Кристаллическая форма 1 2-((r)-2-метилпирролидин-2-ил)-1н-бензимидазол-4-карбоксамида

Иллюстрации

Показать все

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, к композиции на ее основе, применению указанной кристаллической формы 1, способам ее получения. Технический результат: получена новая кристаллическая форма 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, полезная при лечении рака. 7 н. и 3 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 пр.

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, в настоящем документе, также называемом ABT-888, способам ее получения, композициям, ее содержащим и изготовленным с ее использованием, и способам лечения пациентов, имеющих заболевание, с ее использованием.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Поли(ADP-рибозо)полимераза (PARP) играет существенную роль в улучшении репарации ДНК, в контроле транскрипции РНК, в опосредовании клеточной смерти и в регуляции иммунного ответа. Ингибиторы PARP продемонстрировали свою эффективность в ряде моделей заболеваний, как например, 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид (ABT-888), который, как было показано, ограничивает рост опухоли у животных.

Кристалличность ABT-888 может определять, среди других физических и механических свойств, его стабильность, растворимость, скорость растворения, твердость, сжимаемость и точку плавления. Поскольку легкость изготовления ABT-888 и его препаратов зависит от некоторых, если не от всех, этих свойств, в химической и терапевтической областях имеется необходимость в идентификации кристаллических форм АВТ-888 и воспроизводимых способах их получения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг. 1 показывает теоретический спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD) кристаллической формы 1 ABT-888.

Фиг. 2 показывает экспериментальный спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (PXRD) кристаллической формы 1 ABT-888.

Фиг. 3 показывает спектрограмму дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы 1 АВТ-888.

Фиг. 4 показывает инфракрасный спектр (FT/IR) кристаллической формы 1 АВТ-888.

Фиг. 5 показывает рамановский спектр кристаллической формы 1 АВТ-888.

Фиг. 6 показывает теоретический спектр PXRD кристаллической формы 2 АВТ-888.

Фиг. 7 показывает экспериментальный спектр PXRD кристаллической формы 2 АВТ-888.

Фиг. 8 показывает инфракрасный спектр (FT/IR) кристаллической формы 2 АВТ-888.

Фиг. 9 показывает рамановский спектр кристаллической формы 2 АВТ-888.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к кристаллической форме 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллографической системы и пространственной группы P43212 под действием излучения при 0,7107 Å, характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и c, равными 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å и 36,06 Å ± 0,01 Å, и значениями α, β и γ, равными 90°.

Другой вариант осуществления относится к кристаллической форме 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно 25°C под действием излучения при 1,54178 Å, характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей соответствующие значения 2θ, равные примерно 9,9°, 11,0° и 11,8°, и не менее одного дополнительного пика, имеющего соответствующие значения 2θ, равные примерно 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°, 22,8°, 24,7°, 28,5° и 29,1°.

Еще один вариант осуществления относится к композициям, содержащим эксципиент и кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллической системы и пространственной группы P43212 под действием излучения при 0,7107 Å, характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и c, равными 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å и 36,06 Å ± 0,01 Å, и значениями α, β и γ, равными 90°.

Другой вариант осуществления относится к композициям, содержащим эксципиент и кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно 25°C под действием излучения при 1,54178 Å, характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей соответствующие значения 2θ, равные примерно 9,9°, 11,0° и 11,8°, и не менее одного дополнительного пика, имеющего соответствующие значения 2θ, равные примерно 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°, 22,8°, 24,7°, 28,5° и 29,1°.

Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения рака у млекопитающего, включающим введение млекопитающему в сочетании с одним или более дополнительных противораковых лекарственных средств или без них, терапевтически эффективного количества кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллографической системы и пространственной группы P43212 под действием излучения при 0,7107 Å, характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и c, равными 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å и 36,06 Å ± 0,01 Å, и значениями α, β и γ, равными 90°.

Еще один вариант осуществления относится к способам лечения рака у млекопитающего, включающим введение млекопитающему, в сочетании с одним или более дополнительных противораковых лекарственных средств или без них, терапевтически эффективного количества кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которая при исследовании при примерно 25°C под действием излучения при 1,54178 Å, характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей соответствующие значения 2θ, равные примерно 9,9°, 11,0° и 11,8°, и не менее одного дополнительного пика, имеющего соответствующие значения 2θ, равные примерно 14,6°, 15,2°, 18,2°, 19,6°, 20,3°, 21,3°, 22,5°, 22,8°, 24,7°, 28,5° и 29,1°.

