Антигипертензивные соединения двойного действия, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения

Антигипертензивные соединения двойного действия, способы их получения, фармацевтические композиции на их основе и промежуточные соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим активностью антагониста рецептора 1 типа ангиотензина II (AT₁) и активностью ингибирования неприлизина. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, способам и промежуточным соединениям с получением таких соединений и к способам применения таких соединений для лечения заболеваний, таких как гипертензия.

СУЩЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Целью антигипертензивной терапии является снижение кровяного давления и предотвращение связанных с гипертензией осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт и почечная недостаточность. Надеются, что для пациентов с неосложненной гипертензией (то есть без факторов риска, повреждения органа-мишени, или сердечно-сосудистого заболевания) уменьшение кровяного давления может предотвращать развитие сердечно-сосудистых и почечных сопутствующих заболеваний, состояний, существующих в то же самое время, что и первичное состояние, у того же самого пациента. Для пациентов с существующими факторами риска или сопутствующими заболеваниями мишенью терапии является замедление прогрессирования сопутствующего заболевания и уменьшение смертности.

Терапевты, как правило, назначают лечение лекарственными средствами терапии для пациентов, кровяное давление которых невозможно адекватно контролировать модификациями диеты и/или образа жизни. Общепринятые классы лекарственных средств действуют для стимуляции диуреза, адренергического ингибирования или вазодилатации. Часто назначают сочетание лекарственных средств в зависимости от присутствующих сопутствующих заболеваний.

Существует пять классов лекарственных средств, применяемых для лечения гипертензии: диуретики, включающие тиазид и тиазидоподобные диуретики, такие как гидрохлортиазид, петлевые диуретики, такие как фуросемид, и калийсберегающие диуретики, такие как триамтерен; блокаторы β₁-адренергических рецепторов, такие как сукцинат метопролола и карведилол; блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE), такие как каптоприл, беназеприл, эналаприл, эналаприлат, лизиноприл, квинаприл и рамиприл; и антагонисты рецепторов AT₁, известные так же как блокаторы рецептора 1 типа ангиотензина II (ARB), такие как цилексетил кандесартана, эпросартан, ирбесартан, лозартан, медоксомил олмесартана, телмисартан и валсартан. Вводят также комбинации этих лекарственных средств, например, блокатора кальциевых каналов (амлодипина) и ингибитора ACE (беназеприла), или диуретика (гидрохлортиазида) и ингибитора ACE (эналаприла). Все эти лекарственные средства, при соответствующем использовании, являются эффективными для лечения гипертензии. Тем не менее, как эффективность, так и переносимость, следует далее улучшать в новых лекарственных средствах, нацеленных на гипертензию. Несмотря на доступность многих вариантов лечения, недавно опрос по проверке национального здравоохранения и питания (NHANES) показал, что только приблизительно 50% всех пациентов с гипертензией после лечения достигают адекватного контроля кровяного давления. Более того, плохое соблюдение режима лечения пациентом из-за проблем с переносимостью доступных лекарственных средств дополнительно уменьшает успешность лечения.

Кроме того, каждый из главных классов антигипертензивных средств обладает некоторыми недостатками. Диуретики могут оказывать неблагоприятные эффекты на метаболизм липидов и глюкозы и связаны с другими побочными эффектами, включая ортостатическую гипотензию, гипокалиемию и гиперурикемию. Бета-блокаторы могут вызывать утомляемость, бессонницу и импотенцию; и некоторые бета-блокаторы могут также вызывать сниженный сердечный выброс и брадикардию, что может являться нежелательным в некоторых группах пациентов. Блокаторы кальциевых каналов широко используют, однако, можно оспаривать, насколько эффективно эти лекарственные средства уменьшают смертельные и несмертельные сердечные события по сравнению с другими классами лекарственных средств. Ингибиторы ACE могут вызывать кашель, и более редкие побочные эффекты включают сыпь, ангионевротический отек, гиперкалиемию и функциональную почечную недостаточность. Антагонисты рецепторов AT₁ являются такими же эффективными, как ингибиторы ACE, но без высокой распространенности кашля.

