(2s,3r)-n-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, новые солевые формы и способы их применения

(2s,3r)-n-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, новые солевые формы и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ СВЯЗЬ С ПРИОРИТЕТНЫМИ ЗАЯВКАМИ

По настоящему изобретению испрашивается приоритет на основании предварительных заявок на патент США № 60/971654, поданной 12 сентября 2007 года; 60/953610, поданной 2 августа 2007 года; 60/953613, поданной 2 августа 2007 года, и 60/953614, поданной 2 августа 2007 года, каждая из которых включена в данное изобретение путем ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамиду, его новым солевым формам, способам их получения, новым промежуточным соединениям и способам лечения большого числа состояний и нарушений, включая те, которые связаны с дисфункцией центральной и вегетативной нервной системы.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было показано, что нейронные никотиновые рецепторы (NNR), характерные для центральной нервной системы (ЦНС), существуют в виде нескольких подтипов, наиболее обычными среди которых являются подтипы α4β2 и α7. См., например, Schmitt, Current Med. Chem. 7:749 (2000), включенную в данное описание путем ссылки. Предполагалось, что лиганды, которые взаимодействуют с подтипом α7 NNR, могут использоваться при лечении множества болезненных состояний и нарушений. Основное представление в отношении подтипа α7 нейронного никотинового рецептора раскрыто в публикации Mazurov et al., Curr. Med. Chem. 13: 1567-1584 (2006) и процитированных там ссылках, включенных в данное описание путем ссылки. Известными аналогами таких состояний и нарушений являются нарушения сознания, шизофрения, воспаление, ангиогенез, невротическая боль и фибромиалгия.

При посмертном исследовании в ткани мозга пациентов с шизофренией обнаружено пониженное число гиппокампальных NNR. Также существует улучшенный психологический эффект у курящих пациентов с шизофренией по сравнению с некурящими. Никотин улучшает дефицит сенсорного отбора у животных и шизофреников. Блокада подтипа α7 NNR индуцирует дефицит отбора, аналогичный наблюдаемому при шизофрении. См., например, Leonard et al., Schizophrenia Bulletin 22(3): 431 (1996), включенную в данное описание путем ссылки. Биохимические, молекулярные и генетические исследования сенсорного процессинга у пациентов с Р50 вызванным слухом потенциальным дефицитом отбора дают основание предположить, что подтип α7 NNR может функционировать в качестве ингибирующего нейронного пути. См., например, Freedman et al., Biological Psychiatry 38(1): 22 (1995), включенную в данное описание путем ссылки.

Позднее было предположено, что α7 NNR являются медиаторами ангиогенеза, как описано в публикации Heeschen et al., J. Clin. Invest., 100:527 (2002), включенной путем ссылки. В данных исследованиях было показано, что ингибирование подтипа α7 уменьшает воспалительный ангиогенез. Рецепторы α7 NNR также были предложены в качестве мишеней контролируемого нейрогенеза и роста опухоли (Utsugisawa et al., Molecular Brain Research 106(1-2): 88 (2002) и патентная заявка США 2002/0016371, каждая из которых включена в данное изобретение путем ссылки). Наконец, недавно была выявлена роль подтипа α7 в когнитивной способности (Levin and Rezvani, Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 423 (2002)), нейропротекции (O'Neill et al., Current Drug Targets: CNS and Neurological Disorders 1(4): 399 (2002) и Jeyarasasingam et al., Neuroscience 109(2): 275 (2002)) и невропатической боли (Xiao et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (US) 99(12): 8360 (2002)), каждое цитирование включено в данное описание путем ссылки.

Сообщалось, что различные соединения взаимодействуют с рецепторами α7 NNR и на данном основании они были предложены в качестве лечения. См., например, РСТ WO 99/62505, PCT WO 99/03859, PCT WO 97/30998, PCT WO 01/36417, PCT WO 02/15662, PCT WO 02/16355, PCT WO 02/16356, PCT WO 02/16357, PCT WO 02/16358, PCT WO 02/17358, Stevens et al., Psychopharm. 136: 320 (1998), Dolle et al., J. Labelled Comp. Radiopharm. 44: 785 (2001) и Macor et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:319 (2001) и процитированные там ссылки, данные ссылки включены в настоящее описание путем ссылки касательно предшествующих указаний по поводу α7 NNR и предлагаемого лечения. Среди данных соединений общим структурным мотивом является замещенный третичный бициклический амин (например, хинуклидин). Также сообщалось, что аналогичные замещенные хинуклидиновые соединения связываются с мускариновыми рецепторами. См., например, патенты США № 5712270, Sabb, и РСТ WO 02/00652 и WO 02/051841, каждый из которых включен в данное описание путем ссылки касательно таких соединений.