Еще один вариант осуществления относится к способу получения кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, включающему:

получение 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида;

предоставление смеси, содержащей 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид и растворитель, где 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид полностью растворен в данном растворителе;

инициирование появления кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида в смеси, причем данная кристаллическая форма 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, при ее выделении и исследовании при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллографической системы и пространственной группы P43212 под действием излучения при 0,7107 Å, характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и c, равными 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å и 36,06 Å ± 0,01 Å, и значениями α, β и γ, равными 90°; и

выделение кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.

Еще один вариант осуществления включает кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, полученную способом согласно предыдущему варианту осуществления.

Еще один вариант осуществления включает способ получения кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, включающий:

получение 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида;

предоставление смеси, содержащей 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид и 2-пропанол при примерно 82°C, где 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид полностью растворен в 2-пропаноле;

инициирование появления кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида в смеси посредством понижения температуры, где кристаллическая форма 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, когда при ее выделении и исследовании при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллографической системы и пространственной группы P43212 под действием излучения при 0,7107 Å, характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и c, равными 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å и 36,06 Å ± 0,01 Å, и значениями α, β и γ, равными 90°; и

выделение кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.

Еще один вариант осуществления включает кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, полученную способом согласно предыдущему варианту осуществления.

В способе получения кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, включающем взаимодействие кислотной или двухкислотной соли 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида с основанием и кристаллизацию или перекристаллизацию 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида до кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает кристаллизацию или перекристаллизацию кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида из твердой, полутвердой, воскообразной или масляной формы 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которую смешивают с одним или более растворителями из реакции депротонирования.

Еще один вариант осуществления включает кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, полученную способом согласно предыдущему варианту осуществления.

В способе получения кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, включающем взаимодействие дигидрохлорида 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида с бикарбонатом натрия в воде и н-бутаноле и последующую кристаллизацию кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида из 2-пропанола, еще один вариант осуществления настоящего изобретения включает кристаллизацию кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида из твердой, полутвердой, воскообразной или масляной формы 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, которую смешивают с водой или н-бутанолом.

Еще один вариант осуществления включает кристаллическую форму 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, полученную способом согласно предыдущему варианту осуществления.

Еще один вариант осуществления включает однокислотную или двухкислотную соль 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида для применения при получении кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.

Еще один вариант осуществления включает дигидрохлорид 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида для применения при получении кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.

Еще один вариант осуществления включает аморфный 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид для применения при получении кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.

Еще один вариант осуществления включает кристаллическую форму 2 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида для применения при получении кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к обнаружению кристаллической формы 1 2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамида, в настоящем документе также называемого АВТ-888, способов ее получения, способов ее характеризации, композиций, содержащих эту форму и полученных из нее, и способов лечения рака с ее применением. Термины «2-((R)-2-метилпирролидин-2-ил)-1H-бензимидазол-4-карбоксамид» и «ABT-888» используются взаимозаменяемо.

Термин «ABT-888» без каких-либо признаков кристалличности или некристалличности, связанных с ним, используемый в настоящем документе, означает аморфный АВТ-888, кристаллический АВТ-888, такой как кристаллическая форма 1 АВТ-888 или кристаллическая форма 2 АВТ-888, микрокристаллический АВТ-888, АВТ-888 в растворе, полутвердую, воскообразную или масляную форму АВТ-888, их смеси и т.п.

Термины «кристаллический» и «микрокристаллический», используемые в настоящем документе, означают «имеющие повторяющееся расположение молекул, которое сохраняется на длинном диапазоне или на плоскостях внешней поверхности».

Термин «кристаллический АВТ-888», используемый в настоящем документе, означает конкретный кристаллический АВТ-888, включая кристаллический АВТ-888 согласно настоящему изобретению, т.е. кристаллическую форму 1 АВТ-888.