Неприлизин (нейтральная эндопептидаза, EC 3.4.24.11) (NEP), представляет собой связанную с мембраной клеток эндотелия Zn²⁺-металлопептидазу, обнаруженную в многих тканях, включая мозг, почку, легкие, желудочно-кишечный тракт, сердце и периферическую сосудистую систему. NEP отвечает за деградацию и инактивацию ряда вазоактивных пептидов, таких как циркулирующие пептиды брадикинин и ангиотензин, так же как натрийуретические пептиды, последние из которых оказывают несколько эффектов, включая вазодилатацию и диурез. Таким образом, NEP играет важную роль в гомеостазе кровяного давления. Ингибиторы NEP изучали в качестве потенциальных лекарственных средств, и они включают тиорфан, кандоксатрил и кандоксатрилат. Кроме того, сконструированы также соединения, ингибирующие как NEP, так и ACE, и они включают омапатрилат, гемпатрилат и сампатрилат. Рассматриваемый как ингибиторы вазопептидаз, этот класс соединений описан в Robl et al. (1999) Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): 1665-1677.

Может существовать возможность увеличивать антигипертензивную эффективность при сочетании антагонизма рецептора AT₁ и ингибирования NEP, о чем свидетельствуют комбинации антагониста рецептора AT₁/ингибитора NEP, описанные в WO 9213564 Darrow et al. (Schering Corporation); US20030144215 Ksander et al.; Pu et al., реферат, представленный на Канадском сердечно-сосудистом конгрессе (October 2004); и Gardiner et al. (2006) JPET 319:340-348 и WO 2007/045663 (Novartis AG) Glasspool et al.

Недавно в WO 2007/056546 (Novartis AG) Feng et al. описали комплексы антагониста рецептора AT₁ и ингибитора NEP, где соединение антагонист рецептора AT₁ является нековалентно связанным с соединением ингибитором NEP, или где соединение антагонист связано с соединением ингибитором посредством катиона.

Несмотря на прогресс в данной области, остается необходимость высокоэффективной монотерапии со множеством механизмов действия, приводящих к контролю уровней кровяного давления, который в настоящее время можно достигать только с помощью комбинированной терапии. Таким образом, хотя известны различные антигипертензивные средства и их вводят в различных комбинациях, было бы очень желательным предоставить соединения, обладающие как активностью антагониста рецептора AT₁, так и активностью ингибирования NEP в одной и той же молекуле. Ожидают, что соединения, обладающие обоими этими видами активности, могут являться особенно применимыми в качестве лекарственных средств, поскольку они могут проявлять антигипертензивную активность посредством двух независимых механизмов действия, в то же время обладая фармакокинетикой одиночной молекулы.

Кроме того, ожидают также, что такие соединения двойного действия могут иметь применение для лечения множества других заболеваний, которые можно лечить посредством антагонизма рецептора AT₁ и/или ингибирования фермента NEP.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, как обнаружено, обладающим активностью антагониста рецептора AT₁ и активностью ингибирования фермента неприлизина (NEP). Соответственно, ожидают, что соединения по изобретению могут являться применимыми и преимущественными в качестве лекарственных средств для лечения таких состояний, как гипертензия и сердечная недостаточность.

Один аспект изобретения относится к соединению формулы I:

где r представляет собой 0, 1 или 2;

Ar выбран из

и

R¹ выбран из -COOR^1a, -NHSO₂R^1b, -SO₂NHR^1d, -SO₂OH, -C(O)NH-SO₂R^1c, -P(O)(OH)₂, -CN, -O-CH(R^1e)-COOH, тетразол-5-ила,

и

R^1a представляет собой H, -C_1-6алкил, -C_1-3алкиленарил, -C_1-3алкиленгетероарил, -C_3-7циклоалкил, -CH(C_1-4алкил)OC(O)R^1aa, -C_0-6алкиленморфолин,

