Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой

Производные аминодигидротиазина, замещенные циклической группой

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении продуцирования β-амилоидного белка и полезному при лечении заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В головном мозге пациента, страдающего болезнью Альцгеймера, обнаружено множество нерастворимых образований (сенильных бляшек), возникающих в результате экстранейрональной аккумуляции пептида, называемого β-амилоидным белком, состоящего приблизительно из 40 аминокислот. Считается, что нейронная гибель, вызванная сенильными бляшками, приводит к развитию болезни Альцгеймера, и энхансер разложения β-амилоидного белка или вакцина на основе β-амилоидного белка и прочее широко изучаются в качестве средства от болезни Альцгеймера.

Секретаза является ферментом, продуцирующим β-амилоидный белок путем расщепления белка, называемого предшественником β-амилоидного белка (APP). Фермент, играющий роль в образовании N-концевой области β-амилоидного белка, носит название BACE1 (бета-сайт-APP-отщепляющий фермент), и ингибитор BACE1, снижающий продуцирование β-амилоидного белка, может являться средством для лечения болезни Альцгеймера.

В патентной литературе 1 описано соединение с химической структурой, подобной структуре соединения по настоящему изобретению, обладающее ингибирующей активностью в отношении NO-синтетазы и эффективное при лечении деменции.

В патентной литературе 2-5 и непатентной литературе 1-2 описаны соединения с химической структурой, подобной структуре соединения по настоящему изобретению, и указано, что каждое из соединений полезно в качестве антигипотензивного средства, морфиноподобного болеутоляющего средства или транквилизатора, промежуточного или терапевтического агента, антагониста NPYY5, болеутоляющего средства и тому подобного.

В патентной литературе 6-14 описаны ингибиторы BACE-1, имеющие химическую структуру, отличную от структуры соединения по настоящему изобретению. Также в патентной литературе 15 описан ингибитор BACE-1.

Патентная литература 1: WO 96/014842, брошюра

Патентная литература 2: США 3235551

Патентная литература 3: США 3227713

Патентная литература 4: JP H09-067355

Патентная литература 5: WO 2005/111031, брошюра

Патентная литература 6: WO 02/96897, брошюра

Патентная литература 7: WO 04/043916, брошюра

Патентная литература 8: WO 2005/058311, брошюра

Патентная литература 9: WO 2005/097767, брошюра

Патентная литература 10: WO 2006/041404, брошюра

Патентная литература 11: WO 2006/041405, брошюра

Патентная литература 12: US 2007/0004786A

Патентная литература 13: US 2007/0004730A

Патентная литература 14: US 2007/27199A

Патентная литература 15: WO 2007/049532, брошюра

Непатентная литература 1: Journal of Heterocyclic Chemistry, 14, 717-723 (1977)

Непатентная литература 2: Journal of Organic Chemistry, 33(8), 3126-3132 (1968).

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМА, КОТОРУЮ НЕОБХОДИМО РЕШИТЬ

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении BACE-1 и полезному при лечении заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

Настоящее изобретение представлено

1) соединением формулы (I):

где цикл A представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,

R¹ означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,

каждый из R^2a и R^2b независимо означает водород, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный ацил,

каждый из R^3a, R^3b R^3c и R^3d независимо означает водород, галоген, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный карбоциклил- низший алкил, необязательно замещенный гетероциклил- низший алкил, необязательно замещенный карбоциклил- низший алкокси, необязательно замещенный гетероциклил- низший алкокси, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный аралкилокси, необязательно замещенный гетероаралкилокси, необязательно замещенный низший алкилтио, карбокси, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, либо R^3a и R^3b или R^3c и R^3d могут образовывать карбоциклическое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода или могут образовывать оксо,

при условии, что следующие соединения i) и ii) исключены;

i) соединение, в котором R^2a означает водород, R^2b означает водород, ацетил или фенил, R¹ означает метил и цикл A означает фенил или 4-метоксифенил;

ii) соединение, в котором R^2a означает водород, R^2b означает водород, ацетил или фенил, R¹ означает этил и цикл A означает 3,4-диметоксифенил,

фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

1׳) соединением формулы (I):

где цикл A представляет собой необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,

R¹ означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу,

каждый из R^2a и R^2b независимо означает водород, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный ацил,

каждый из R^3a, R^3b, R^3c и R^3d независимо означает водород, галоген, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкилтио, карбокси, необязательно замещенный низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, либо

R^3a и R^3b или R^3c и R^3d могут образовывать карбоциклическое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода, при условии, что следующие соединения i) и ii) исключены:

i) соединение, в котором R^2a означает водород, R^2b означает водород, ацетил или фенил, R¹ означает метил и цикл A означает фенил или 4-метоксифенил;

ii) соединение, в котором R^2a означает водород, R^2b означает водород, ацетил или фенил, R¹ означает этил и цикл A означает 3,4-диметоксифенил,

фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

2) вышеуказанным соединением 1) или 1׳), в котором цикл A означает

где цикл A׳ означает карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

G означает

где R⁵ означает водород, низший алкил или ацил,

R⁶ означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или необязательно замещенный низший алкинил,

W¹ означает O или S,

W² означает O, S или NR⁵,

Ak означает необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен,

цикл В означает необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и каждый R⁵ может быть независимым;

R⁴ означает галоген, гидроксил, меркапто, галоген- низший алкил, низший алкокси, амино, низший алкиламино, ациламино или низший алкилтио и каждый R⁴ может быть независимым; n равно 0-2;

фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

2') вышеуказанным соединением 1) или 1',

в котором цикл А означает

где цикл A׳ означает карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

G означает

где R⁵ означает водород, низший алкил или ацил,

R⁶ означает необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил или необязательно замещенный низший алкинил,

W¹ означает O или S,

W² означает O, S или NR⁵,

Ak означает необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен,

цикл В означает необязательно замещенную карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и каждый R⁵ может быть независимым;

R⁴ означает галоген, гидроксил, меркапто, галоген- низший алкил, низший алкил, низший алкокси, амино, низший алкиламино, ациламино или низший алкилтио и каждый R⁴ может быть независимым;

фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

3) вышеуказанным соединением 2) или 2׳, в котором цикл A׳ означает фенил или азотсодержащую ароматическую гетероциклическую группу, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

3׳) вышеуказанным соединением 2) или 2׳, в котором цикл A׳ означает фенил, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

3״) вышеуказанным соединением 2) или 2׳, в котором цикл A׳ означает азотсодержащую ароматическую гетеромоноциклическую группу, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

3״׳) вышеуказанным соединением 2) или 2׳, в котором цикл A׳ означает пиридил, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

4) вышеуказанным соединением 1)-3), 1׳), 2׳), 3׳), 3״) или 3״׳), в котором R¹ означает C1-C3-алкил, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

4׳) вышеуказанным соединением 1)-3), 1׳), 2׳), 3׳), 3״) или 3״׳), в котором R¹ означает необязательно замещенный низший алкинил, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

5) вышеуказанным соединением 1)-4), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R^2a и R^2b оба означают водород, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

6) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R^3a, R^3b, R^3c и R^3d все означают водород, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

6׳) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R^3a и R^3b означают один и тот же заместитель, выбираемый из галогена и необязательно замещенного низшего алкила, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

6״) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R^3c и R^3d означают один и тот же заместитель, выбираемый из галогена и необязательно замещенного низшего алкила, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

6״׳) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R^3a и R^3b или R^3c и R^3d образуют карбоциклическое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

7) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R^3c или R^3d означает необязательно замещенный карбоциклический цикл, низший алкокси или необязательно замещенный гетероциклил- низший алкокси, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

7׳) вышеуказанным соединением 1)-5), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳) или 4׳), в котором R^3c и R^3d образуют оксо вместе с примыкающим атомом углерода, фармацевтически приемлемой солью или сольватом указанного соединения;