Ограничение некоторых никотиновых соединений заключается в том, что они связаны с различными нежелательными побочными действиями, например, со стимулированием мышечных и ганглионарных рецепторов. Это приводит к продолжающейся необходимости в соединениях, композициях и способах предупреждения или лечения различных состояний или нарушений, таких как нарушения ЦНС, включая облегчения протекания симптомов данных нарушений, где соединения проявляют характерное для никотиновых соединений фармакологическое действие вместе с благоприятным эффектом, а именно на функционирование ЦНС, но без значительных связанных с этим побочных действий. Существует необходимость в соединениях, композициях и способах, которые влияют на функцию ЦНС без существенного затрагивания тех подтипов никотиновых рецепторов, которые способны вызывать нежелательные побочные действия, такие как заметная активность в сердечно-сосудистых сайтах и сайтах скелетной мускулатуры. В настоящем изобретении разработаны такие соединения, композиции и способы.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли. Другой аспект относится к (2S,3R)-N-(2-((3- пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамиду по существу в чистом виде или к его фармацевтически приемлемой соли. Следующий аспект относится к (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамиду, по существу не содержащему (2S,3S), (2R,3S) или (2R,3R) изомеров, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительно, другой аспект относится к стереохимически обогащенному (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 90% или больше. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 95% или больше. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 98% или больше. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 99% или больше. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 99,5% или больше.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соли (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида с кислотой, где кислоту выбирают из хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, малеиновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, галактаровой (слизевой) кислоты, D-миндальной кислоты, D-винной кислоты, метансульфоновой кислоты, R- и S-10-камфорсульфоновой кислоты, кетоглутаровой кислоты или гиппуровой кислоты. В одном варианте осуществления стехиометрическое соотношение (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида к кислоте составляет 2:1, 1:1 или 1:2. В одном варианте осуществления стехиометрическое соотношение составляет 1:1. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой гидрохлорид (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида или его гидрат или сольват, включая частичные гидраты или сольваты. Следующий вариант осуществления представляет собой моногидрохлорид (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида или его гидрат или сольват, включая частичные гидраты или сольваты.

Настоящее изобретение также относится к масштабируемым синтезам (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида и новых промежуточных соединений.

Объем настоящего изобретения включает все комбинации аспектов, вариантов осуществления и описанных в данном изобретении преимуществ.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг.1А1-1А4 проиллюстрированы ответные реакции рецепторов α7 крысы, экспрессированных в клетках GH4C1 млекопитающих, на (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид; рацемат, т.е. смесь (2S,3R), (2R,3S), (2R,3R) и (2S,3S); индивидуальные стереоизомеры и ацетилхолин (ACh).

На фиг.1В проиллюстрировано сравнение функциональных ответных реакций рецепторов α7 крысы, экспрессированных в клетках GH4C1 млекопитающих, на (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид; рацемат, т.е. смесь (2S,3R), (2R,3S), (2R,3R) и (2S,3S); и индивидуальные стереоизомеры в рамках эффективного диапазона концентраций в плазме крови.

На фиг.2А проиллюстрированы ответные реакции рецепторов α7 человека, экспрессированных в ооцитах Xenopus, на (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид.

На фиг.2В проиллюстрированы контрольные ответные реакции рецепторов α7 человека после применения соединения в указанных концентрациях. Данные были нормализованы к результирующему заряду контрольных ответных реакций на 300 мкМ Ach, полученных за 5 минут перед экспериментальными ответными реакциями, вызванными агонистом. Каждая точка представляет собой среднее значение ± статистическая ошибка (SEM) нормализованного ответа по крайней мере для 4 ооцитов.

