическом кольце, в котором число атомов, образующих кольцо, составляет 5 или 6, и один или более гетероатомов включены в число атомов, образующих кольцо. В частности, примеры “5- или 6-членного гетероарила” могут включать фурил (2-фурил или 3-фурил и т.д.), тиенил (2-тиенил или 3-тиенил и т.д.), пирролил (1-пирролил, 2-пирролил или 3-пирролил и т.д.), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и т.д.), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил или 4-пиридазинил и т.д.), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил или 5-пиримидинил и т.д.), триазолил (1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил и т.д.), тетразолил (1H-тетразолил или 2H-тетразолил и т.д.), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил и т.д.), пиразолил (3-пиразолил или 4-пиразолил и т.д.), оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил или 5-оксазолил и т.д.), изоксазолил (3-изоксазолил, 4-изоксазолил или 5-изоксазолил и т.д.), изотиазолил (3-изотиазолил, 4-изотиазолил или 5-изотиазолил и т.д.), оксадиазолил, тиадиазолил и т.п.

Термин “5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа”, используемый в настоящем описании, относится к одновалентной группе, образованной удалением 1 атома водорода из любого положения в неароматическом кольце, в которой число атомов, образующих кольцо, составляет 5 или 6, и 1 или более гетероатомов включены в число атомов, образующих кольцо. В частности, примеры “5- или 6-членной неароматической гетероциклической группы” могут включать пирролидинил, пиперадинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и т.п.

Термин “ди С_1-6 алкиламино”, используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой 2 атома водорода аминогруппы заменены “C_1-6 алкильными группами”, определенными выше, которые могут быть одинаковыми или разными. В частности, примеры термина “ди С_1-6 алкиламино” могут включать N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N-ди-н-пропиламино, N,N-ди-изопропиламино, N,N-ди-н-бутиламино, N,N-изобутиламино, N,N-ди-втор-бутиламино, N,N-ди-трет-бутиламино, N-этил-N-метиламино, N-н-пропиламино-N-метиламино, N-изопропил-N-метиламино, N-н-бутил-N-метиламино, N-изобутил-N-метиламино, N-втор-бутил-N-метиламино, N-трет-бутил-N-метиламино и т.п., предпочтительно N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-метиламино и т.п.

Термин “может иметь 1 или 2 заместителя”, используемый в описании, означает, что может быть 1 или 2 заместителя в любой комбинации в участках, пригодных для замещения.

R¹ предпочтительно обозначает атом водорода, атом галогена, аминогруппу, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламино, гидроксил C_1-6 алкиламино или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил и более предпочтительно атом водорода, аминогруппу или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил, причем предпочтительным C_1-6 алкокси C_1-6 алкилом является метоксиметил.

R² предпочтительно обозначает атом водорода, аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, или ди-C_1-6 алкиламино, предпочтительно аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой. Термин "защитная группа аминогруппы, которая может быть защищена защитной группой", не ограничен следующим, но примеры таких групп могут включать карбаматы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил; и амидные группы, такие как формил, ацетил, пивалоил. Когда R² обозначает аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, тогда один из атомов водорода аминогруппы может быть защищен защитной группой или два из атомов водорода аминогруппы могут быть защищены защитной группой. Защитная группа аминогруппы, используемой в способе получения согласно настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой ацетил, пивалоил или трет-бутоксикарбонил, причем пивалоил или трет-бутоксикарбонил являются более предпочтительными.

Один из X и Y обозначает атом азота, в то время как другой обозначает атом азота или атом кислорода.

Частичная структура, представленная следующей формулой (IV), включая X и Y:

является предпочтительно структурой, представляющей изоксазольный скелет, показанный ниже

Например, в случае частичной структуры формулы (V), структура соединения, полученного способом получения согласно настоящему изобретению, будет такой, как представлена следующей формулой

Кольцо A представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь один или два атома галогена или одну или две C_1-6 алкильные группы, и предпочтительно представляет собой пиридин, бензол, фуран, тиофен или пиррол, причем пиридин, бензол или тиофен являются более предпочтительными, и пиридин или бензол являются еще более предпочтительными.

Z обозначает простую связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -CH₂O-, -OCH₂-, -NH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -CH₂S- или -SCH₂-, из которых метиленовая группа, атом кислорода, -CH₂O- или -OCH₂- являются предпочтительными, причем атом кислорода, -CH₂O- или -OCH₂- являются более предпочтительными.

R³ обозначает атом водорода или атом галогена или обозначает C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_6-10 арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых может иметь один или два заместителя, выбранные из группы заместителей α.

[Группа заместителей α]

атом галогена, цианогруппа, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, C_3-8 циклоалкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил.

Предпочтительные примеры R³ могут включать н-бутил, циклопропил, фенил, фторфенил, фурил, хлорфурил, метилфурил, тиенил, бромтиенил, метилтиенил, пиридил и метилпиридил, причем н-бутил, циклопропил, фенил, фторфенил, пиридил и метилпиридил являются более предпочтительными.

Z и R³ могут быть в случае необходимости скомбинированы с образованием заместителей для кольца A. Предпочтительные примеры R³-Z- как заместителей кольца А, образуемых таким образом, могут включать фенокси, бензилокси, 2-фторбензилокси, 3-фторбензилокси, 4-фторбензилокси, пиридин-2-илоксиметил, 6-метилпиридин-2-илоксиметил, пиридин-2-илметокси, 6-метилпиридин-2-илметокси, 4-метилпиридин-2-илметокси, бутоксиметил и циклопропилметокси.

Предпочтительные примеры соединений, полученных способом получения согласно настоящему изобретению, могут включать

3-(3-(4-бензилоксибензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-бензилоксибензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-метилпиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-бутоксиметилбензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-феноксибензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

6-метоксиметил-3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-феноксипиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-фторпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-хлорпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(6-хлорпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-феноксиметилпиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-(4-фторбензилокси)пиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(5-хлорфуран-2-илметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-фениламинометилбензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-метилфуран-2-илметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(4-хлорпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-хлорпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-феноксиметилпиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-фторпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(1-бензил-1Н-пиррол-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-(4-фторбензилокси)пиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-хлорфуран-2-илметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-(3-фторфенокси)пиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-фениламинометилбензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-(4-фторфенокси)пиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(тиазол-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(5-(4-фторфенокситиофен-2-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

6-метоксиметил-3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

6-метил-3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

5-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин и

3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин.

Соединение, представленное формулой (III) и используемое в качестве исходного вещества в способе получения согласно настоящему изобретению

может быть получено способом получения, который включает введение соединения, представленного следующей формулой (VI)

в реакцию циклизации; осуществление реакции восстановления и затем осуществление галогенирования. Когда R² обозначает аминогруппу, имеющую защитную группу, соединение, представленное формулой (III), может также быть получено дальнейшим удалением защитной группы после указанной реакции восстановления. Защитная группа аминогруппы в этом случае не ограничена следующим, но ее примеры могут включать карбаматы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил; и амидные группы, такие как формил, ацетил или пивалоил. Формил, ацетил, пивалоил или трет-бутоксикарбонил являются предпочтительными, и пивалоил является более предпочтительным

(причем R¹, R², R⁴, X, Y и Q имеют те же самые значения, как определено выше,

R¹⁰ обозначает атом водорода или C_1-6 алкил, и

R¹³ обозначает атом водорода или C_1-6 алкил).

Указанная структурная формула соединения представляет собой определенный изомер ради удобства, но настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры, оптические изомеры, основанные на асимметрическом углероде, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры и другие такие изомеры и смеси изомеров, которые могут встречаться в структуре соединения, и не ограничено тем, который показан в формулах ради удобства, и может представлять собой любой из этих изомеров или их смесей.

R¹⁰ предпочтительно обозначает метил или этил, и R¹³ предпочтительно обозначает атом водорода. Реакция циклизации соединения, представленного формулой (VI), с последующей реакцией восстановления и реакцией галогенирования будет обсуждена более подробно для общего способа получения, обсуждаемого ниже.

К