8) фармацевтической композицией, включающей вышеуказанное соединение 1)-7), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳), 4׳), 6׳), 6״), 6״׳) или 7׳), фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения в качестве активного ингредиента; и

9) фармацевтической композицией, обладающей ингибирующей BACE 1 активностью, включающей вышеуказанное соединение 1)-7), 1׳), 2׳), 3׳), 3״), 3״׳), 4׳), 6׳), 6״), 6״׳) или 7׳), фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также относится к

10) обладающей ингибирующей BACE 1 активностью фармацевтической композиции по вышеуказанному п.9), являющейся композицией с ингибирующей активностью в отношении продуцирования β-амилоидного белка;

11) обладающей ингибирующей BACE 1 активностью фармацевтической композиции по вышеуказанному п.9), являющейся лекарственным средством для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка;

12) обладающей ингибирующей BACE 1 активностью фармацевтической композиции по вышеуказанному п.9), являющейся лекарственным средством для лечения болезни Альцгеймера;

13) способу лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка, отличающемуся введением соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения;

14) применению соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения по вышеуказанному п.1) для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка;

15) способу лечения заболеваний, вызванных BACE 1, отличающемуся введением соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения;

16) применению соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных BACE 1;

17) способу лечения болезни Альцгеймера, отличающемуся введением соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения; и

18) применению соединения формулы (I) по вышеуказанному п.1), фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанного соединения для получения лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение по настоящему изобретению полезно для лечения заболеваний, вызванных продуцированием, секрецией и/или отложением β-амилоидного белка (болезни Альцгеймера и т.д.).

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном описании "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.

Группа галогена в "галоген- низший алкил" и "галоген- низший алкоксикарбонил" та же, что и вышеуказанный "галоген".

"Низший алкил" включает С1-С15-, предпочтительно С1-С10-, более предпочтительно С1-C6- и еще предпочтительней С1-C3- линейный или разветвленный алкил, например, характерными примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил и н-децил.

Группа алкила в группах "низший алкокси", "галоген- низший алкил", "гидроксил- низший алкил", "гидроксил- низший алкокси", "низший алкоксикарбонил", "галоген- низший алкоксикарбонил", "низший алкоксикарбонил- низший алкил, "низший алкиламино", "низший алкокси- низший алкил", "гидроксиимино- низший алкил", "низший алкоксиимино- низший алкил", "амино- низший алкил", "низший алкокси- низший алкокси", "низший алкокси- низший алкенил", "низший алкоксикарбонил- низший алкенил", "низший алкокси- низший алкинил", "низший алкоксикарбонил- низший алкинил", "низший алкил- карбамоил", "гидроксил- низший алкил- карбамоил", "низший алкоксиимино", "низший алкилтио", "низший алкилсульфонил", "низший алкилсульфонилокси", "низший алкил- сульфамоил", "низший алкил- сульфинил", "карбоциклил- низший алкил", "карбоциклил- низший алкокси", "карбоциклил- низший алкоксикарбонил", "карбоциклил- низший алкиламино", "карбоциклил- низший алкил- карбамоил", "циклоалкил- низший алкил", "циклоалкил- низший алкокси", "циклоалкил- низший алкиламино", "циклоалкил- низший алкоксикарбонил", "циклоалкил- низший алкилкарбамоил", "арил- низший алкил", "арил- низший алкокси", "арил- низший алкиламино", "арил- низший алкоксикарбонил", "арил- низший алкоксикарбамоил", "гетероциклил- низший алкил", "гетероциклил- низший алкокси", "гетероциклил- низший алкиламино", "гетероциклил- низший алкоксикарбонил" и "гетероциклил- низший алкилкарбамоил" та же, что и вышеуказанный "алкил".

"Необязательно замещенный низший алкил" может быть замещен одним или несколькими заместителем (заместителями), выбранными из группы заместителей α.

