Ингибиторы с-fms киназы

Ингибиторы с-fms киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США серийный № 60/793667, поданной 20 апреля 2006, содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, действующим в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым соединениям, действующим в качестве ингибиторов киназы c-fms.

Протеинкиназы представляют собой ферменты, которые являются основными компонентами сигнального каскада, катализируя перенос концевого фосфата аденозин-5'-трифосфата (АТФ) на гидроксигруппу тирозинового, серинового и треонинового остатка белков. Таким образом, ингибиторы протеинкиназ и субстраты протеинкиназ являются чрезвычайно важными инструментами оценки физиологических последствий активации протеинкиназ. Было показано, что сверхэкспрессия или изменение экспрессии нормальных или мутантных протеинкиназ у млекопитающих играет важную роль в развитии многих заболеваний, включая рак и сахарный диабет.

Протеинкиназы могут быть разделены на два класса: протеинкиназы, которые предпочтительно фосфорилируют тирозиновые остатки (протеинтирозинкиназы), и протеиназы, которые предпочтительно фосфорилируют сериновый и/или треониновый остаток (протеинсеринтреонинкиназы). Протеинтирозинкиназы выполняют различные функции, начиная со стимуляции роста и дифференцировки и заканчивая подавлением пролиферации клеток. Они могут быть классифицированы либо как рецепторные протеинтирозинкиназы, либо как внутриклеточные протеинтирозинкиназы. Рецепторные протеинтирозинкиназы, которые содержат внеклеточный домен связывания лиганда и внутриклеточный каталитический домен со свойственной тирозинкиназе активностью, разделены на 20 подсемейств.

Семейство рецепторных тирозинкиназ эпидермального фактора роста («EGF»), которое включает рецепторы HER-1, HER-2/neu и HER-3, содержит внеклеточный домен связывания, трансмембранный домен и внутриклеточный цитоплазматический каталитический домен. Связывание с рецептором приводит к инициации большого числа внутриклеточных процессов фосфорилирования, зависимых от тирозинкиназ, что в конечном итоге приводит к транскрипции онкогенов. Возникновение рака молочной железы, колоректального рака и рака предстательной железы связывают с этим семейством рецепторов.

Рецептор инсулина («IR») и рецептор инсулиноподобного фактора роста I («IGF-1R») структурно и функционально сходны, но обладают разными биологическими эффектами. Сверхэкспрессию IGF-1R связывают с раком молочной железы.

Рецепторы тромбоцитарного фактора роста («PDGF») опосредуют клеточные ответы, которые включают пролиферацию, миграцию и выживанием клеток, и включают PDGFR, рецептор фактора стволовых клеток (c-kit) и c-fms. Эти рецепторы связывают с такими заболеваниями, как атеросклероз, фиброз и пролиферативная витреоретинопатия.

Рецепторы фактора роста фибробластов («FGR») состоят из четырех рецепторов, которые отвечают за образование кровеносных сосудов, рост конечностей, а также рост и дифференцировку многочисленных типов клеток.

Фактор роста эндотелия сосудов («VEGF»), мощный митоген эндотелиальных клеток, продуцируется в повышенном количестве многими опухолями, включая карциному яичников. Известные рецепторы VEGF обозначены как VEGFR-1 (FIt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). Родственная группа рецепторов, киназы tie-1 и tie-2, была обнаружена в эндотелии сосудов и кроветворных клетках. Рецепторы VEGF связывают с образованием и развитием сосудов и ангиогенезом.

Внутриклеточные протеинтирозинкиназы также известны как нерецепторные протеинтирозинкиназы. Было идентифицировано свыше 24 таких киназ, классифицированных на 11 подсемейств. Серинтреонинпротеинкиназы, такие как клеточные протеинтирозинкиназы, в основном являются внутриклеточными.