На фиг.3 проиллюстрирована оценка познавательной способности в парадигме объекта распознавания (OR), демонстрирующая, что (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид оказывает положительное действие при дозе 0,3 и 1 мг/кг, введенной i.p. (внутрибрюшинно), p*<0,5.

На фиг.4 проиллюстрирована оценка познавательной способности в парадигме OR, демонстрирующая, что (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, введенный перорально, оказывает положительное действие в широком диапазоне концентраций (0,3-10 мг/кг), p*<0,5.

На фиг.5 проиллюстрировано действие (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида, введенного внутрибрюшинно, на предотвращение когнитивного дефицита, вызванного МК-801, также известного как дизоцилпин, коммерчески доступный неконкурентный антагонист рецептора NMDA, в задаче OR.

На фиг.6 проиллюстрировано, что среднее время, проведенное у объекта А относительно объекта В в задаче OR в испытании для группы, обработанной носителем, через 30 минут, 6 часов или 24 часа после конечного подострого введения (перорально), существенно не различалось (р=0,17, р=0,35 и р=0,12, соответственно). Альтернативно, через 30 минут, 2 часа, 6 часов или 18 часов после конечного подострого введения (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида в дозе 0,3 мг/кг, субъекты проводили существенно больше времени (P<0,05), исследуя объект В (новый), чем объект А (знакомый). Более того, в момент времени 2 часа (75%) и 6 часов (71%) индекс распознавания был существенно лучше у животных, обработанных (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамидом в дозе 0,3 мг/кг, по сравнению с индексом распознавания (54%) у группы, обработанной носителем, через 30 минут после конечного введения.

На фиг.7 проиллюстрирована оценка познавательной способности в парадигме лабиринта с угловым рычагом (RAM). (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид (0,1, 0,3 и 1,0 мг/кг) вводили перорально за 30 минут перед дневными занятиями. Улучшение решения задачи было очевидно в группе, получавшей 0,3 мг/кг (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида во время второй недели введения.

На фиг.8 проиллюстрировано исследование антипсихотического действия, измеренного как гиперактивное поведение, вызванное допаминовой сверхстимуляцией, показывающее, что (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид (0,3 и 1,0 мг/кг; подкожно) ослабляет локомоторную гиперактивность, вызванную апоморфином (1,0 мг/кг) после подкожного введения крысам.

На фиг.9 проиллюстрирована антипсихотическая оценка, предымпульсное ингибирование, указывающая, что вызванный апоморфином дефицит является обратимым при предварительной обработке (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамидом после подкожного введения.

На фиг.10А проиллюстрированы результаты рентгенодифракционного кристаллографического анализа моногидрохлорида (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида, установившего абсолютную стереохимию вещества. Показанное соединение представляет собой частично гидратированную гидрохлоридную соль, что показано с помощью полностью разупорядоченного хлоридного аниона и частичного размещения молекулы воды в асимметрической ячейке.

На фиг.10В проиллюстрированы результаты рентгенодифракционного кристаллографического анализа моногидрохлорида (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида, установившего абсолютную стереохимию вещества, изображенные со схемой нумерации атомов для ссылки. Представлен вид вниз относительно кристаллографической b-оси элементарной ячейки. Межмолекулярные водородные связи показаны пунктирными линиями.

На фиг.11А проиллюстрированы результаты рентгенодифракционного кристаллографического анализа п-хлорбензоата (2R,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида, установившего абсолютную стереохимию вещества.

На фиг.11В проиллюстрированы результаты рентгенодифракционного кристаллографического анализа п-хлорбензоата (2R,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида, установившего абсолютную стереохимию вещества, изображенные со схемой нумерации атомов для ссылки.

На фиг.12 проиллюстрирована полная хроматограмма, характеризующая четыре стереоизомера N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида, где 2S,3R-изомер демонстрирует пик со временем удерживания 5,3 минуты, 2R,3S-изомер демонстрирует пик со временем удерживания 7,3 минуты, 2R,3R-изомер демонстрирует пик со временем удерживания 8,2 минуты и 2S,3S-изомер демонстрирует пик со временем удерживания 12,4 минуты. Как описано в данном изобретении, подвижная фаза, необходимая в анализе для обеспечения адекватного разделения, приводит к композиции гексаны:этанол:ди-н-бутиламин в соотношении 60:40:0,2, при скорости потока 1,0 мл/мин, при температуре колонки 20°С и УФ-детектировании при 270 нм.