Группа α является группой, включающей галоген, гидрокси, низший алкокси, гидрокси- низший алкокси, низший алкокси- низший алкокси, ацил, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, амино, ациламино, низший алкиламино, имино, гидроксиимино, низший алкоксиимино, низший алкилтио, карбамоил, низший алкилкарбамоил, гидрокси- низший алкилкарбамоил, сульфамоил, низший алкилсульфамоил, низший алкилсульфонил, циано, нитро, карбоциклическую группу и гетероциклическую группу.

Один или несколько заместителей, выбираемых из группы заместителей α, являются характерными примерами заместителя групп "необязательно замещенный низший алкокси", "необязательно замещенный низший алкоксикарбонил" и "необязательно замещенный низший алкилтио".

"Низший алкилиден" включает двухвалентную группу, производную от вышеуказанного "низшего алкила", и характерными примерами являются метилиден, этилиден, пропилиден, изопропилиден, бутилиден, пентилиден и гексилиден и прочее.

"Низший алкенил" включает C2-C15-, предпочтительно C2-C10-, более предпочтительно C2-C6- и еще предпочтительней C2-C4- линейный или разветвленный алкенил, содержащий одну или несколько двойных связей в любом положении указанной группы. Примеры низшего алкенила включают винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил и тому подобное.

"Низший алкинил" включает C2-C10-, предпочтительно C2-C8-, более предпочтительно C3-C6- линейный или разветвленный алкинил, содержащий одну или несколько тройных связей в любом положении указанной группы. Примеры низшего алкинила включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и тому подобное. Низший алкинил может дополнительно содержать двойную связь в любом положении указанной группы.

Один или несколько заместителей, выбираемых из группы заместителей α, являются характерными примерами заместителя групп "необязательно замещенный низший алкенил" и "необязательно замещенный низший алкинил".

Группа низшего алкенила в группах "гидроксил- низший алкенил", низший алкокси- низший алкенил", "низший алкоксикарбонил- низший алкенил", "карбоциклил- низший алкенил", "низший алкенилокси", "низший алкенилтио" и "низший алкениламино" та же, что и "низший алкенил".

Группа низшего алкинила в группах "гидроксил- низший алкинил", низший алкокси- низший алкинил", "низший алкоксикарбонил- низший алкинил", "карбоциклил- низший алкинил", "низший алкинилокси", "низший алкениламино" и "низший алкиниламино" та же, что и вышеуказанный "низший алкинил".

Один или несколько заместителей, выбираемых из группы, включающей низший алкил, ацил, гидроксил, низший алкокси, низший алкоксикарбонил, карбоциклическую группу и гетероциклическую группу и прочее, являются характерными примерами заместителя для групп "необязательно замещенный амино" и "необязательно замещенный карбамоил".

"Ацил" включает С1-С10- алифатический ацил, карбоциклилкарбонил и гетероциклический карбонил, и примеры ацила включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил, гексаноил, акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, бензоил, циклогексанкарбонил, пиридинкарбонил, фуранкарбонил, тиофенкарбонил, бензотиазолкарбонил, пиразинкарбонил, пиперидинкарбонил, тиоморфолино и тому подобное.

Группа ацила в "ациламино" и "ацилокси" та же, что и указано выше.

Один или несколько заместителей, выбираемых из группы заместителей α, являются характерными примерами заместителя в группе "необязательно замещенный ацил", и группа цикла в группах карбоциклилкарбонил и гетероциклилкарбонил необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, включающей низший алкил, группу заместителей α и низший алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α.

"Карбоциклическая группа" включает циклоалкил, циклоалкенил, арил и неароматическую конденсированную карбоциклическую группу и прочее.

"Циклоалкил" включает C3-C10-, предпочтительно C3-C8-, более предпочтительно C4-C8- карбоциклическую группу, и примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и тому подобное.

Группа циклоалкила в группах "циклоалкил- низший алкил", "циклоалкилокси", "циклоалкил- низший алкокси", "циклоалкилтио", "циклоалкиламино", "циклоалкил- низший алкиламино", "циклоалкилсульфамоил", "циклоалкилсульфонил", "циклоалкилкарбамоил", "циклоалкил- низший алкилкарбамоил", "циклоалкил- низший алкоксикарбонил" и "циклоалкилкарбонил" та же, что и вышеуказанный "циклоалкил".