Термин «кристаллический АВТ-888 согласно настоящему изобретению», используемый в настоящем документе, означает кристаллическую форму АВТ-888, термодинамически наиболее стабильную при 25°С, т.е. кристаллическую форму 1 АВТ-888, которая, когда ее исследуют при примерно -100°C в отношении тетрагональной кристаллографической системы и пространственной группы P43212 под действием излучения при 0,7107 Å, характеризуется соответствующими значениями параметров решетки a, b и c, равными 8,218 Å ± 0,002 Å, 8,218 Å ± 0,002 Å и 36,06 Å ± 0,01 Å и значениями α, β и γ, равными 90°, или которая, когда ее исследуют при примерно 25°C под действием излучения при 1,54178 Å, характеризуется картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей, имеющей соответствующие значения 2θ, равные примерно 9,9°, 11,0° (1,0,1) и 11,8° (1,0,2), и не менее одного дополнительного пика, имеющего соответствующие значения 2θ, равные примерно 14,6° (1,0,4), 15,2° (1,1,0), 18,2° (1,1,4), 19,6° (1,1,5), 20,3° (1,0,7), 21,3° (1,1,6), 22,5° (1,0,8), 22,8° (2,0,3), 24,7° (1,0,9), 28,5° (2,1,6) и 29,1° (1,1,10), где большинство абсорбций показаны с их соответствующими значениями индекса Миллера (h,k,l).

Термин «аморфный», используемый в настоящем документе, означает переохлажденное жидкое вещество или вязкую жидкость, которая выглядит как твердое вещество, но не имеет регулярно повторяющегося расположения молекул, которое сохраняется на длинном диапазоне. Аморфные вещества не имеют точки плавления, но они размягчаются или текут выше определенной температуры, известной как температура стеклования.

Термин «полутвердый АВТ-888», используемый в настоящем документе, означает комбинацию АВТ-888 и растворителя в состоянии, достаточно гелеобразном, чтобы предотвращать проникновение через полупроницаемую мембрану или фильтр.

Считается понятным, что в тех случаях, когда положения пиков дополнительно используют для того, чтобы идентифицировать конкретную кристаллическую форму некоторого соединения, когда с ними вместе используют параметры элементарной ячейки данного соединения, любое положение пика или комбинация положений пиков могут быть использованы для того, чтобы дополнительно идентифицировать конкретную кристаллическую форму.

Если не указано иначе, в настоящем документе процентное содержание представлено как процентное отношение масс (масса/масса).

Термин «растворитель», используемый в настоящем документе, означает жидкость, в которой некоторое соединение является растворимым или достаточно частично растворимым при данной концентрации для того, чтобы растворять или частично растворять данное соединение.

Термин «антирастворитель», используемый в настоящем документе, означает жидкость, в которой некоторое соединение при данной концентрации является достаточно нерастворимым для того, чтобы быть эффективным средством для осаждения этого соединения из раствора.

Растворители и антирастворители можно смешивать с разделением или без разделения фаз.

Считается понятным, что, поскольку многие растворители и антирастворители содержат загрязнения, уровень загрязнений, если они присутствуют, в растворителях и антирастворителях для практического применения настоящего изобретения находится при концентрации, достаточно низкой для того, чтобы не мешать предполагаемому применению того растворителя, в котором они присутствуют.

Термин «кислота», используемый в настоящем документе, означает соединение, имеющее по меньшей мере один кислотный протон. Примеры кислот, подходящих для практического применения настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.п.

Термин «основание», используемый в настоящем документе, означает соединение, способное принимать протон. Примеры оснований, подходящих для практического применения настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.

Инициирование появления кристаллической формы 1 АВТ-888 в смеси, содержащей АВТ-888 и растворитель, в котором АВТ-888 является полностью растворенным, известно как нуклеация (образование ядер кристаллизации).

Для практического применения настоящего изобретения нуклеацию можно вызывать такими средствами, как удаление растворителя, изменение температуры, добавление антирастворителя, смешивающегося с растворителем, добавление антирастворителя, несмешивающегося с растворителем, добавление затравочных кристаллов кристаллической формы 1 АВТ-888, трение или царапание внутренних частей емкости, предпочтительно, стеклянной емкости, в которой предполагают вызывать нуклеацию, применяя такие средства, как стеклянный стержень или стеклянный шарик или шарики или комбинация вышеуказанного.