Примерами патологических состояний, которые связывают с патологической активностью протеинтирозинкиназ, являются сахарный диабет, ангиогенез, псориаз, рестеноз, глазные болезни, шизофрения, ревматоидный артрит, сердечно-сосудистые заболевания и рак. Таким образом, существует потребность в селективных и мощных низкомолекулярных ингибиторах протеинтирозинкиназ. Патентные заявки США №№6383790, 6346625, 6235746, 6100254 и международные заявки РСТ WO 01/47897, WO 00/27820 и WO 02/068406 свидетельствуют о последних попытках синтезировать такие ингибиторы.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение решает существующую потребность в селективных и эффективных ингибиторах протеинтирозинкиназ благодаря эффективным ингибиторам киназы c-fms. Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I:

или к их сольватам, гидратам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям,

где W представляет собой

где каждый R⁴ независимо представляет Н, F, Cl, Br, I, ОН, ОСН₃, ОСН₂СН₃, SС_(1-4)алкил, SOC_(1-4) алкил, SO₂C_(1-4) алкил, -С_(1-3)алкил, CO₂R^d, CONR^eR^f, C⁼-CR^g или CN,

где R^d представляет собой H или -C_(1-3)алкил;

R^e представляет собой H или -C_(1-3)алкил;

R^f представляет собой H или -C_(1-3)алкил; и

R^g представляет собой H, -CH₂OH или -CH₂CH₂OH;

R² представляет собой циклоалкил, спирозамещенный циклоалкенил, гетероциклил, спирозамещенный пиперидинил, тиофенил, дигидросульфонопиранил, фенил, фуранил, тетрагидропиридил или дигидропиранил, каждый из которых может быть независимо замещен любым, одним или двумя, из следующих заместителей: хлором, фтором, гидрокси, C_(1-3)алкилом и C_(1-4)алкилом;

Z представляет собой H, F или CH₃;

J представляет собой CH или N;

где R¹ представляет собой -C_(1-4)алкил, -OR^a, -CN, -NA¹A², -SO₂CH₃, -COOR^a, -CO₂CH₃, -CH₂-NA¹A², -CONA¹A², -CH₂OR^a, -OC_(1-4)алкилOR^a, -NHCH₂CH₂CO₂R^a, -NHCH₂CH₂OR^a, -NR^aCH₂CH₂NA¹A², -OC_(1-4)алкилNA¹A², -OCH₂CO₂R^a, -CH₂CO₂R^a, -CH₂CH₂SO₂C_(1-4)алкил, -SO₂CH₂CH₂NA¹A², -SOCH₂CH₂NA¹A², -SCH₂CH₂NA¹A², -NHSO₂CH₂CH₂NA¹A² _, фенил, имидазолил, тиазолил, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онил, 4H-пирроло[2,3-b]пиразинил, пиридинил, [1,3,4]оксадиазолил, 4H-[1,2,4]триазолил, тетразолил, пиразолил, [1,3,5]триазинил и [1,3,4]тиадиазолил;

R^z и R^y независимо представляют собой H или -C_(1-4)алкил, где оба R^z могут иметь или син, или анти стереохимию; альтернативно, оба R^z в син взаимосвязи могут быть взяты вместе с образованием -(CH₂)_n-, где n равно 2 или 3;

R³ представляет собой H, C_(1-4)алкил, C_(1-3)алкил-CF₃, CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂OR^a, -COCH₃, CONH₂ или CO₂R^a;

A¹ представляет собой H, -C_(1-4)алкил или CH₂CH₂OR^a;

A² представляет собой H, -C_(1-4)алкил, COR^a, CH₂CON(CH₃)₂, -CH₂CH₂OR^a, -CH₂CH₂SC_(1-4)алкил, -CH₂CH₂SOC_(1-4)алкил или -CH₂CH₂SO₂C_(1-4)алкил;

альтернативно, A¹ и A² могут вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из

где R^a представляет собой H или C_(1-4)алкил;

R^aa представляет собой H или C_(1-4)алкил;

R^bb представляет собой H, -C_(1-4)алкил, -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂CO₂H, -C(O)C_(1-4)алкил или -CH₂C(O)C_(1-4)алкил;

В данном случае и во всем описании настоящей заявки каждый раз, когда переменная, например, R^a в варианте осуществления формулы I встречается более одного раза, каждое такое замещение определено независимо от другого. В данном случае и во всем описании настоящей заявки термины “Me”, “Et”, “Pr” и “Bu” относятся к метилу, этилу, пропилу и бутилу соответственно.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I:

I

или их сольватам, гидратам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, где

где каждый R⁴ независимо представляет H, F, Cl, Br, I, OH, OCH₃, OCH₂CH₃, SC_(1-4)алкил, SOC_(1-4)алкил, SO₂C_(1-4)алкил, -C_(1-3)алкил, CO₂R^d, CONR^eR^f, C⁼CR^g или CN;