или

R^1aa представляет собой -O-C_1-6алкил, -O-C_3-7циклоалкил, -NR^1abR^1ac или -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; R^1ab и R^1ac независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и бензила, или взяты вместе как -(CH₂)_3-6-; R^1b представляет собой R^1c или -NHC(O)R^1c; R^1c представляет собой -C_1-6алкил, -C_0-6алкилен-O-R^1ca, -C_1-5алкилен-NR^1cbR^1cc, -C_0-4алкиленарил или -C_0-4алкиленгетероарил; R^1ca представляет собой H, -C_1-6алкил, или -C_1-6алкилен-O-C_1-6алкил; R^1cb и R^1cc независимо выбраны из H и -C_1-6алкила, или взяты вместе как -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, или -(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-; R^1d представляет собой H, R^1c, -C(O)R^1c или -C(O)NHR^1c; R^1e представляет собой -C_1-4алкил или арил;

Y представляет собой -C(R³)-, Z представляет собой -N-, Q представляет собой -C(R²)-, и W представляет собой связь; Y представляет собой -N-, Z представляет собой -C(R³)-, Q представляет собой -C(R²)-, и W представляет собой связь; Y представляет собой -C(R³)-, Z представляет собой -N-, Q представляет собой -N-, и W представляет собой связь; Y представляет собой -C(R³)-, Z представляет собой -CH-, Q представляет собой -N- и W представляет собой связь; или Y представляет собой -C(R³)-, Z представляет собой -CH-, Q представляет собой -C(R²)- и W представляет собой -C(O)-;

R² выбран из H, галогена, -NO₂, -C_1-6алкила, -C_2-6алкенила, -C_3-6циклоалкила, -CN, -C(O)R^2a, -C_0-5алкилен-OR^2b, -C_0-5алкилен-NR^2cR^2d, -C_0-3алкиленарила и -C_0-3алкиленгетероарила; где R^2a выбран из H, -C_1-6алкила, -C_3-6циклоалкила, -OR^2b и -NR^2cR^2d; R^2b выбран из H, -C_1-6алкила, -C_3-6циклоалкила и -C_0-1алкиленарила; и R^2c и R^2d независимо выбраны из H, -C_1-4алкила, и -C_0-1алкиленарила;

R³ выбран из -C_1-10алкила, -C_2-10алкенила, -C_3-10алкинила, -C_0-3алкилен-C_3-7циклоалкила, -C_2-3алкенилен-C_3-7циклоалкила, -C_2-3алкинилен-C_3-7циклоалкила, -C_0-5алкилен-NR^3a-C_0-5алкилен-R^3b, -C_0-5алкилен-O-C_0-5алкилен-R^3b, -C_0-5алкилен-S-C_1-5алкилен-R^3b и -C_0-3алкиленарила; где R^3a выбран из H, -C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила и -C_0-3алкиленарила; и R^3b выбран из H, -C_1-6алкила, -C_3-7циклоалкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила и арила;

X представляет собой -C_1-12алкилен-, где по меньшей мере одна группа -CH₂- в алкилене заменена на группу -NR^4a-C(O)- или -C(O)-NR^4a-, где R^4a выбран из H, -OH и -C_1-4алкила;

R⁵ выбран из -C_0-3алкилен-SR^5a, -C_0-3алкилен-C(O)NR^5bR^5c, -C_0-3алкилен-NR^5b-C(O)R^5d, -NH-C_0-1алкилен-P(O)(OR^5e)₂, -C_0-3алкилен-P(O)OR^5eR^5f, -C_0-2алкилен-CHR^5g-COOH, -C_0-3алкилен-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-COOH и -C_0-3алкилен-S-SR^5j; R^5a представляет собой H или -C(O)-R^5aa; R^5aa представляет собой -C_1-6алкил, -C_0-6алкилен-C_3-7циклоалкил, -C_0-6алкиленарил, -C_0-6алкиленгетероарил, -C_0-6алкиленморфолин, -C_0-6алкиленпиперазин-CH₃, -CH[N(R^5ab)₂]-aa, где aa представляет собой боковую цепь аминокислоты, -2-пирролидин, -C_0-6алкилен-OR^5ab, -O-C_0-6алкиленарил, -C_1-2алкилен-OC(O)-C_1-6алкил, -C_1-2алкилен-OC(O)-C_0-6алкиленарил или -O-C_1-2алкилен-OC(O)O-C_1-6алкил; R^5ab независимо представляет собой H или -C_1-6алкил; R^5b представляет собой H, -OH, -OC(O)R^5ba, -CH₂COOH, -O-бензил, -пиридил или -OC(S)NR^5bbR^5bc; R^5ba представляет собой H, -C_1-6алкил, арил, -OCH₂-арил, -CH₂O-арил или -NR^5bbR^5bc; R^5bb и R^5bc независимо выбраны из H и -C_1-4алкила; R^5c представляет собой H, -C_1-6алкил, или -C(O)-R^5ca; R^5ca представляет собой H, -C_1-6алкил, -C_3-7циклоалкил, арил или гетероарил; R^5d представляет собой H, -C_1-4алкил, -C_0-3алкиленарил, -NR^5daR^5db, -CH₂SH или -O-C_1-6алкил; R^5da и R^5db независимо выбраны из H и -C_1-4алкила; R^5e представляет собой H, -C_1-6алкил, -C_1-3алкиленарил, -C_1-3алкиленгетероарил, -C_3-7циклоалкил, -CH(CH₃)-O-C(O)R^5ea,

или

R^5ea представляет собой -O-C_1-6алкил, -O-C_3-7циклоалкил, -NR^5ebR^5ec или -CH(NH₂)CH₂COOCH₃; R^5eb и R^5ec независимо выбраны из H, -C_1-4алкила и -C_1-3алкиленарила или взяты вместе как -(CH₂)_3-6-; R^5f представляет собой H, -C_1-4алкил, -C_0-3алкиленарил, -C_1-3алкилен-NR^5faR^5fb или -C_1-3алкилен(арил)-C_0-3алкилен-NR^5faR^5fb; R^5fa и R^5fb независимо выбраны из H и -C_1-4алкила; R^5g представляет собой H, -C_1-6алкил, -C_1-3алкиленарил или -CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃; R^5h представляет собой H или -C_1-4алкил; R⁵ⁱ представляет собой H, -C_1-4алкил или -C_0-3алкиленарил; и R^5j представляет собой -C_1-6алкил, арил или -CH₂CH(NH₂)COOH;

R⁶ выбран из -C_1-6алкила, -CH₂O(CH₂)₂-O-CH₃, -C_1-6алкилен-O-C_1-6алкила, -C_0-3алкиленарила, -C_0-3алкиленгетероарила и -C_0-3алкилен-C_3-7циклоалкила; и

R⁷ представляет собой H или взят вместе с R⁶ с образованием -C_3-8циклоалкила;

где каждая группа -CH₂- в -(CH₂)_r-, необязательно, замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -C_1-4алкила и фтора; каждое кольцо в Ar и каждый арил и гетероарил в R^1-3 и R^5-6, необязательно, является замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из -OH, -C_1-6алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила, -CN, галогена, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -S(O)-C_1-6алкила, -S(O)₂-C_1-4алкила, -фенила, -NO₂, -NH₂, -NH-C_1-6алкила и -N(C_1-6алкил)₂, где каждый алкил, алкенил и алкинил, необязательно, замещен 1-5 атомами фтора; каждый атом углерода в X, необязательно, замещен одной или несколькими группами R^4b, и одна группа -CH₂- в X может являться замещенной группой, выбранной из -C_4-8циклоалкилена-, -CR^4d=CH- и -CH=CR^4d-; где R^4b выбран из -C_0-5алкилен-COOR^4c, -C_1-6алкила, -C_0-1алкилен-CONH₂, -C_1-2алкилен-OH, -C_0-3алкилен-C_3-7циклоалкила, 1H-индол-3-ила, бензила и гидроксибензила, где R^4c представляет собой H или -C_1-4алкил; и R^4d выбран из -CH₂-тиофена и фенила; каждый алкил и каждый арил в R^1-3, R^4a-4d и R^5-6, необязательно, замещен 1-7 атомами фтора; и его фармацевтически приемлемым солям.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение по изобретению. Такие композиции могут, необязательно, содержать другие лекарственные средства, такие как диуретики, блокаторы β₁-адренергических рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов AT₁, ингибиторы неприлизина, нестероидные противовоспалительные средства, простагландины, антилипидные средства, противодиабетические средства, антитромботические средства, ингибиторы ренина, антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы эндотелинпревращающего фермента, антагонисты альдостерона, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/неприлизина, антагонисты рецепторов вазопрессина и их комбинации. Соотвественно, в другом аспекте изобретения фармацевтическая композиция содержит соединение по изобретению, второе лекарственное средство и фармацевтически приемлемый носитель. Другой аспект изобретения относится к комбинации активных средств, содержащих соединение по изобретению и второе лекарственное средство. Соединение по изобретению можно составлять вместе с дополнительным средством(средствами) или отдельно от них. При отдельном составлении фармацевтически приемлемый носитель можно включать с дополнительным средством(средствами). Таким образом, другой аспект изобретения относится к комбинации фармацевтических композиций, где комбинация содержит первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению и первый фармацевтически приемлемый носитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую второе лекарственное средство и второй фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к набору, содержащему фармацевтические композиции, например, где первая и вторая фармацевтические композиции представляют собой отдельные фармацевтические композиции.