На фиг.13 приведена порошковая рентгенограмма моногидрохлорида (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида, иллюстрирующая как наблюдаемые (более светлый), так и рассчитанные пики (более темные). В обоих случаях характер распределения пиков согласуется по отношению к значениям 2θ, а минимальное различие в интенсивности и ширине пиков может быть связано с разрешением приборов и предпочтительными ориентационными эффектами. Как описано в данном изобретении, дополнительное минимальное различие может быть связано с температурным сдвигом, поскольку наблюдаемые данные получены при комнатной температуре, а данные расчета получены для структуры при 120 К.

На фиг.14 приведена порошковая рентгенограмма монотозилата (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Конкретное соединение, (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, обладающее аффинностью (значение Ki≤1 нМ) и селективностью в отношении подтипа α7 NNR, проявляет эффективность на животных моделях сознания (усиление сознания) и психоза (антипсихотическое действие).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли. Другой аспект относится к (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамиду по существу в чистом виде или к его фармацевтически приемлемой соли. Следующий аспект относится к (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамиду, по существу не содержащему (2S,3S), (2R,3S) или (2R,3R) изомеров, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительно, другой аспект относится к стереохимически обогащенному (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамиду или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 90% или больше. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 95% или больше. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 98% или больше. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 99% или больше. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 99,5% или больше.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соли (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида с кислотой, где кислоту выбирают из хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, малеиновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, галактаровой (слизевой) кислоты, D-миндальной кислоты, D-винной кислоты, метансульфоновой кислоты, R- и S-10-камфорсульфоновой кислоты, кетоглутаровой кислоты или гиппуровой кислоты. В одном варианте осуществления стехиометрическое соотношение (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида к кислоте составляет 2:1, 1:1 или 1:2. В одном варианте осуществления стехиометрическое соотношение составляет 1:1. Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой гидрохлорид (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида или его гидрат или сольват, включая частичные гидраты или сольваты. Следующий вариант осуществления представляет собой моногидрохлорид (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида или его гидрат или сольват, включая частичные гидраты или сольваты.

Другой аспект настоящего изобретения относится к (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-3-амино-1-азабицикло[2.2.2]октану.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения нарушения центральной нервной системы, воспаления, боли или неоваскуляризации, включающему введение соединения по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления нарушение центральной нервной системы характеризуется изменением нормального высвобождения нейротрансмиттера. В одном варианте осуществления нарушение центральной нервной системы выбирают из слабого когнитивного ухудшения, связанного с возрастом ухудшения памяти, предстарческого слабоумия, раннего начала болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, слабоумия по типу Альцгеймера, болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, слабоумия в результате микроинфаркта, связанного со СПИД слабоумия, ВИЧ-слабоумия, множественных церебральных инфарктов, паркинсонизма, болезни Паркинсона, болезни Пика, прогрессирующего супрануклеарного паралича, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, мании, нарушения, связанного с дефицитом внимания, гиперактивности, связанной с дефицитом внимания, тревоги, депрессии, дислексии, шизофрении, когнитивной дисфункции при шизофрении, депрессии, обсессивно-компульсивных нарушений или синдрома Туретта. В одном варианте осуществления нарушение центральной нервной системы выбирают из болезни Альцгеймера, мании, нарушения, связанного с дефицитом внимания, гиперактивности, связанной с дефицитом внимания, тревоги, дислексии, шизофрении, когнитивной дисфункции при шизофрении, депрессии, обсессивно-компульсивных нарушений или синдрома Туретта.