где R^d представляет собой H или -C_(1-3)алкил;

R^e представляет собой H или -C_(1-3)алкил;

R^f представляет собой H или -C_(1-3)алкил; и

R^g представляет собой H, -CH₂OH или -CH₂CH₂OH,

R² представляет собой циклоалкил (включая циклогексенил и циклогептенил), спирозамещенный циклоалкенил (включая спиро[2,5]окт-5-енил, спиро[3,5]нон-6-енил, спиро[4,5]дец-7-енил и спиро[5,5]ундец-2-енил), гетероциклил (включая пиперидинил), спирозамещенный пиперидинил (включая 3-аза-спиро[5,5]ундеканил и 8-аза-спиро[4,5]деканил), тиофенил, дигидросульфонопиранил, фенил, фуранил, тетрагидропиридил или дигидропиранил, каждый из которых может быть независимо замещен любым, одним или двумя, из следующих заместителей: хлором, фтором, гидрокси, C_(1-3)алкилом и C_(1-4)алкилом (указанные замещенные циклоалкилы включают 4,4-диметилциклогексенил, 4,4-диэтилциклогексенил, 4-метилциклогексенил, 4-этилциклогексенил, 4-н-пропилциклогексенил, 4-изо-пропилциклогексенил и 4-трет-бутилциклогексенил; указанные замещенные пиперидинилы включают 4-метилпиперидинил, 4-этилпиперидинил, 4-(1'-гидроксиэт-2'-ил)пиперидинил и 4,4 диметилпиперидинил);

Z представляет собой H, F или CH₃;

J представляет собой CH или N;

Х представляет собой

где R¹ представляет собой -C_(1-4)алкил, -OR^a, -CN, -NA¹A², -SO₂CH₃, -COOR^a, -CO₂CH₃, -CH₂-NA¹A², -CONA¹A², -CH₂OR^a, -OC_(1-4)алкилOR^a, -NHCH₂CH₂CO₂R^a, -NHCH₂CH₂OR^a, -NR^aCH₂CH₂NA¹A², -OC_(1-4)алкилNA¹A², -OCH₂CO₂R^a, -CH₂CO₂R^a, -CH₂CH₂SO₂C_(1-4)алкил, -SO₂CH₂CH₂NA¹A², -SOCH₂CH₂NA¹A², -SCH₂CH₂NA¹A², -NHSO₂CH₂CH₂NA¹A² _, фенил, имидазолил, тиазолил, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онил, 4H-пирроло[2,3-b]пиразинил, пиридинил, [1,3,4]оксадиазолил, 4H-[1,2,4]триазолил, тетразолил, пиразолил, [1,3,5]триазинил и [1,3,4]тиадиазолил;

R^z и R^y независимо представляют собой H или -C_(1-4)алкил, где оба R^z могут иметь или син, или анти стереохимию; альтернативно оба R^z в син взаимосвязи могут быть взяты вместе с образованием -(CH₂)_n-, где n равно 2 или 3;

R³ представляет собой H, C_(1-4)алкил, C_(1-3)алкил-CF₃ (включая -CH₂CF₃), CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂OR^a, -COCH₃, CONH₂ или CO₂R^a;

A¹ представляет собой H, -C_(1-4)алкил или CH₂CH₂OR^a;

A² представляет собой H, -C_(1-4)алкил, COR^a, CH₂CON(CH₃)₂, -CH₂CH₂OR^a (включая -CH₂CH₂OCH₃), -CH₂CH₂SC_(1-4)алкил (включая -CH₂CH₂SCH₃), -CH₂CH₂SOC_(1-4)алкил (включая -CH₂CH₂SOCH₃) или -CH₂CH₂SO₂C_(1-4)алкил (включая -CH₂CH₂SO₂CH₃);

альтернативно, A¹ и A² могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из

где R^a представляет собой Н или С_(1-4)алкил;

R^aa представляет собой Н или С_(1-4)алкил;

R^bb представляет собой Н, -С_(1-4)алкил, -СН₂СН₂ОСН₂СН₂ОСН₃, -СН₂СO₂Н, -С(О)С_(1-4)алкил или -СН₂С(О)С_(1-4)алкил.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения

W представляет собой

R² представляет собой

Z представляет собой Н;

J представляет собой СН или N;