Для практического применения настоящего изобретения за нуклеацией может следовать рост кристаллов, нуклеация может сопровождаться ростом кристаллов или рост кристаллов может следовать за нуклеацией и сопровождать ее; в процессе этого и в результате этого увеличивается процентное содержание кристаллической формы 1 АВТ-888.

Предполагается понятным, что переносимая по воздуху затравка (затравочные кристаллы) кристаллической формы 1 АВТ-888 может также вызывать нуклеацию в смеси кристаллической формы АВТ-888 и растворителя, в котором АВТ-888 является полностью растворенным.

Термин «затравочный кристалл», используемый в настоящем документе, означает конкретную кристаллическую форму вещества, обладающего массой. Предполагается понятным, что такой кристалл может быть достаточно малым для того, чтобы быть переносимым по воздуху или быть невидимым для невооруженного глаза.

Термин «выделение», используемый в настоящем документе, означает отделение кристаллической формы 1 АВТ-888 от растворителя, антирастворителя или смеси растворителя и антирастворителя. Обычно это осуществляют такими средствами, как центрифугирование, фильтрование с вакуумом или без него, фильтрование при положительном давлении, перегонка (отгонка, дистилляция), выпаривание (испарение) или их комбинация.

Терапевтически приемлемые количества кристаллической формы 1 АВТ-888 зависят от субъекта, принимающего лечение, расстройства, подвергаемого лечению, и его тяжести, композиции, ее содержащей, времени введения, пути введения, продолжительности лечения, ее силы, скорости ее клиренса и от того, вводят или нет совместно с ней другое лекарственное средство. Количество кристаллической формы 1 АВТ-888, применяемое для изготовления композиции для ежедневного введения пациенту в одной дозе или в разделенных дозах, составляет от примерно 0,03 до примерно 200 мг/кг массы тела. Однодозовые композиции содержат эти количества или комбинации их дольных единиц.

Кристаллическую форму 1 АВТ-888 можно вводить с эксципиентом или без него. Эксципиенты включают, но не ограничиваются ими, например, инкапсулирующие материалы и добавки, такие как ускорители всасывания, антиоксиданты, связующие, буферы, покрывающие средства, окрашивающие средства, разбавители, дезинтегрирующие средства, эмульгаторы, экстендеры, наполнители, отдушки, увлажнители, смазывающие средства, ароматизаторы, консерванты, пропелленты, высвобождающие средства, стерилизующие средства, подсластители, солюбилизаторы, смачивающие средства, их смеси и т.п.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих кристаллическую форму 1 АВТ-888 или изготовленных с ней, для введения перорально в твердой лекарственной форме включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кроссповидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло зародышей, глюкозу, глицерин, масло земляных орехов, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический раствор соли, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, калий-фосфатные соли, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-фосфатные соли, лаурилсульфат натрия, натрий-сорбит, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду, их смеси и т.п.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих кристаллическую форму 1 АВТ-888 или изготовленных с ней, для глазного или перорального введения в жидких лекарственных формах, включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, сложные эфиры жирных кислот сорбитана, масло зародышей, масло земляных орехов, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду, их смеси и т.п.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих кристаллическую форму 1 АВТ-888 или изготовленных с ней, для осмотического введения включают, например, хлор-фтор-содержащие углеводороды, этанол, воду, их смеси и т.п.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих кристаллическую форму 1 АВТ-888 или изготовленных с ней, для парентерального введения включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло зародышей, масло земляных орехов, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, фармакопейный (США) или изотонический раствор хлорида натрия, воду, их смеси и т.п.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих кристаллическую форму 1 АВТ-888 или изготовленных с ней, для ректального или интравагинального введения включают, но не ограничиваются ими, масло какао, полиэтиленгликоль, воск, их смеси и т.п.

Получение АВТ-888 и его применимость в качестве ингибитора PARP описаны в находящейся в общественной собственности публикации патентной заявки США № 2006/0229289.

Гидрохлоридная соль АВТ-888 раскрыта в находящейся в общественной собственности публикации патентной заявки США № 2006/0229289.