"Циклоалкенил" включает вышеуказанный циклоалкил, содержащий одну или несколько двойных связей в любом положении указанного цикла, и примеры циклоалкенила включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептинил, циклооктинил и циклогексадиенил и прочее.

Примеры группы "арил" включают фенил, нафтил, антрил и фенантрил и т.д., и в особенности предпочтительным является фенил.

"Неароматическая конденсированная карбоциклическая группа" включает группу, в которой две или несколько циклических групп выбирают из вышеуказанных конденсированных групп "циклоалкил", "циклоалкенил" и "арил", и примеры группы "неароматическая конденсированная карбоциклическая группа" включают инданил, инденил, тетрагидронафтил и флуоренил и прочее.

"Образующие карбоциклическое кольцо вместе с примыкающим атомом углерода" означает, что два заместителя совместно образуют вышеуказанный "циклоалкил".

Группа карбоциклического кольца в группах "карбоциклилокси", "карбоциклил- низший алкил", "карбоциклил- низший алкенил", "карбоциклил- низший алкинил", "карбоциклил- низший алкокси", "карбоциклил- низший алкоксикарбонил", "карбоциклилтио", "карбоциклил- амино", "карбоциклил- низший алкиламино", "карбоциклилкарбонил", "карбоциклилсульфамоил", "карбоциклилсульфонил", "карбоциклилкарбамоил", "карбоциклил- низший алкил- карбамоил", "карбоциклилоксикарбонил" та же, что и "карбоциклическая группа".

Группа арила в заместителях "арил- низший алкил", "арилокси", "арилоксикарбонил", "арилоксикарбонилокси", "арил- низший алкоксикарбонил", "арилтио", "ариламино", "арил- низший алкокси", "арил- низший алкиламино", "арилсульфонил", "арилсульфонилокси", "арилсульфинил", "арилсульфамоил", "арилкарбамоил" и "арил- низший алкилкарбамоил" та же, что и вышеуказанный "арил".

"Гетероциклическая группа" включает гетероциклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбирают из O, S и N, и примеры "гетероциклической группы" включают 5- или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил и прочее; неароматическую гетероциклическую группу, такую как диоксанил, тииранил, оксиранил, оксетанил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидрофурил тетрагидропиранил, дигидротиазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, дигидрооксазинил, гексагидроазепинил, тетрагидродиазепинил и тетрагидропиридазинил и т.д.;

конденсированную бициклическую гетероциклическую группу, такую как индолил, изоиндолил, индазолил, индолидинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталадинил, хиназолинил, нафтилидинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, тиенопиридил, тиенопирролил, тиенопиразолил, тиенопиразинил, фуропирролил, тиенотиенил, имидазопиридил, пиразолопиридил, тиазолопиридил, пиразолопиримидинил, пиразолотриазинил, пиридазолопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, нафтилидинил, дигидротиазолопиримидинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензофурил, дигидробензоксазинил, дигидробензимидазолил, тетрагидробензотиенил, тетрагидробензофурил, бензодиоксолил, бензодиоксонил, хроманил, хроменил, октагидрохроменил, дигидробензодиоксинил, дигидробензооксединил, дигидробензооксепинил и дигидротиенодиоксинил и прочее; и конденсированную трициклическую гетероциклическую группу, такую как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксадинил, дибензофурил, имидазохинолил и тетрагидрокарбазолил и прочее; и предпочтительно включает 5- или 6-членный гетероарил и неароматическую гетероциклическую группу.

Группа гетероциклической группы в группах "гетероциклил- низший алкил", "гетероциклилокси", "гетероциклилтио", "гетероциклилкарбонил", "гетероциклил- низший алкокси", "гетероциклиламино", "гетероциклилкарбониламино", "гетероциклилсульфамоил", "гетероциклилсульфонил", "гетероциклилкарбамоил", "гетероциклилоксикарбонил", "гетероциклил- низший алкиламино", "гетероциклил- низший алкоксикарбонил" и "гетероциклил- низший алкилкарбамоил" та же, что и вышеуказанная "гетероциклическая группа".

"Азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа" означает вышеуказанную группу "гетероциклическая группа", содержащую, по меньшей мере, один атом азота, и примеры группы "азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа" включают 5- или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил и прочее;

конденсированную бициклическую гетероцикло- группу, такую как индолил, изоиндолил, индазолил, индолидинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталадинил, хиназолинил, нафтилидинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазопиридил, пиразолопиридин, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, хиназолинил, хинолил, изохинолил, нафтилидинил, дигидробензофурил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидробензоксазин и прочее; и

конденсированную трициклическую гетероцикло- группу, такую как карбазолил, акридинил, ксантенил и имидазохинолил и т.д.; и пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, дигидробензимидазолил, тетрагидропиридил, тетрагидротиазолил и тетрагидроизотиазолил и т.д.

Вышеуказанная "гетероциклическая группа" или "азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа" может быть связана с другой группой по любому положению цикла.

"Азотсодержащая ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа" означает моноциклическую группу в группе "азотсодержащая ароматическая гетероциклическая группа", и примеры группы "азотсодержащая ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа" включают 5- или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил и тиадиазолил и прочее.

Вышеуказанная "азотсодержащая ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа" может быть связана с другой группой по любому атому углерода в цикле.

Примеры заместителя в группах "необязательно замещенная карбоциклическая группа" и "необязательно замещенная гетероциклическая группа" для цикла A и В включают группу заместителей α (предпочтительно галоген, гидроксил, ацил, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, амино, циано, низший алкиламино, низший алкилтио и т.д.); низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, гидроксиимино и низшего алкоксиимино, где примеры предпочтительных заместителей включают галоген, гидроксил, низший алкокси, низший алкоксикарбонил и т.д.; амино- низший алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают ацил, низший алкил и/или низший алкокси и т.д.;

гидроксиимино- низший алкил, низший алкоксиимино- низший алкил;

низший алкенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают низший алкоксикарбонил, галоген и/или галогено- низший алкоксикарбонил;

низший алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают низший алкоксикарбонил и т.д.;

низший алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают галогенокарбамоил, оксетан, низший алкилкарбамоил, гидроксил- низший алкилкарбамоил;

низший алкокси- низший алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

низший алкенилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают галоген, гидроксил, амино, низший алкил и т.д.;

низший алкокси- низший алкенилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

низший алкинилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, где примеры предпочтительных заместителей включают галоген, гидроксил и т.д.;

низший алкокси- низший алкинилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

низший алкилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

низший алкенилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

низший алкинилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

низший алкиламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

низший алкениламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

низший алкиниламино, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

аминоокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из низшего алкилидена и группы заместителей α;

ацил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

низший алкилсульфонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

низший алкилсульфинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

сульфамоил;

низший алкилсульфамоил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α;

карбоциклическую группу (предпочтительно циклоалкил, арил и прочее), необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

карбоциклил- низший алкил (предпочтительно циклоалкил- низший алкил, арил- низший алкил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

гетероциклил- низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

карбоциклилокси (предпочтительно циклоалкилокси, арилокси и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

гетероциклилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

карбоциклил- низший алкокси (предпочтительно циклоалкил- низший алкокси, арил- низший алкокси и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

гетероциклил- низший алкокси (предпочтительно циклоалкил- низший алкоксикарбонил, арил- низший алкоксикарбонил и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

карбоциклил- низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

гетероциклил- низший алкоксикарбонил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

карбоциклилтио (предпочтительно циклоалкилтио, арилтио и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

гетероциклилтио, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

карбоциклил- амино (предпочтительно циклоалкиламино, ариламино и т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

гетероциклиламино, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

карбоциклил- низший алкиламино (предпочтительно циклоалкил- низший алкиламино, арил- низший алкиламино т.д.), необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы заместителей α, азида, низшего алкила и галоген- низшего алкила;

гетероциклил- низший алкиламино, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями,