Фармацевтическая композиция, содержащая оптически активное соединение, обладающее активностью агониста рецептора тромбопоэтина, и промежуточное соединение для этого

Фармацевтическая композиция, содержащая оптически активное соединение, обладающее активностью агониста рецептора тромбопоэтина, и промежуточное соединение для этого

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента оптически активное производное 4-фенилтиазола, обладающее активностью агониста рецептора тромбопоэтина.

Предшествующий уровень техники

Так как тромбопоэтин является полипептидным цитокином, состоящим из 332 аминокислот, и он промотирует продукцию тромбоцитов путем стимуляции дифференциации и пролиферации мегакариоцитов посредством рецептора, он допустим в качестве агента против заболеваемости болезнью крови, сопровождающейся аномальностью числа тромбоцитов, такой как тромбоцитопения. Нуклеотидная последовательность гена, кодирующего рецептор тромбопоэтина, описана в непатентном документе 1. Из патентного документа 1 и патентного документа 2 также известны низкомолекулярные пептиды, обладающие аффинностью в отношении рецептора тромбопоэтина, но пероральное введение указанных пептидных производных обычно не практикуется.

В качестве низкомолекулярного соединения, имеющего аффинность в отношении рецептора тромбопоэтина, производное 1,4-бензотиазепина описано в патентном документе 3 и патентном документе 4, производное 1-азонафталина описано в патентном документе 5, и производное 1,3-тиазола описано в патентных документах 6-22.

[Патентный документ 1] Японская выложенная патентная заявка (JP-A) № 10-72492.

[Патентный документ 2] Международная публикация WO 96/40750.

[Патентный документ 3] JP-A № 11-1477.

[Патентный документ 4] JP-A № 11-152276.

[Патентный документ 5] Международная публикация WO 00/35446.

[Патентный документ 6] JP-A № 10-287634.

[Патентный документ 7] Международная публикация WO 01/07423.

[Патентный документ 8] Международная публикация WO 01/53267.

[Патентный документ 9] Международная публикация WO 02/059099.

[Патентный документ 10] Международная публикация WO 02/059100.

[Патентный документ 11] Международная публикация WO 02/059100.

[Патентный документ 12] Международная публикация WO 02/062775.

[Патентный документ 13] Международная публикация WO 2003/062233.

[Патентный документ 14] Международная публикация WO 2004/029049.

[Патентный документ 15] Международная публикация WO 2005/007651.

[Патентный документ 16] Международная публикация WO 2005/014561.

[Патентный документ 17] JP-A № 2005-47905.

[Патентный документ 18] JP-A № 2006-219480.

[Патентный документ 19] JP-A № 2006-219481.

[Патентный документ 20] Международная публикация WO 2007/004038.

[Патентный документ 21] Международная публикация WO 2007/036709.

[Патентный документ 22] Международная публикация WO 2007/054783.

[Непатентный документ 1] Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, vol. 89, p. 5640-5644.

Описание изобретения

Задачи, которые должны быть решены изобретением

Создана фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента оптически активное производное 4-фенилтиазола, обладающее активностью агониста рецептора тромбопоэтина, и предложен агент, регулирующий продукцию тромбоцитов, который может быть введен перорально.

Средства для решения задач

Ввиду указанных задач авторы настоящего изобретения продолжили интенсивное исследование и, как результат, создали фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активного ингредиента следующее оптически активное производное 4-фенилтиазола, проявляющее превосходную активность агониста рецептора тромбопоэтина и высокую пероральную абсорбируемость и/или высокую активность in vivo, кристалл, имеющий высокую стабильность и/или высокую чистоту, а также полезное промежуточное соединение и его кристалл.

То есть, настоящее изобретение относится к 1) фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента оптически активное соединение, представленное формулой (I):

где R¹ представляет атом галогена или С₁-С₃алкилокси; R² представляет С₁-С₈алкил; R³ представляет С₁-С₈алкил; R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляет атом фтора или атом хлора; R⁶ представляет С₁-С₃алкил или С₁-С₃алкилокси; * указывает, что атом углерода, отмеченный звездочкой, является асимметричным атомом углерода, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

Настоящее изобретение дополнительно относится к следующим пунктам 2)-23).

2) Фармацевтической композиции по пункту 1, где R¹ представляет метилокси.

3) Фармацевтической композиции по пункту 1 или 2, где R⁴ и R⁵, оба представляют атом хлора.

4) Фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-3, где R⁶ представляет метил.

5) Фармацевтической композиции по пункту 1, где R¹ представляет метилокси, R⁴ и R⁵, оба представляют атом хлора, и R⁶ представляет метил.

6) Фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-5, которая является агонистом рецептора тромбопоэтина.

7) Фармацевтической композиции по любому из пунктов 1-5, которая является агентом, регулирующим продукцию тромбоцитов.

8) Применению оптически активного соединения, представленного формулой (I):

где R¹ представляет атом галогена или С₁-С₃алкилокси; R² представляет С₁-С₈алкил; R³ представляет С₁-С₈алкил; R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляет атом фтора или атом хлора; R⁶ представляет С₁-С₃алкил или С₁-С₃алкилокси; * указывает, что атом углерода, отмеченный звездочкой, является асимметричным атомом углерода, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата для получения лекарственного средства для регулирования продукции тромбоцитов.

9) Способу регулирования продукции тромбоцитов у млекопитающего, включающему введение проявляющего терапевтический эффект количества оптически активного соединения, представленного формулой (I):

где R¹ представляет атом галогена или С₁-С₃алкилокси; R² представляет С₁-С₈алкил; R³ представляет С₁-С₈алкил; R⁴ и R⁵, каждый независимо, представляет атом фтора или атом хлора; R⁶ представляет С₁-С₃алкил или С₁-С₃алкилокси; * указывает, что атом углерода, отмеченный звездочкой, является асимметричным атомом углерода, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата млекопитающему, включая человека.

10) Кристаллу (S)-(E)-3-(2,6-дихлор-4-{4-[2-метилокси-3-(1-метилоксигептил)фенил]тиазол-2-илкарбамоил}фенил)-2-метилакриловой кислоты, имеющему угол дифракции 2θ главного пика порошковой рентгеновской дифракции 4,2, 6,4, 12,3, 13,2, 23,6, 23,8 и 24,7 градуса.

11) Кристаллу (S)-(E)-3-(2,6-дихлор-4-{4-[3-(1-гексилоксиэтил)-2-метилоксифенил]тиазол-2-илкарбамоил}фенил)-2-метилакриловой кислоты, имеющему угол дифракции 2θ главного пика порошковой рентгеновской дифракции 17,8, 21,1, 22,5 23,3, 24,1 и 24,4 градуса.

12) Кристаллу (S)-(E)-3-(2,6-дихлор-4-{4-[3-(2,2-диметил-1-пропилоксипропил)-2-метилоксифенил]тиазол-2-илкарбамоил}фенил)-2-метилакриловой кислоты, имеющему угол дифракции 2θ главного пика порошковой рентгеновской дифракции 13,6, 16,1, 21,2 23,4 и 24,5 градуса.

13) Фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента кристалл оптически активного соединения по любому из пунктов 10-12, кристалл его фармацевтически приемлемой соли или кристалл его сольвата.

14) Фармацевтической композиции по пункту 13, которая является агонистом рецептора тромбопоэтина.

15) Фармацевтической композиции по пункту 14, которая является агентом, регулирующим продукцию тромбоцитов.

16) Применению кристалла по любому из пунктов 10-12 для получения лекарственного средства для регулирования продукции тромбоцитов.

17) Способу регулирования продукции тромбоцитов у млекопитающего, включающему введение проявляющего терапевтический эффект количества кристалла по любому из пунктуов 10-12 млекопитающему, включая человека.

18) Кристаллу (S)-4-[2-метилокси-3-(1-метилоксигептил)фенил]тиазол-2-иламина, имеющему угол дифракции 2θ главного пика порошковой рентгеновской дифракции 10,3, 17,7, 18,2, 18,5 и 23,1 градуса.

19) Кристаллу (S)-(-)-4-[3-(1-гексилоксиэтил)-2-метилоксифенил]тиазол-2-иламина, имеющему угол дифракции 2θ главного пика порошковой рентгеновской дифракции 12,5, 13,0, 13,6, 16,4, 23,0 и 24,3 градуса.

20) Кристаллу этил 3-(4-карбокси-2,6-дихлорфенил)-2-метилметакрилата, имеющему угол дифракции 2θ главного пика порошковой рентгеновской дифракции 8,1, 16,3, 19,2, 20,0, 24,8 и 39,0 градусов.

21) Оптически активному соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату в качестве агента, регулирующего продукцию тромбоцитов.

22) Оптически активному соединению, представленному формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для регулирования продукции тромбоцитов.

23) Оптически активному соединению по пункту 21 или 22, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R¹ представляет метилокси.

24) Оптически активному соединению по пункту 21 или 22, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R⁴ и R⁵, оба представляют атом хлора.

25) Оптически активному соединению по любому из пунктов 1-3, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R⁶ представляет метил.

26) Оптически активному соединению по пункту 21, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату, где R¹ представляет метилокси, R⁴ и R⁵, оба представляют атом хлора, и R⁶ представляет метил.

Значение каждого термина будет пояснено ниже. Каждый термин используется в данном описании как унифицированное значение и используется в том же значении, когда использован отдельно или когда использован в комбинации с другими терминами.

В данном описании "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода. Атом фтора, атом хлора и атом брома являются предпочтительными.

В данном описании "алкил" включает прямую или разветвленную одновалентную углеводородную группу с числом атомов углерода от 1 до 8. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, н-октил или тому подобное. Предпочтительно, примером является С₁-С₆алкил. Дополнительно, предпочтителен С₁-С₄алкил. В частности, когда число атомов углерода обозначено, это означает "алкил", имеющий число атомов углерода в указанных пределах.

В данном описании примеры "алкилокси" включают метилокси, этилокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, н-пентилокси, изопентилокси, 2-пентилокси, 3-пентилокси, н-гексилокси, изогексилокси, 2-гексилокси, 3-гексилокси, н-гептилокси, н-октилокси или тому подобное. Предпочтительно, примером является С₁-С₆алкилокси. Дополнительно, предпочтителен С₁-С₄алкилокси. В частности, когда число атомов углерода обозначено, это означает "алкилокси", имеющий число атомов углерода в указанных пределах.

В данном описании в химических формулах атом углерода, отмеченный *, означает асимметричный атом углерода. Соединение, отмеченное *, означает оптический изомер, в котором абсолютная конфигурация атома углерода, отмеченного *, является R конфигурацией или S конфигурацией. Например, оптически активное соединение, представленное формулой (I), включает оптический изомер R конфигурации ((R)-I)) или оптический изомер S конфигурации ((S)-I)).

В данном описании "агент, регулирующий продукцию тромбоцитов", включает агент против заболеваемости болезнью крови, сопровождающейся аномальностью числа тромбоцитов, такой как тромбоцитопения, тромбоцитопения после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (такой как трансплантация костного мозга) и тому подобное, тромбоцитопения после химиотерапии, гипопластическая анемия, синдром миелодисплазии, приобретенная тромбоцитопения, такая как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и тому подобное, врожденная тромбоцитопения, такая как тромбопоэтиновая недостаточность и тому подобное, вирусная пневмония (такая как гепатит С и тому подобное), другие печеночные заболевания (цирроз печени) и тому подобное. Например, агент может быть применен для лечения и/или профилактики аномальности числа тромбоцитов из-за введения противоракового агента при опухоли гемопоэтического органа, солидной опухоли или тому подобное. Когда число тромбоцитов снижается при введении противоракового агента, агент настоящего изобретения может быть использован в качестве лечебного средства, и, когда снижение числа тромбоцитов в результате введения противоракового агента предполагается, агент может быть использован в качестве профилактического средства. Когда снижение тромбоцитов предполагается при сердечно-сосудистой (такой как на кровеносных сосудах сердца) хирургической операции, агент может быть использован в качестве лечебного и/или профилактического средства.

Используемое в данном описании выражение "продукцию тромбоцитов регулируют" включает 1) увеличение уменьшенного числа тромбоцитов, 2) поддержание числа тромбоцитов, которое должно снижаться, и 3) уменьшение степени снижения числа тромбоцитов.

Предпочтительная группа заместителей R¹-R⁶ соединения, представленного формулой (I), представлена (Ia)-(In). Предпочтительно соединение с возможной их комбинацией.

R¹ представляет (Ia), предпочтительно атом галогена или С₁-С₃алкилокси, (Ib), более предпочтительно атом фтора или метилокси, и (Ic), наиболее предпочтительно метилокси.

R² представляет (Id), предпочтительно С₁-С₈алкил, и (Ie), более предпочтительно С₁-С₆алкил.

R³ представляет (If), предпочтительно С₁-С₈алкил, и (Ig), более предпочтительно С₁-С₆алкил.

R⁴ и R⁵, оба одинаковые и представляют (Ih), предпочтительно атом фтора или атом хлора, и (Ii), более предпочтительно атом хлора.

R⁶ представляет (Ij), предпочтительно С₁-С₃алкил или С₁-С₃алкилокси, (Ik), более предпочтительно С₁-С₃алкил, и (Il), наиболее предпочтительно метил.

Оптическое вращение оптического изомера (Im) является предпочтительно (+) или

(-), более предпочтительно (-).

В дополнение, в качестве оптически активного соединения, представленного формулой (I), предпочтительно следующее оптически активное соединение.

где Ме представляет метил; * означает, что атом углерода, отмеченный звездочкой, является асимметричным атомом углерода.

Эффект изобретения

Так как оптически активное производное 4-фенилтиазола, обладающее сильной активностью агониста рецептора тромбопоэтина, проявляет высокую пероральную абсорбируемость и/или высокую активность in vivo и имеет высокую безопасность, фармацевтическая композиция, содержащая оптически активное производное 4-фенилтиазола в качестве активного ингредиента, полезна в качестве агента, в частности регулирующего продукцию тромбоцитов. В дополнение, кристалл, имеющий высокую стабильность и/или высокую чистоту, и промежуточное соединение, имеющее высокую стабильность, могут быть использованы при получении производного 4-фенилтиазола и/или получении фармацевтической композиции.

Оптически активное соединение формулы (I) может быть синтезировано путем следующих способов получения А-F и подобных.

Способ получения А

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в пункте 1); R⁷ и R⁸, каждый независимо, представляет атом хлора, атом брома или атом йода; R⁹ представляет атом фтора, атом хлора или атом брома; R¹⁰ представляет С₁-С₆алкил. В качестве соединения, представленного формулой (II), как исходного соединения, может быть использован коммерчески доступный продукт.

Способ получения А является способом получения оптически активного соединения, представленного формулой (I), из соединения, представленного формулой (II), при проведении от первой до шестой стадий.

Первая стадия является стадией обработки соединения, представленного формулой (II), магнием в растворителе для получения реагента Гриньяра и взаимодействия полученного реагента с соединением, представленным формулой: R²CHO (где R² имеет значения, указанные в пункте 1), с получением соединения, представленного формулой (IV). По отношению к соединению, представленному формулой (II), магний может быть использован в количестве от 0,5 до 2 мол. эквивалентов, и соединение, представленное формулой R²CHO, может быть использовано в количестве от 0,5 до 3 мол. эквивалентов. В качестве растворителя может быть использован тетрагидрофуран или тому подобное. Температура реакции может составлять от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции может составлять от 0,5 до 12 часов.

Вторая стадия является стадией алкилирования соединения, представленного формулой (IV), при использовании алкилирующего агента в присутствии основания, с получением соединения, представленного формулой (IV). По отношению к соединению, представленному формулой (IV), алкилирующий агент может быть использован в количестве от 0,5 до 2 мол. эквивалентов и основание может быть использовано в количестве от 0,5 до 5 мол. эквивалентов. В качестве растворителя может быть использован N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и тому подобное, отдельно или в виде их смеси.

В качестве основания могут быть использованы гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат цезия и тому подобное, отдельно или в виде их смеси.

Температура реакции может составлять от -10°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции может составлять от 0,5 до 12 часов.

Третья стадия является стадией обработки соединения, представленного формулой (V), изопропилмагнийхлоридом в растворителе для получения реагента Гриньяра и взаимодействия полученного реагента с соединением, представленным формулой: Х-С(=О)-СН₂-R⁹ (где R⁹ имеет значения, указанные выше, Х представляет атом галогена), с получением соединения, представленного формулой (VI).

По отношению к соединению, представленному формулой (V), изопропилмагнийхлорид может быть использован в количестве от 0,5 до 2 мол. эквивалентов и соединение, представленное формулой: R⁹-СН₂-С(=О)-Х (где R⁹ и Х имеют значения, указанные выше) или формулой: R⁹-СН₂-С(=О)-N(Me)(OMe) (где R⁹ имеет значения, указанные выше, Me представляет метил), может быть использовано в количестве от 0,5 до 3 мол. эквивалентов. В качестве растворителя может быть использован тетрагидрофуран или тому подобное. Температура реакции может составлять от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции может составлять от 0,5 до 12 часов.

Четвертая стадия является стадией взаимодействия соединения, представленного формулой (VI), с тиомочевиной в растворителе с получением соединения, представленного формулой (VII). По отношению к соединению, представленному формулой (VI), тиомочевина может быть использована в количестве от 0,5 до 2 мол. эквивалентов. В качестве растворителя может быть использован метанол, этанол, пропанол, изопропанол и тому подобное, отдельно или в виде их смеси. Температура реакции может составлять от 20°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции может составлять от 0,5 до 48 часов.

Пятая стадия является стадией взаимодействия соединения, представленного формулой (VII), с соединением, представленным формулой (IX), полученным в способе получения В, с получением соединения, представленного формулой (Х). Данная стадия может быть проведена с применением способа, аналогично описанному на четвертой стадии способа А международной публикации WO 2005/014561.

Шестая стадия является стадией получения соединения, представленного формулой (I), путем гидролиза соединения, представленного формулой (Х), в растворителе. Данная стадия может быть проведена с применением способа, аналогично описанному на пятой стадии способа А международной публикации WO 2005/014561.

Соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и очищено традиционными методами, такими как колоночная хроматография на силикагеле, перекристаллизация и/или перегонка. Альтернативно, полученное соединение может быть использовано в следующей реакции без очистки. Когда соединение, полученное на каждой стадии, является рацемическим соединением, оптически активное соединение получают колоночной хроматографией с использованием хиральной колонки, и каждая стадия может быть осуществлена с ее использованием.

Способ получения В

где R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в пункте 1); R¹⁰ имеет значения, указанные в способе получения А. В качестве соединения, представленного формулой (VIII), как исходного соединения, может быть использован коммерчески доступный продукт.

Способ получения В является способом получения соединения, представленного формулой (IX), из соединения, представленного формулой (VIII). Соединение, представленное формулой (IX), подвергают пятой стадии способа получения А и дополнительно подвергают шестой стадии, в результате чего может быть получено соединение, представленное формулой (I). Данная стадия может быть проведена с применением способа, аналогично описанному во второй стадии способа А международной публикации WO 2005/014561.

Соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и очищено традиционными методами, такими как колоночная хроматография на силикагеле, перекристаллизация и/или перегонка. Альтернативно, полученное соединение может быть использовано в следующей реакции без очистки.

Способ получения С

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в пункте 1); R¹⁰ имеет значения, указанные в способе получения А.

В качестве соединения, представленного формулой (VII) как исходного соединения, может быть использовано соединение, полученное способом получения А.

Способ получения С является способом получения соединения, представленного формулой (Х), из соединения, представленного формулой (VII), при проведении первой и второй стадий. Соединение, представленное формулой (Х), может быть подвергнуто шестой стадии способа получения А, с получением соединения, представленного формулой (I).

На первой стадии при использовании способа, аналогично пятой стадии способа получения А, соединение, представленное формулой (XI), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (VII), с соединением, представленным формулой (VIII).

На второй стадии при использовании способа, аналогично способу получения В, соединение, представленное формулой (Х), может быть получено из соединения, представленного формулой (XI).

Соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и очищено традиционными методами, такими как колоночная хроматография на силикагеле, перекристаллизация и/или перегонка. Альтернативно, полученное соединение может быть также использовано в следующей реакции без очистки. Когда соединение, полученное на каждой стадии, является рацемическим соединением, оптически активное соединение получают колоночной хроматографией с использованием хиральной колонки, и каждая стадия может быть осуществлена с ее использованием.

Способ получения D

где R¹ и R² имеют значения, указанные в пункте 1); R⁷ и R⁸ имеют значения, указанные в способе получения А.

В качестве соединения, представленного формулой (II) как исходного соединения, может быть использован коммерчески доступный продукт.

Способ получения D является способом получения оптически активного соединения, представленного формулой (IV), из соединения, представленного формулой (II), при проведении первой и второй стадий. Подвергая оптически активное соединение, представленное формулой (IV), воздействию от второй до шестой стадиями способа получения А, можно получить оптически активное соединение, представленное формулой (I).

Первая стадия является стадией получения соединения, представленного формулой (IV), путем обработки соединения, представленного формулой (II), магнием в растворителе для получения реагента Гриньяра и взаимодействия полученного реагента с соединением, представленным формулой: R²C(=О)-Х (где R² имеет значения, указанные в пункте 1); Х имеет указанные выше значения) или формулой R²C(=О)-N(Me)(OMe) (R² имеет значения, указанные в пункте 1); Me представляет метил).

По отношению к соединению, представленному формулой (II), магний может быть использован в количестве от 0,5 до 2 мол. эквивалентов и соединение, представленное формулой R²C(=О)-Х (где R² имеет значения, указанные в пункте 1); Х имеет указанные выше значения) или формулой R²C(=О)-N(Me)(OMe), где R² имеет значения, указанные в пункте 1); Me представляет метил, может быть использовано в количестве от 0,5 до 3 мол. эквивалентов.

В качестве растворителя может быть использован тетрагидрофуран или тому подобное. Температура реакции может составлять от 0°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции может составлять от 0,5 до 12 часов.

Вторая стадия является стадией асимметричного восстановления соединения, представленного формулой (III), асимметричным восстановителем в растворителе, с получением соединения, представленного формулой (IV). Подвергнув соединение, представленное формулой (IV), проведению стадий от третьей по шестую способа получения А, можно получить соединение, представленное формулой (I).

По отношению к соединению, представленному формулой (III), асимметричный восстановитель может быть использован в количестве от 0,5 до 2 мол. эквивалентов. В качестве растворителя может быть использован толуол, тетрагидрофуран и тому подобное отдельно или в виде их смеси. В качестве асимметричного восстановителя может быть использован R-CBS или тому подобное.

R-CBS является оптически активным соединением, представленным формулой:

где Ме означает метил, Ph означает фенил.

Температура реакции может составлять от -20°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции может составлять от 0,5 до 12 часов.

Соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и очищено традиционными методами, такими как колоночная хроматография на силикагеле, перекристаллизация и/или перегонка. Альтернативно, полученное соединение может быть также использовано в следующей реакции без очистки.

Способ получения Е

где R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в пункте 1); R¹⁰ имеет значения, указанные в способе получения А; R¹¹ представляет атом брома или атом йода.

В качестве соединения, представленного формулой (XII), как исходного соединения, может быть использован коммерчески доступный продукт.

Способ получения Е является способом получения соединения, представленного формулой (XIV), из соединения, представленного формулой (XII), путем проведения первой и второй стадий.

Первая стадия является стадией получения соединения, представленного формулой (XIII), диазотированием соединения, представленного формулой (XII), нитритом натрия в растворителе в присутствии кислоты, последующего взаимодействия с алкилакрилатом и озонолизом полученного соединения.

По отношению к соединению, представленному формулой (XII), нитрит натрия может быть использован в количестве от 0,5 до 3 мол. эквивалентов и алкилакрилат может быть использован в количестве от 0,5 до 3 мол. эквивалентов. В качестве растворителя при диазотировании может быть использован ацетон или тому подобное. В качестве растворителя при озонолизе может быть использован дихлорметан или тому подобное. При диазотировании и озонолизе, независимо, температура реакции может составлять от -78°С до температуры кипения растворителя с обратным холодильником, и время реакции может составлять от 0,5 до 12 часов.

На второй стадии при использовании способа, аналогично способу получения В, соединение, представленное формулой (XIV), может быть получено из соединения, представленного формулой (XIII).

Соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и очищено традиционными методами, такими как колоночная хроматография на силикагеле, перекристаллизация и/или перегонка. Альтернативно, полученное соединение может быть также использовано в следующей реакции без очистки.

Способ получения F

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ имеют значения, указанные в пункте 1); R¹⁰ имеет значения, указанные в способе получения А, R¹¹ представляет атом брома или атом йода.

В качестве соединения, представленного формулой (VII), в качестве исходного соединения может быть использовано соединение, полученное способом получения А.

Способ получения F является способом конденсации соединения, представленного формулой (VII), и соединения, представленного формулой (XIV), c образованием соединения, представленного формулой (Х). Подвергнув соединение, представленное формулой (Х), проведению шестой стадии способа получения А, можно получить соединение, представленное формулой (I).

Данная стадия может быть проведена путем использования способа, аналогично способу, описанному на второй стадии способа С международной публикации WO 2005/014561.

Соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и очищено традиционными методами, такими как колоночная хроматография на силикагеле, перекристаллизация и/или перегонка. Альтернативно, полученное соединение может быть также использовано в следующей реакции без очистки. Альтернативно, оптически активное соединение получают колоночной хроматографией с использованием хиральной колонки, и каждая стадия может быть осуществлена с ее использованием.

Что касается кристалла оптически активного соединения, представленного формулой (I), полученного указанными способами получения, кристалла оптически активного соединения, представленного формулой (VII), и кристалла соединения, представленного формулой (IX), рентгенограмма может быть получена порошковой рентгеновской дифракцией.

Так как кристалл является стабильным, им легко манипулировать для осуществления указанных выше стадий получения или для получения фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента оптически активное соединение, представленное формулой (I), и он имеет высокую чистоту и может быть использован для получения фармацевтической композиции.

Что касается кристалла оптически активного соединения, представленного формулой (I), кристалла оптически активного соединения, представленного формулой (VII), и кристалла соединения, представленного формулой (IX), рентгенограмма показана в примерах 3-5, описанных ниже (условие измерения рентгеновской дифракции: вакуумная трубка CuK α-излучение, напряжение на трубке 40 кВ, ток трубки 40 мА или 50 мА, dsin θ=nλ (n означает целое число, d означает период кристаллической решетки (единица: ангстрем), θ - угол дифракции (единица: градус)). Такие кристаллы характеризуются величинами каждого угла дифракции или периодом кристаллической решетки.

В данном описании примеры "фармацевтически приемлемой соли" включают соли с щелочными металлами (такими как литий, натрий и калий), щелочноземельными металлами (такими как магний и кальций), аммонием, органическими основаниями и аминокислотами или соли с неорганическими кислотами (такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота) и органическими кислотами (такими как уксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота. Данные соли могут быть образованы общепринятыми способами.

Используемый в данном описании термин "сольват" включает, например, сольват с органическим растворителем, гидрат и тому подобное. Когда образуется сольват, соединение может быть координировано с произвольным числом молекул растворителя.

Данная фармацевтическая композиция проявляет превосходную активность агониста рецептора тромбопоэтина, как описано в примерах испытания, приведенных ниже, и может быть использована в качестве агента (агента, регулирующего продукцию тромбоцитов) против заболеваемости болезнью крови, сопровождающейся аномальностью числа тромбоцитов, такой как тромбоцитопения, тромбоцитопения после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (такой как трансплантация костного мозга) и тому подобное, тромбоцитопения после химиотерапии, гипопластическая анемия, синдром миелодисплазии, приобретенная тромбоцитопения, такая как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура и тому подобное, врожденная тромбоцитопения, такая как тромбопоэтиновая недостаточность и тому подобное, вирусная пневмония (такая как гепатит С и тому подобное), другие печеночные заболевания (цирроз печени) и тому подобное. Композиция может быть использована для лечения и/или профилактики аномальности числа тромбоцитов из-за введения противоракового агента при опухоли гемопоэтического органа, солидной опухоли или тому подобное. Композиция может быть использована для лечения и/или профилактики тромбоцитопении при хирургической операции, такой как на сердечно-сосудистой системе (такой как на кровеносных сосудах сердца) или тому подобное.

Когда настоящую фармацевтическую композицию вводят человеку с целью лечения указанных заболеваний, она может быть введена перорально в виде порошков, гранул, таблеток, капсул, пилюль, растворов или подобного, или может быть введена парентерально в виде препаратов для инъекций, суппозиториев, агентов, абсорбирующихся через кожу, ингаляции, или подобного. В дополнение, эффективное количество данного соединения смешивают, если необходимо, с фармацевтическими добавками, такими как эксципиенты, связующие, смачивающие агенты, дезинтегрирующие агенты, лубриканты или тому подобное, которые являются подходящими для их дозированных форм, тем самым может быть получен фармацевтический препарат. В случае препаратов для инъекций, соединение вместе с подходящим носителем подвергают стерилизационной обработке в препаратах.

Доза является различной в зависимости от стадии болезни, пути введения, возраста или массы пациента и при пероральном введении взрослому обычно составляет от 0,01 до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,02 до 10 мг/кг/сутки, наиболее предпочтительно от 0,05 до 5 мг/кг/сутки.

Настоящее изобретение будет пояснено более подробно ниже на примерах и примерах испытания, но настоящее изобретение не ограничивается ими.

В примерах использованы следующие аббревиатуры.

R-CBS: оптически активное соединение, представленное формулой:

где Ме означает метил, Ph означает фенил.

Ме: метил

ДМФА: N,N-диметилформамид

ТГФ: тетрагидрофуран

ДМСО: диметилсульфоксид

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

[Примеры]

Сравнительный пример 1

Синтез (RS)-(E)-3-(2,6-дихлор-4-{4-[2-метилокси-3-(1-метилоксигептил)фенил]тиазол-2-илкарбамоил}фенил)-2-метилакриловой кислоты (В-1)

Пер