Кристаллическая форма 1 АВТ-888 применима для введения в сочетании с противораковыми лекарственными средствами, такими как алкилирующие средства, ингибиторы ангиогенеза, антитела, антиметаболиты, антимитотические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы авроракиназы, ингибиторы киназы Bcr-Ab1, средства, модифицирующие биологическую реакцию, ингибиторы циклин-зависимой киназы, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы циклооксигеназы-2, ингибиторы рецептора гомолога лейкозного вирусного онкогена (ErbB2), ингибиторы факторов роста, ингибиторы белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторы гистон-деацетилазы (HDAC), средства гормональной терапии, иммунологические средства, интеркалирющие антибиотики, ингибиторы киназ, ингибиторы мишени рапомицина млекопитающих, ингибиторы митоген-активируемой киназы, регулируемой внеклеточным сигналом, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID's), платиновые химиотерапевтические средства, ингибиторы поло-подобных киназ, протеосомные ингибиторы, аналоги пуринов, аналоги пиримидинов, ингибиторы рецептора тирозинкиназы, ретиноидно-дельтоидные растительные алкалоиды, ингибиторы топоизомеразы и т.п.

Алкилирующие агенты включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, Клоретазин™ (VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, мехлорэтамин-N-оксид, ранимустин, темозоломид, препарат тиотепа, треосульфан, трофосфамид и т.п.

Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы тирозинкиназы специфического эндотелиального рецептора (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулинового ростового фактора-2 (IGFR-2), ингибиторы металлопротеиназы-2 матрикса (MMP-2), ингибиторы металлопротеиназы-9 матрикса (MMP-9), ингибиторы рецептора тромбоцитарного ростового фактора (PDGFR), ингибиторы тирозинкиназы рецептора тромбоспондиновых аналогов ростового фактора сосудистого эндотелия (VEGFR) и т.п.

Ингибиторы авроракиназы включают AZD-1152, MLN-8054, VX-680 и т.п.

Ингибиторы киназы Bcr-Ab1 включают ДАЗАТИНИБ® (BMS-354825), ГЛИВЕК® (иматиниб) и т.п.

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и т.п.

Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, АРКОКСИА® (эторикоксиб), БЕКСТРА® (вальдекоксиб), BMS347070, ЦЕЛЕБРЕКС™ (целекоксиб), COX-189 (люмиракоксиб), CT-3, ДЕРАМАКС® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, ВИОКС® (рофекоксиб) и т.п.

Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, анти-EGFr-иммунолипосомы, EGF-вакцину, EMD-7200, ЭРБИТУКС® (цетуксимаб), HR3, IgA-антитела, ИРЕССА® (гефитиниб), ТАРЦЕВА® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, гибридный белок EGFR, ТАЙКЕРБ® (лапатиниб) и т.п.

Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), Герцептин® (трастузумаб), ТАЙКЕРБ® (лапатиниб), ОМНИТАРГ® (2C4, пертузумаб), TAK-165, GW-572016 (лонафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2-вакцину), APC-8024 (HER-2-вакцину), анти-HER/2neu биспецифические антитела, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и т.п.

Ингибиторы гистон-деацетилазы включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.п.

Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, МИКОГРАБ®, NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и т.п.

Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и т.п.

Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус и т.п.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают АМИГЕСИК® (салсалат), ДОЛОБИД® (дифлунисал), МОТРИН® (ибупрофен), ОРУДИС® (кетопрофен), РЕЛАФЕН® (набуметон), ФЕЛДЕН® (пироксикам), крем с ибупрофеном, АЛИВ® и НАПРОСИН® (напроксен), ВОЛЬТАРЕН® (диклофенак), ИНДОЦИН® (индометацин), КЛИНОРИЛ® (сулиндак), ТОЛЕКТИН® (толметин), ЛОДИН® (этодолак), ТОРАДОЛ® (кеторолак), ДАЙПРО® (оксапрозин) и т.п.

Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и т.п.

Платиновые химиотерапевтические средства включают цисплатин, ЭЛОКСАТИН® (оксалиплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, ПАРАПЛАТИН® (карбоплатин), сатраплатин и т.п.

Ингибиторы поло-подобных киназ включают BI-2536 и т.п.

Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и т.п.

Ингибиторы VEGFR включают АВАСТИН® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, АНГИОЗИМ™, акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, Макуген (пегаптаниб), НЕКСАВАР® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), (PTK-787, ZK-222584), СУТЕНТ® (сунитиниб, SU-11248), VEGF-trap, ваталаниб, ЗАКТИМА™ (вандетаниб, ZD-6474) и т.п.