Другой аспект настоящего изобретения включает применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения нарушения центральной нервной системы, воспаления, боли или неоваскуляризации. В одном варианте осуществления нарушение центральной нервной системы характеризуется изменением нормального высвобождения нейротрансмиттера. В одном варианте осуществления нарушение центральной нервной системы выбирают из слабого когнитивного ухудшения, связанного с возрастом ухудшения памяти, предстарческого слабоумия, раннего начала болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, слабоумия по типу Альцгеймера, болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, слабоумия в результате микроинфаркта, связанного со СПИД слабоумия, ВИЧ-слабоумия, множественных церебральных инфарктов, паркинсонизма, болезни Паркинсона, болезни Пика, прогрессирующего супрануклеарного паралича, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, мании, нарушения, связанного с дефицитом внимания, гиперактивности, связанной с дефицитом внимания, тревоги, депрессии, дислексии, шизофрении, когнитивной дисфункции при шизофрении, депрессии, обсессивно-компульсивных нарушений или синдрома Туретта. В одном варианте осуществления нарушение центральной нервной системы выбирают из болезни Альцгеймера, мании, нарушения, связанного с дефицитом внимания, гиперактивности, связанной с дефицитом внимания, тревоги, дислексии, шизофрении, когнитивной дисфункции при шизофрении, депрессии, обсессивно-компульсивных нарушений или синдрома Туретта.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению для применения при лечении или предупреждения нарушения центральной нервной системы, воспаления, боли или неоваскуляризации. В одном варианте осуществления нарушение центральной нервной системы характеризуется изменением нормального высвобождения нейротрансмиттера. В одном варианте осуществления нарушение центральной нервной системы выбирают из слабого когнитивного ухудшения, связанного с возрастом ухудшения памяти, предстарческого слабоумия, раннего начала болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, слабоумия по типу Альцгеймера, болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, слабоумия в результате микроинфаркта, связанного со СПИД слабоумия, ВИЧ-слабоумия, множественных церебральных инфарктов, паркинсонизма, болезни Паркинсона, болезни Пика, прогрессирующего супрануклеарного паралича, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, мании, нарушения, связанного с дефицитом внимания, гиперактивности, связанной с дефицитом внимания, тревоги, депрессии, дислексии, шизофрении, когнитивной дисфункции при шизофрении, депрессии, обсессивно-компульсивных нарушений или синдрома Туретта. В одном варианте осуществления нарушение центральной нервной системы выбирают из болезни Альцгеймера, мании, нарушения, связанного с дефицитом внимания, гиперактивности, связанной с дефицитом внимания, тревоги, дислексии, шизофрении, когнитивной дисфункции при шизофрении, депрессии, обсессивно-компульсивных нарушений или синдрома Туретта.

В вышеуказанных способах и применениях в одном варианте изобретения эффективные дозы составляют между 1 мг и 10 мг в течение 24-часового периода.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли путем последовательного динамического оптического разделения и стереоселективного восстановительного аминирования (2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-она.

Объем настоящего изобретения включает все комбинации аспектов, вариантов осуществления и описанных в данном изобретении преимуществ.

Коммерческая разработка потенциальных лекарственных средств включает много стадий, включая масштабирование химического синтеза и очистки, выявление оптимальных солевых форм и тому подобное. В рецептуре лекарственных композиций лекарственное вещество предпочтительно находится в таком виде, с которым удобно работать и обрабатывать. Анализ включает коммерческую жизнеспособность, а также устойчивость при получении. Кроме того, при получении лекарственных композиций важно, чтобы в плазме крови обеспечивался надежный, воспроизводимый и постоянный профиль концентрации лекарственного средства после его введения пациенту.

Химическая стабильность, стабильность в твердом состоянии и продолжительность хранения активных ингредиентов также являются очень важными факторами. Лекарственное вещество и содержащая его композиция предпочтительно должны быть способными эффективно храниться на протяжении существенного периода времени без значительного изменения физико-химических характеристик активного компонента (например, его химического состава, плотности, гигроскопичности и растворимости). Кроме того, также важно иметь возможность получения лекарственного средства в форме, которая является чистой, насколько это возможно. Эти отличительные особенности изобретения обсуждаются ниже более подробно.

I. Соединения

Соединение по настоящему изобретению представляет собой (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, представленный ниже как соединение А, или фармацевтически приемлемые солевые формы соединения А.

Соединение А

Рацемическое соединение - N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, его синтез и применение в медицинских назначениях описаны в патенте США № 6953855, Мазурова и др., включенном в данное описание путем ссылки.