Соединения по изобретению обладают как активностью антагониста рецептора AT₁, так и активностью ингибирования фермента NEP, и таким образом, ожидают, что они могут являться применимыми в качестве лекарственных средств для лечения пациентов, страдающих от заболевания или нарушения, которое лечат посредством антагонизма рецептора AT₁ и/или ингибирования фермента NEP. Таким образом, один аспект изобретения относится к способу лечения пациентов, страдающих от заболевания или нарушения, которое лечат посредством антагонизма рецептора AT₁ и/или ингибирования фермента NEP, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Другой аспект изобретения относится к способу лечения гипертензии или сердечной недостаточности, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. Другой аспект изобретения относится к способу антагонизма рецептора AT₁ у млекопитающего, включающему введение млекопитающему обеспечивающего антагонизм рецептора AT₁ количества соединения по изобретению. Другой аспект изобретения относится к способу ингибирования фермента NEP у млекопитающего, включающему введение млекопитающему обеспечивающего ингибирование фермента NEP количества соединения по изобретению.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, представляющие особенный интерес, включают соединения, обладающие константой ингибирования (pK_i) для связывания с рецептором AT₁, большей или равной приблизительно 5,0; в частности, соединения, обладающие pK_i, большей или равной приблизительно 6,0; в одном варианте осуществления соединения, обладающие pK_i, большей или равной приблизительно 7,0; более конкретно, соединения, обладающие pK_i, большей или равной приблизительно 8,0; и в другом варианте осуществления соединения, обладающие pK_i в диапазоне приблизительно 8,0-10,0. Соединения, представляющие особенный интерес, включают также соединения, обладающие ингибирующей концентрацией (pIC₅₀) фермента NEP, большей или равной приблизительно 5,0; в одном варианте осуществления соединения, обладающие pIC₅₀, большей или равной приблизительно 6,0; в частности, соединения, обладающие pIC₅₀, большей или равной приблизительно 7,0; и особенно соединения, обладающие pIC₅₀ в диапазоне приблизительно 7,0-10,0. Соединения, представляющие дополнительный интерес, включают соединения, обладающие pK_i для связывания с рецептором AT₁, большей или равной приблизительно 7,5, и обладающие pIC₅₀ для фермента NEP, большей или равной приблизительно 7,0.

Поскольку соединения по изобретению обладают активностью антагониста рецептора AT₁ и активностью ингибирования NEP, такие соединения являются также применимыми в качестве инструментов исследования. Соответственно, один аспект изобретения относится к способу использования соединения по изобретению в качестве инструмента исследования, где способ включает проведение биологического анализа с использованием соединения по изобретению. Соединения по изобретению можно также использовать для оценки новых химических соединений. Таким образом, другой аспект изобретения относится к способу оценки тестируемого соединения в биологическом анализе, включающему (a) проведение биологического анализа с тестируемым соединением с получением первого результата анализа; (b) проведение биологического анализа с соединением по изобретению с получением второго результата анализа; где стадию (a) проводят до, после или во время стадии (b); и (c) сравнение первого результата анализа со стадии (a) со вторым результатом анализа со стадии (b). Примеры биологических анализов включают анализ связывания рецептора AT₁ и анализ ингибирования фермента NEP. Другой аспект изобретения относится к способу исследования биологической системы или образца, содержащего рецептор AT₁, фермент NEP, или оба, где способ включает (a) приведение в контакт биологической системы или образца с соединением по изобретению; и (b) определение эффектов, оказываемых соединением на биологическую систему или образец.

Изобретение относится также к способам и промежуточным соединениям, применимым при получении соединений по изобретению. Соответственно, другой аспект изобретения относится к способу получения соединения по изобретению, включающему взаимодействие соединения формулы 1 с соединением формулы 2:

где A представляет собой -NH₂ и B представляет собой -COOH или A представляет собой -COOH, и B представляет собой -NH₂; сумма a и b лежит в диапазоне от 0 до 11; Ar* представляет собой Ar-R^1*, где R¹* представляет собой R¹ или защищенную форму R¹; и R^5* представляет собой R⁵ или защищенную форму R⁵; атомы углерода в группах -(CH₂)_a и -(CH₂)_b могут являться замещенными одной или несколькими группами R^4b; и одна группа -CH₂- в группе -(CH₂)_a или -(CH₂)_b может являться замещенной -C_4-8циклоалкиленом-, -CR^4d=CH-, или -CH=CR^4d-; и необязательно, снятие защиты продукта, когда R¹* представляет собой защищенную форму R¹ и/или R^5* представляет собой защищенную форму R⁵. Другой аспект изобретения относится к способу получения фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I, включающему приведение в контакт соединения формулы I в форме свободной кислоты или основания с фармацевтически приемлемым основанием или кислотой. Другие аспекты изобретения относятся к продуктам, полученным любым из способов, описанных в настоящем описании, так же как к новым промежуточным соединениям, применяемым в таком способе. В одном аспекте изобретения новые промежуточные соединения имеют формулы VIII, IX или X.

Другой аспект изобретения относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, особенно для изготовления лекарственного средства, пригодного для лечения гипертензии или сердечной недостаточности. Другой аспект изобретения относится к применению соединения по изобретению для антагонизма рецептора AT₁ или для ингибирования фермента NEP у млекопитающего. Другой аспект изобретения относится к применению соединения по изобретению в качестве инструмента исследования. Другие аспекты и варианты осуществления изобретения описаны в настоящем описании.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям формулы I:

и их фармацевтически приемлемым солям.

Как применяют в настоящем описании, термин «соединение по изобретению» предназначен, чтобы включать соединения формулы I, так же как разновидности, показанные в формулах II-VI. Кроме того, соединения по изобретению могут также содержать основные или кислотные группы (например, амино- или карбоксильные группы), таким образом, такие соединения могут существовать в форме свободного основания, свободной кислоты или в формах различных солей. Все такие формы солей включены в объем изобретения. Более того, сольваты соединений формулы I или их солей включены в объем изобретения. Наконец, соединения по изобретению могут также существовать в форме пролекарств. Соответственно, специалистам в данной области понятно, что ссылка на соединение в настоящем описании, например, ссылка на «соединение по изобретению» включает ссылку на соединение формулы I, так же как на фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства этого соединения, если нет иных указаний. Кроме того, термин «или его фармацевтически приемлемая соль, сольват и/или пролекарство» предназначен, чтобы включать все перестановки солей и сольватов, например, сольват фармацевтически приемлемой соли.

Соединения формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров и, таким образом могут существовать в ряде стереоизомерных форм. Когда присутствуют хиральные центры, изобретение относится к рацемическим смесям, чистым стереоизомерам (энантиомерам или диастереомерам), обогащенным стереоизомером смесям, и т.п., если нет иных указаний. Когда химическая структура указана без какой-либо стереохимии, понятно, что все возможные стереоизомеры включены в такую структуру. Таким образом, например, термин «соединение формулы I» предназначен, чтобы включать все возможные стереоизомеры соединения. Подобным образом, когда конкретный стереоизомер показан или назван в настоящем описании, специалист в данной области может понять, что незначительные количества других стереоизомеров могут присутствовать в композициях по изобретению, если нет иных указаний, при условии, что полезность композиции в целом не прекращается посредством присутствия таких других таких изомеров. Отдельные энантиомеры можно получать многими способами, которые хорошо известны в данной области, включая хиральную хроматографию с использованием подходящей для хиральной хроматографии неподвижной фазы или носителя, или посредством химического превращения их в диастереомеры, разделения диастереомеров общепринятыми способами, такими как хроматография или перекристаллизация, затем регенерации исходных энантиомеров. Кроме того, при необходимости, все цис-транс или E/Z изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений по изобретению включены в объем изобретения, если не указано иначе.