Х представляет собой

где R¹ представляет собой -OH, -CN, -NA¹A², -SO₂CH₃, -COOR^a, -CO₂CH₃, -CH₂-NA¹A², -CONA¹A², -CH₂OR^a, -NHCH₂CH₂CO₂R^a, -NHCH₂CH₂OR^a, -NHCH₂CH₂NA¹A², -OC_(1-4)алкилNA¹A², -OCH₂CO₂R^a или тетразолил;

A¹ представляет собой H или -CH₃;

A² представляет собой H, -CH₂CH₂OCH₃, -COCH₃ или -CH₃;

альтернативно, A¹ и A² могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из

R^a представляет собой H или -C_(1-4)алкил;

R^aa представляет собой H или -C_(1-4)алкил;

R^bb представляет собой H, -C_(1-4)алкил, -CH₂CO₂H или -COCH₃;

R^y представляет собой H или -CH₃;

R^z представляет собой H, -CH₃ или могут быть взяты вместе как -CH₂CH₂-;

R³ представляет собой H, -COCH₃, -CH₂CF₃, -CH₃, -CO₂CH₃, -CONH₂ или -CO₂H.

а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления изобретения:

W представляет собой

R² представляет собой

Z представляет собой H;

J представляет собой CH или N;

Х представляет собой

где R¹ представляет собой -OH, -CN, -NA¹A², -SO₂CH₃, -COOH, -CO₂CH₃, -CH₂-NA¹A², -CONH₂, -CON(CH₃)₂, -CH₂OH, -OCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂CH₂CO₂CH₃, -NHCH₂CH₂OCH₃, -NHCH₂CH₂NA¹A², -OC_(1-4)алкилNA¹A², -OCH₂CO₂H или тетразолил;

A¹ представляет собой H или -CH₃;

A² представляет собой H, -CH₂CH₂OCH₃, -COCH₃ или -CH₃;

альтернативно, A¹ и A² могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из

R^bb представляет собой H, -C_(1-4)алкил, -CH₂CO₂H или -COCH₃;

R^y представляет собой H или -CH₃;

R^z представляет собой H, -CH₃ или могут быть взяты вместе как -CH₂CH₂-;

R³ представляет собой H, -COCH₃, -CH₂CF₃, -CH₃, -CO₂CH₃, -CONH₂ или -CO₂H.

а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления изобретения:

W представляет собой

R² представляет собой

Z представляет собой H;

J представляет собой CH или N;

Х представляет собой

где R¹ представляет собой -OH, -CN, -NA¹A², -SO₂CH₃, -COOH, -CO₂CH₃, -CH₂-NA¹A², -CONH₂, -CON(CH₃)₂, -CH₂OH, -OCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂CH₂CO₂CH₃, -NHCH₂CH₂OCH₃, -NHCH₂CH₂NA¹A², -OC_(1-4)алкилNA¹A², -OCH₂CO₂H или тетразолил;

A¹ представляет собой H или -CH₃;

A² представляет собой H, -CH₂CH₂OCH₃, -COCH₃ или -CH₃;

альтернативно, A¹ и A² могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из

R^bb представляет собой H, -C_(1-4)алкил, -CH₂CO₂H или -COCH₃;

R^y представляет собой H или -CH₃;

R^z представляет собой H, -CH₃ или могут быть взяты вместе как -CH₂CH₂-;

R³ представляет собой H, -COCH₃, -CH₂CF₃, -CH₃, -CO₂CH₃, -CONH₂ или -CO₂H;

а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления изобретения:

W представляет собой

R² представляет собой

Z представляет собой H;

J представляет собой CH или N;

Х представляет собой

где R¹ представляет собой -OH, -NH₂, -N(CH₃)₂, -SO₂CH₃, -COOH, -CO₂CH₃, -CH₂-морфолинил, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, -CH₂OH, -OCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂CH₂OCH₃, -OCH₂CO₂H, морфолинил, пиперазинил, N-метил пиперазинил, пиперазинил-CH₂CO₂H или тетразолил;

R^z представляет собой H или -CH₃;

R³ представляет собой -COCH₃, -CH₂CF₃ или -CO₂H;

и их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления изобретения:

W представляет собой

где каждый R⁴ независимо представляет собой H, F, Cl, Br, I, OH, OCH₃, OCH₂CH₃, SC_(1-4)алкил, SOC_(1-4)алкил, SO₂C_(1-4)алкил, -C_(1-3)алкил, CO₂R^d, CONR^eR^f, C⁼CR^g или CN;