Рацемический N-(2-((3-пиридинил)метил)-1- азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид представляет собой высокоаффинный лиганд для подтипа α7 нейронного никотинового рецептора (NNR). Рацемический N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид содержит два асимметрически замещенных атома углерода. Таким образом, рацемический N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид существует в виде четырех стереоизомерных форм, а именно, (S,S), (S,R), (R,R) и (R,S). Изомер (S,R), а именно (2S,3R), представляет собой соединение А.

Ранее предполагалось, что доминирующие стереоизомерные формы, получаемые в сообщенных синтезах, включая патент США № 6953855, характеризуются относительной цис-конфигурацией в 2 и 3 положениях 1-азабицикло[2.2.2]октанового (хинуклидинового) кольца. Другими словами, существовало мнение, что цис-диастереомер ((2R,3R) и (2S,3S), пара энантиомеров) являются предоминирующими формами, которые образуются при получении сообщавшимися способами. Данное определение о предоминировании цис-синтеза было основано на (I) сравнении констант ¹Н спин-спинового взаимодействия ядер водорода во 2 и 3 положениях хинуклидинового кольца и выделенных диастереомерных (цис и транс) промежуточных соединений с константами спин-спинового взаимодействия, сообщавшимися в литературе; и на (II) ожидаемом стереохимическом выходе синтетической химии, использованной для получения смеси соединений по аналогии с литературой, со ссылкой на Warawa et al., J. Med. Chem. 18(6): 587-593 (1975) и Viti et al., Tetrahedron Lett., 35(32): 5939-5942 (1994), обе из которых включены в данное описание путем ссылки. Таким образом, ожидалось, что будет образовываться цис-конфигурация. Как таковое, биологическое тестирование с использованием рацемата приводило к результатам, которые приписывались как присущие доминирующей цис-конфигурации.

В настоящий момент было установлено, с помощью рентгенодифракционного анализа кристаллических солевых форм и аналогов, что доминирующий диастереомер, образовывавшийся в первоначальном синтезе, представлял собой, в действительности, транс-диастереомер. Кроме того, было установлено, что два энантиомера с относительной транс-стереохимией, а именно (2S,3R) и (2R,3S), существенно отличаются друг от друга по своей способности взаимодействовать с подтипом α7 NNR. Имеющее конфигурацию (2S,3R) соединение А обладает большей активностью.

С использованием дополнительного анализа было установлено, что соединение А обладает фармакологическими свойствами, которые отличаются от (i) свойств каждого из других трех стереоизомеров, взятых по отдельности; (ii) свойств смеси всех четырех стереоизомеров, а именно, рацемата; и (iii) свойств других лигандов рецептора NNR α7, о которых сообщалось в литературе.

(2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид (соединение А) представляет собой высокоселективный полный агонист NNR рецептора α7 с замечательно низким значением ЕС₅₀ (для активации) и хорошей разницей между ЕС₅₀ и IC₅₀ (для остаточного ингибирования), обеспечивая функциональный агонизм в широком диапазоне терапевтически полезных концентраций.

II. Масштабируемый синтез (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида

Конкретные синтетические стадии различаются по своей способности поддаваться масштабированию. Установлено, что реакции плохо поддаются масштабированию по множеству причин, включая соображения безопасности, дороговизну реагентов, трудную обработку или очистку, энергетические параметры реакции (термодинамика или кинетика) и выход реакции.

Описанный в данном изобретении синтез (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида был использован для получения килограммовых количеств вещества, и реакции компонентов были проведены в многокилограммовом масштабе с высоким выходом.

В масштабируемом синтезе использовано как динамическое оптическое разделение рацемизуемого кетона (2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-она), так и стереоселективное восстановление иминного производного (R)-α-метилбензиламина (восстановительное аминирование) разделенного на изомеры кетона. Синтетическая последовательность, которая здесь описана, является легко масштабируемой и не включает хроматографические стадии очистки.

III. Получение новых солевых форм (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида

(2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3- ил)бензофуран-2-карбоксамид в виде свободного основания представляет собой аморфный порошок с очень ограниченной растворимостью в воде. Свободное основание будет реагировать как с неорганическими, так и с органическими кислотами с получением определенных кислотно-аддитивных солей, которые обладают физическими и химическими свойствами, которые являются выигрышными для получения фармацевтических композиций, включая, но не ограничиваясь указанным, кристалличность, растворимость в воде и стабильность. Стехиометрия солей по настоящему изобретению может изменяться.