Соединения формулы I могут содержать один или несколько хиральных центров. Один из возможных хиральных центров может присутствовать в части «X» соединения. Например, хиральные центры существуют у атома углерода в алкиленовой группе в X, который замещен на группу R^4b, такую как -C_1-6алкил, например, -CH₃. Этот хиральный центр присутствует у атома углерода, указанного символом * в следующей частичной формуле:

Другой возможный хиральный центр может присутствовать у атома углерода в группе -X-CR⁵R⁶R⁷, когда R⁶ представляет собой такую группу, как -C_1-6алкил, например, -CH₂CH(CH₃)₂, и R⁷ представляет собой водород. Этот хиральный центр присутствует у атома углерода, указанного символом ** в следующей формуле:

В одном варианте осуществления изобретения атом углерода, обозначенный символом * и/или **, обладает конфигурацией (R). В этом варианте осуществления соединения формулы I обладают конфигурацией (R) по атому углерода, указанному символом * и/или **, или являются обогащенными стереоизомерной формой, обладающей конфигурацией (R) по этому атому (или атомам) углерода. В другом варианте осуществления атом углерода, указанный символом * и/или **, обладает конфигурацией (S). В этом варианте осуществления соединения формулы I обладают конфигурацией (S) по атому углерода, указанному символом * и/или **, или являются обогащенными стереоизомерной формой, обладающей конфигурацией (S) по этому атому углерода. Понятно, что соединение может обладать хиральным центром как на *, так и на ** атомах углерода. В таких случаях могут существовать четыре возможных диастереомера. В некоторых случаях, чтобы оптимизировать терапевтическую активность соединений по изобретению, например, в качестве антигипертензивных средств, может являться желательным, чтобы атом углерода, указанный символом * и/или **, обладал конкретной конфигурацией (R) или (S).

Соединения по изобретению, так же как соединения, используемые при их синтезе, могут также включать меченные изотопами соединения, то есть, где один или несколько атомов обогащены атомами, обладающими атомной массой, отличной от атомной массы, преимущественно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения формулы I, включают в качестве неограничивающих примеров, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ³⁶Cl и ¹⁸F.

Обнаружено, что соединения формулы I обладают активностью антагонизма рецептора AT₁ и активностью ингибирования фермента NEP. Ожидают, что помимо других свойств, такие соединения могут являться пригодными в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, таких как гипертензия. Объединением двойной активности в одном соединении можно достигать двойной терапии, то есть, активность антагониста рецептора AT₁ и активность ингибирования фермента NEP можно получать с использованием одного активного компонента. Поскольку фармацевтические композиции, содержащие один активный компонент, как правило, проще составлять, чем композиции, содержащие два активных компонента, такие однокомпонентные композиции обеспечивают значительное преимущество по сравнению с композициями, содержащими два активных компонента. Кроме того, обнаружено также, что конкретные соединения по изобретению являются избирательными для ингибирования рецептора AT₁ по сравнению с рецептором 2 типа ангиотензина II (AT₂), и это свойство может обладать терапевтическими преимуществами.

Номенклатура, используемая в настоящем описании для наименования соединений по изобретению, проиллюстрирована в примерах в настоящем описании. Эту номенклатуру получили с использованием коммерчески доступного программного обеспечения AutoNom (MDL, San Leandro, California).

РЕПРЕЗЕНТАТИВНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Следующие заместители и значения предназначены для предоставления репрезентативных примеров различных аспектов и вариантов осуществления по изобретению. Эти репрезентативные значения предназначены, чтобы дополнительно определить и проиллюстрировать такие аспекты и варианты осуществления и не предназначены для исключения других вариантов осуществления или для ограничения объема изобретения. В этом отношении утверждение, что конкретное значение или заместитель является предпочтительным, не предназначено, чтобы каким-либо образом исключать другие значения или заместители из изобретения, если не указано конкретно.

Изобретение относится к соединениям формулы I:

В одном варианте осуществления Y представляет собой -C(R³)-, Z представляет собой -N-, Q представляет собой -C(R²)- и W представляет собой связь. Этот вариант осуществления формулы I можно представить формулой II:

В другом варианте осуществления Y представляет собой -C(R³)-, Z представляет собой -N-, Q представляет собой -N- и W представляет собой связь. Этот вариант осуществления формулы I можно представить посредством III:

В другом варианте осуществления Y представляет собой -C(R³)-, Z представляет собой -CH-, Q представляет собой -C(R²)- и W представляет собой -C(O)-. Этот вариант осуществления формулы I можно представить посредством IV:

В другом варианте осуществления Y представляет собой -N-, Z представляет собой -C(R³)-, Q представляет собой -C(R²)- и W представляет собой связь. Этот вариант осуществления формулы I можно представить посредством V:

В другом варианте осуществления Y представляет собой -C(R³)-, Z представляет собой -CH-, Q представляет собой -N- и W представляет собой связь. В этом варианте осуществления формулу I можно представить в виде подкласса VI:

В конкретных вариантах осуществления Y представляет собой -C(R³)-, Z представляет собой -N-, Q представляет собой -C(R²)- и W представляет собой связь, или Y представляет собой -C(R³)-, Z представляет собой -N-, Q представляет собой -N- и W представляет собой связь.

Значения для r составляют 0, 1 или 2. В одном варианте осуществления r представляет собой 1. Каждая группа -CH₂- в -(CH₂)_r- может являться замещенной 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -C_1-4алкила (например, -CH₃) и фтора. В одном конкретном варианте осуществления группа -(CH₂)_r- является незамещенной; в другом варианте осуществления одна или две группы -CH₂- в -(CH₂)_r- являются замещенными -C_1-4алкильной группой.

Ar представляет собой арильную группу, выбранную из

и

Каждое кольцо в группе Ar может являться замещенным 1-3 заместителями, независимо выбранными из -OH, -C_1-6алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила, -CN, галогена, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила, -S(O)-C_1-6алкила, -S(O)₂-C_1-4алкила, -фенила, -NO₂, -NH₂, -NH-C_1-6алкила и -N(C_1-6алкил)₂. Более того, каждая из вышеупомянутых групп алкила, алкенила и алкинила, необязательно, является замещенной 1-5 атомами фтора.

В одном конкретном варианте осуществления каждое кольцо в группе Ar может являться замещенным 1-2 заместителями, независимо выбранными из -OH, -C_1-4алкила (например, -CH₃), галогена (например, бром, фтор, хлор и дифтор), -O-C_1-4алкила (например, -OCH₃) и -фенила. Примеры замещенных групп Ar включают:

и

Особенный интерес представляют группы, где Ar является замещенным 1 или 2 атомами галогена, в частности, атомами фтора.

Понятно, что:

представляет собой и

В одном конкретном варианте осуществления Ar выбран из

и

В другом конкретном варианте осуществления Ar представляет собой:

, в частности, и

R¹ выбран из -COOR^1a, -NHSO₂R^1b, -SO₂NHR^1d, -SO₂OH, -C(O)NH-SO₂R^1c, -P(O)(OH)₂, -CN, -O-CH(R^1e)-COOH, тетразол-5-ила,

и

Группа R^1a представляет собой H, -C_1-6алкил, -C_1-3алкиленарил, -C_1-3алкиленгетероарил, -C_3-7циклоалкил, -CH(C_1-4алкил)OC(O)R^1aa, -C_0-6алкиленморфолин,

или

R^1aa представляет собой -O-C_1-6алкил, -O-C_3-7циклоалкил, -NR^1abR^1ac или -CH(NH₂)CH₂COOCH₃. R^1ab и R^1ac независимо выбраны из H, -C_1-6алкила и бензила или взяты вместе как -(CH₂)_3-6-.

Группа R^1b представляет собой R^1c ил