где R^d представляет собой H или -C_(1-3)алкил;

R^e представляет собой H или -C_(1-3)алкил;

R^f представляет собой H или -C_(1-3)алкил; и

R^g представляет собой H, -CH₂OH или -CH₂CH₂OH;

R² представляет собой циклоалкил (включая циклогексенил и циклогептенил), спирозамещенный циклоалкенил (включая спиро[2,5]окт-5-енил, спиро[3,5]нон-6-енил, спиро[4,5]дец-7-енил и спиро[5,5]ундец-2-енил), гетероциклил (включая пиперидинил), спирозамещенный пиперидинил (включая 3-аза-спиро[5,5]ундеканил и 8-аза-спиро[4,5]деканил), тиофенил, дигидросульфонопиранил, фенил, фуранил, тетрагидропиридил или дигидропиранил, каждый из которых может быть независимо замещен любым, одним или двумя, из следующих заместителей: хлором, фтором, гидрокси, C_(1-3)алкилом и C_(1-4)алкилом (указанные замещенные циклоалкилы включают 4,4-диметилциклогексенил, 4,4-диэтилциклогексенил, 4-метилциклогексенил, 4-этилциклогексенил, 4-н-пропилциклогексенил, 4-изо-пропилциклогексенил и 4-трет-бутилциклогексенил; указанные замещенные пиперидинилы включают 4-метилпиперидинил, 4-этилпиперидинил, 4-(1'-гидроксиэт-2'-ил)пиперидинил и 4,4-диметилпиперидинил);

Z представляет собой H, F или CH₃;

J представляет собой CH или N;

Х представляет собой

где R¹ представляет собой -C_(1-4)алкил, -OR^a, -CN, -NA¹A², -SO₂CH₃, -COOR^a, -CO₂CH₃, -CH₂-NA¹A², -CONA¹A², -CH₂OR^a, -OC_(1-4)алкилOR^a, -NHCH₂CH₂CO₂R^a, -NHCH₂CH₂OR^a, -NR^aCH₂CH₂NA¹A², -OC_(1-4)алкилNA¹A², -OCH₂CO₂R^a, -CH₂CO₂R^a, -CH₂CH₂SO₂C_(1-4)алкил, -SO₂CH₂CH₂NA¹A², -SOCH₂CH₂NA¹A², -SCH₂CH₂NA¹A², -NHSO₂CH₂CH₂NA¹A² _, фенил, имидазолил, тиазолил, 4H-[1,2,4]оксадиазол-5-онил, 4H-пирроло[2,3-b]пиразинил, пиридинил, [1,3,4]оксадиазолил, 4H-[1,2,4]триазолил, тетразолил, пиразолил, [1,3,5]триазинил и [1,3,4]тиадиазолил;

R^z и R^y независимо представляют собой H или -C_(1-4)алкил, где оба R^z могут иметь или син, или анти стереохимию; альтернативно, оба R^z в син взаимосвязи могут быть взяты вместе с образованием -(CH₂)_n-, где n равно 2 или 3;

R³ представляет собой H, C_(1-4)алкил, CH₂CH₂NH₂, CH₂CH₂OR^a, -COCH₃, CONH₂ или CO₂R^a;

A¹ представляет собой H, -C_(1-4)алкил или CH₂CH₂OR^a;

A² представляет собой H, -C_(1-4)алкил, COR^a, CH₂CON(CH₃)₂, -CH₂CH₂OR^a (включая -CH₂CH₂OCH₃), -CH₂CH₂SC_(1-4)алкил (включая -CH₂CH₂SCH₃), -CH₂CH₂SOC_(1-4)алкил (включая -CH₂CH₂SOCH₃) или -CH₂CH₂SO₂C_(1-4)алкил (включая -CH₂CH₂SO₂CH₃);

альтернативно, A¹ и A² могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из следующих:

где R^a представляет собой H или C_(1-4)алкил;

R^aa представляет собой H или C_(1-4)алкил;

R^bb представляет собой H, -C_(1-4)алкил, -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃, -CH₂CO₂H, -C(O)C_(1-4)алкил или -CH₂C(O)C_(1-4)алкил.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения:

W представляет собой

R² представляет собой

Z представляет собой H;

J представляет собой CH или N;

Х представляет собой

где R¹ представляет собой -OH, -CN, -NA¹A², -SO₂CH₃, -COOR^a, -CO₂CH₃, -CH₂-NA¹A², -CONA¹A², -CH₂OR^a, -NHCH₂CH₂CO₂R^a, -NHCH₂CH₂OR^a, -NHCH₂CH₂NA¹A², -OC_(1-4)алкилNA¹A², -OCH₂CO₂R^a или тетразолил;

A¹ представляет собой H или -CH₃;

A² представляет собой H, -CH₂CH₂OCH₃, -COCH₃ или -CH₃;

альтернативно, A¹ и A² могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из

R^aa представляет собой Н или -С_(1-4)алкил;

R^bb представляет собой Н, -С_(1-4)алкил, -СН₂СО₂Н или -СОСН₃;

R^y представляет собой Н или -СН₃;

R^z представляет собой Н, -СН₃ или могут быть взяты вместе как -СН₂СН₂-;

R³ представляет собой Н, -СОСН₃, -СН₃, -CO₂CH₃, -CONH₂ или -СO₂Н.

а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления изобретения:

W представляет собой

R² представляет собой

Z представляет собой H;

J представляет собой CH или N;

Х представляет собой

где R¹ представляет собой -OH, -CN, -NA¹A², -SO₂CH₃, -COOH, -CO₂CH₃, -CH₂-NA¹A², -CONH₂, -CON(CH₃)₂, -CH₂OH, -OCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂CH₂CO₂CH₃, -NHCH₂CH₂OCH₃, -NHCH₂CH₂NA¹A², -OC_(1-4)алкилNA¹A², -OCH₂CO₂H или тетразолил;

A¹ представляет собой H или -CH₃;

A² представляет собой H, -CH₂CH₂OCH₃, -COCH₃ или -CH₃;

альтернативно, A¹ и A² могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из следующих:

где R^bb представляет собой H, -C_(1-4)алкил, -CH₂CO₂H или -COCH₃;

R^y представляет собой H или -CH₃;

R^z представляет собой H, -CH₃ или могут быть взяты вместе как -CH₂CH₂-;

R³ представляет собой H, -COCH₃, -CH₃, -CO₂CH₃, -CONH₂ или -CO₂H.

а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления изобретения:

W представляет собой

R² представляет собой

Z представляет собой H;

J представляет собой CH или N;

Х представляет собой

где R¹ представляет собой -OH, -CN, -NA¹A², -SO₂CH₃, -COOH, -CO₂CH₃, -CH₂-NA¹A², -CONH₂, -CON(CH₃)₂, -CH₂OH, -OCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂CH₂CO₂CH₃, -NHCH₂CH₂OCH₃, -NHCH₂CH₂NA¹A², -OC_(1-4)алкилNA¹A², -OCH₂CO₂H или тетразолил;

A¹ представляет собой H или -CH₃;

A² представляет собой H, -CH₂CH₂OCH₃, -COCH₃ или -CH₃;

альтернативно, A¹ и A² могут быть взяты вместе с присоединенным к ним атомом азота с образованием гетероциклического кольца, выбранного из следующих:

R^bb представляет собой H, -C_(1-4)алкил, -CH₂CO₂H или -COCH₃;

R^y представляет собой H или -CH₃;

R^z представляет собой H, -CH₃ или могут быть взяты вместе как -CH₂CH₂-;

R³ представляет собой H, -COCH₃, -CH₃, -CO₂CH₃, -CONH₂ или -CO₂H;

а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления изобретения:

W представляет собой

R² представляет собой

Z представляет собой H;

J представляет собой CH или N;

Х представляет собой

где R¹ представляет собой -OH, -NH₂, -N(CH₃)₂, -SO₂CH₃, -COOH, -CO₂CH₃, -CH₂-морфолинил, -CONH₂, -CON(CH₃)₂, -CH₂OH, -OCH₂CH₂N(CH₃)₂, -NHCH₂CH₂OCH₃, -OCH₂CO₂H, морфолинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, пиперазинил-CH₂CO₂H или тетразолил;

R^z представляет собой H или -CH₃;

R³ представляет собой -COCH₃ или -CO₂H;

и их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из

и его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Другой вариант осуществления по изобретению представляет собой соединение, выбранное из группы, включающей

и к его сольватам, гидратам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.

Другой вариант осуществления изобретения относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из

и к его сольватам, гидратам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение также относится к способам ингибирования активности протеинтирозинкиназы у млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I. Предпочтительной тирозинкиназой является c-fms.

Настоящее изобретение, кроме того, включает энантиомерные, диастереомерные и таутомерные формы всех соединений формулы I, а также их рацемические смеси. Более того, некоторые соединения, представленные формулой I, могут являться пролекарствами, т.е. производными действующего лекарственного средства, которые обладают улучшенными по сравнению с действующим лекарственным средством и терапевтической активностью. Пролекарства преобразуются in vivo в действующие лекарственные средства посредством ферментативных или химических процессов.

I. Определения

Термин «алкил» относится к радикалам с линейной и разветвленной цепью, содержащим до 12 атомов углерода, предпочтительно, до 6 атомов углерода, если не указано иного, и включает без ограничения метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил и додецил.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, образованному 3-8 атомами углерода. В кольце необязательно может присутствовать до 4 алкильных заместителей. Примеры включают циклопропил, 1,1-диметилциклобутил, 1,2,3-триметилциклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил и 4,4-диметилциклогексенил.

Термин «алкиламино» относится к аминогруппе, содержащей один алкильный заместитель, причем аминогруппа является точкой присоединения к оставшейся части молекулы.

Термин «гетероарил» относится к 5-7-членной моноциклической или 8-10-членной бициклической ароматической кольцевой системе, любое кольцо которых может состоять из 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O или S, где атомы азота и серы могут существовать в любом возможном окислительном состоянии. Примеры включают бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, фурил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хинолинил, тиазолил и тиенил.

Термин «гетероатом» относится к атому азота, атому кислорода или атому серы, причем атомы азота и серы могут существовать в любом возможном окислительном состоянии.

Термин «алкокси» относится к радикалам с прямой или разветвленной цепью, содержащим до 12 атомов углерода, если не указано иного, связанных с атомом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси.

Термин “спирозамещенный циклоалкенил” относится к паре циклоалкильных колец, которые имеют один общий атом углерода, в которой по меньшей мере одно из колец является частично ненасыщенным, например:

II. Терапевтическое применение

Соединения формулы I представляют собой новые эффективные ингибиторы протеинтирозинкиназ, таких как c-fms, и могут использоваться для профилактики и лечения расстройств, возникающих в результате действий указанных киназ.

Настоящее изобретение также относится к способам ингибирования протеинтирозинкиназы, включающим приведение в контакт протеинтирозинкиназы с эффективным ингибирующим количеством по меньшей мере одного соединения формулы I. Предпочтительной тирозинкиназой является c-fms. Соединения по настоящему изобретению также являются ингибиторами активности тирозинкиназы FLT3. В одном из вариантов осуществления ингибирование протеинтирозинкиназы по меньшей мере одним соединением формулы I объединено с известным ингибитором тирозинкиназ.

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения протеинтирозинкиназы, ингибируемые соединениями формулы I, расположены в клетках, в организме млекопитающего или in vitro. В случае млекопитающих, включая людей, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой формы по меньшей мере одного соединения формулы I.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения рака у млекопитающих, включая людей, путем введения терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой композиции по меньшей мере одного соединения формулы I. Представленные в качестве примера виды рака включают, без ограничения, острый миелолейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, рак яичников, рак матки, рак предстательной железы, рак легких, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудка и гистиоцитарный ретикулоэндотелиоз. Настоящее изобретение также относится к способам лечения определенных предраковых состояний, включая миелофиброз. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I вводят в сочетании с эффективным количеством химиотерапевтического средства.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения и профилактики образования метастазов рака, включая, без ограничения, рак яичников, рак матки, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак легких, рак толстого кишечника, рак желудка и гистиоцитарный ретикулоэндотелиоз.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения остеопороза, болезни Пэджета и других заболеваний, в которых болезненность опосредуется резорбцией кости, включая ревматоидный артрит и другие формы воспалительного артрита, остеоартрит, неудачное протезирование, остеолитическую саркому, миелому и метастазирование опухоли в кости, что часто встречается при различных видах рака, включая, без ограничения, рак молочной железы, рак предстательной железы и рак толстой кишки.

Настоящее изобретение также относится к лечению боли, в частности скелетной боли, обусловленной метастазами опухоли или остеоартритом, а также висцеральной, воспалительной и нейрогенной боли.