В зависимости от способа, с использованием которого образуются описанные в данном изобретении соли, они могут иметь кристаллическую структуру, в которой окклюдированы растворители, которые присутствуют во время получения соли. Таким образом соли могут существовать в виде гидратов и других сольватов с переменной стехиометрией растворителя относительно (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида.

Способ получения солевых форм может изменяться. Получение солевых форм (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида обычно включает

(i) смешивание свободного основания или раствора свободного основания, а именно (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида, в подходящем растворителе с кислотой без растворителя или в виде раствора кислоты в подходящем растворителе;

(iia) охлаждение полученного раствора соли, при необходимости, для того, чтобы вызвать образование осадка; или

(iib) добавление подходящего «анти»-растворителя, для того, чтобы вызвать образование осадка; или

(iic) упаривание первого растворителя и добавление нового растворителя и повторение либо стадии (iia), либо стадии (iib); и

(iii) фильтрование и сбор полученной соли.

В одном варианте осуществления (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид является стереохимически обогащенным. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 90% или больше. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 95% или больше. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 98% или больше. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 99% или больше. В одном варианте осуществления энантиомерный и/или диастереомерный избыток составляет 99,5% или больше.

Стехиометрия, смесь растворителей, концентрация растворенного вещества и используемая температура могут изменяться. Иллюстративные растворители, которые можно использовать для получения или перекристаллизации солевых форм включают, без ограничения, этанол, метанол, изопропиловый спирт, ацетон, этилацетат и ацетонитрил.

Примеры подходящих фармацевтически приемлемых солей включают аддитивные соли неорганических кислот, такие как хлорид, бромид, сульфат, фосфат и нитрат; аддитивные соли органических кислот такие, как ацетат, галактарат, пропионат, сукцинат, лактат, гликолят, малат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; и соли с аминокислотами, такие как аспартат и глутамат. Соли в некоторых случаях могут представлять собой гидраты или сольваты с этанолом. Предусмотрены иллюстративные соли, как описано в патентах США № 5597919, Dull et al., 5616716, Dull et al., и 5663356, Ruecroft et al., каждый из которых включен в данное описание путем ссылки.

Скрининг солей свободного основания (2S,3R)-N-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамида показал, что хотя могут быть получены многие соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, только некоторые из этих солей обладают приемлемыми свойствами для коммерческого производства. Способность предсказать характеристики, иллюстрирующие коммерчески жизнеспособную соль, соответственно, не существует. Кислоты, которые давали соли, которые были кристаллическими, а именно соли, которые проявляли некоторую степень кристалличности в зависимости от способа, с помощью которого их получают, включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, галактаровую (слизевую) кислоту, D-миндальную кислоту, D-винную кислоту, метансульфоновую кислоту, R- и S-10-камфорсульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, кетоглутаровую кислоту и гиппуровую кислоту. Среди данных солей каждая из солей хлористоводородной кислоты, фосфорной кислоты, малеиновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты проявляла дополнительные желательные свойства, включая высокие температуры плавления, хорошую растворимость в воде и низкую гигроскопичность. Такие характеристики для данных солей были неожиданными.

IV. Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают описанные здесь соли, в чистом состоянии или в виде композиции, в которой соединения объединены с любым другим фармацевтически совместимым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Полученные фармацевтические композиции можно использовать для предупреждения состояния или нарушения у субъекта, подверженного такому состоянию или нарушению, и/или для лечения субъекта, страдающего от данного состояния или нарушения. Описанные здесь фармацевтические композиции включают соединение по настоящему и/или его фармацевтически приемлемые соли.

Способ, с помощью которого вводят соединения, может изменяться. Композиции предпочтительно вводят перорально (например, в жидком виде в растворителе, таком как водная или неводная жидкость, или в твердом носителе). Предпочтительные композиции для перорального введения включают пилюли, таблетки, капсулы, каплеты, сиропы и растворы, включая твердые желатиновые капсулы и капсулы с высвобождением во времени. Стандартные эксципиенты включают связующие вещества, наполнители, красители, солюби