Антиметаболиты включают препарат АЛИМТА® (динатрий-пеметрексед, LY231514, MTA), 5-азацитидин, препарат КСЕЛОДА® (капецитабин), кармофур, ЛЕУСТАТ® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин-окфосфат, цитозинарабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR, эноцитабин, этинилцитидин, флударабин, гидроксимочевину, 5-фторурацил (5-FU) отдельно или в комбинации с лейковорином, ГЕМЗАР® (гемцитабин), гидроксимочевину, АЛКЕРАН® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопуринрибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, Рибаварин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и т.п.

Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, БЛЕНОКСАН® (блеомицин), даунорубицин, КЕЛИКС® или МИОЦЕТ® (доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ЗАВЕДОС® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, ВАЛЬСТАР® (вальрубицин), зиностатин и т.п.

Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, КАМПТОЗАР® (гидрохлорид иринотекана), камптотецин, КАРДИОКСАН® (дексразоксан), дифломотекан, эдотекарин, ЭЛЛЕНС® или ФАРМОРУБИЦИН® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.

Антитела включают АВАСТИН® (бевацизумаб), CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, денозумаб, ЭРБИТУКС® (цетуксимаб), HUMAX-CD4® (занолимумаб), IGFlR-специфические антитела, линтузумаб, ПАНОРЕКС® (эдреколомаб), РЕНКАРЕКС® (WX G250), РИТУКСАН® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузумаб и т.п.

Средства гормональной терапии включают АРИМИДЕКС® (анастрозол), АРОМАЗИН® (экземестан), арзоксифен, КАСОДЕКС® (бикалутамид), ЦЕТРОТИД® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, ДЕСОПАН® (трилостан), дексаметазон, ДРОГЕНИЛ®, (флутамид), препарат ЭВИСТА® (ралоксифен), фадрозол, ФАРЕСТОН® (торемифен), ФАЗЛОДЕКС® (фулвестрант), ФЕМАРА®, (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, ГЕКТОРОЛ® или РЕНАГЕЛЬ® (доксеркальциферол), лазофоксифен, ацетат леупролида, МЕГЕЙС® (мегестерол), МИФЕПРЕКС® (мифепристон), НИЛАНДРОН (нилутамид), НОЛВАДЕКС® (цитрат тамоксифена), ПЛЕНАКСИС (абареликс), преднизон, ПРОПЕЦИЯ® (финастерид), трилостан, СУПРЕФАКТ® (бусерелин), ТРЕЛСТАР® (рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (LHRH)), вантас, ВЕТОРИЛ®, (трилостан или модрастан), ЗОЛАДЕКС® (фосрелин, гозерелин) и т.п.

Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, ПАНРЕТИН® (алитретиноин), АТРАГЕН® (липосомальный третиноин), ТАРГРЕТИН® (бексаротен), LGD-1550 и т.п.

Растительные алкалоиды включают, но не ограничиваются ими, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.

Протеосомные ингибиторы включают Велкейд® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и т.п.

Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие средства, повышающие иммунитет. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1а, АКТИММУН® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и т.п. Другие средства включают АЛЬФАФЕРОН®, ВАМ-002, БЕРОМУН® (тазонермин), БЕКСАР® (тозитумомаб), КамПат® (алемтузумаб), CTLA4 (антиген-4 цитотоксических лимфоцитов), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, ГРАНОЦИТ® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа-интерферон, имихимод, MDX-010, меланомную вакцину, митумомаб, молграмостим, МИЛОТАРГ (гемтузумаб озогамицин), НЕЙПОГЕН® (филграстим), OncoVac-CL, ОваРекс® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), ПРОВЕНДЖ®, сарграмостим, сизофилан, тецелейкин, ТераЦис®, убенимекс, ВИРУЛИЗИН®, Z-100, WF-10, ПРОЛЕЙКИН® (альдеслейкин), ЗАДАКСИН® (тималфазин), ЗЕНАПАКС® (даклизумаб), ЗЕВАЛИН® (90Y-Ибритумомаб тиуксетан) и т.п.

Средства, модифицирующие биологическую реакцию, представляют собой вещества, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические реакции, такие как выживание, рост или дифференцировка тканевых клеток, направляя их так, чтобы они обладали противоопухолевой активностью; они включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.

Аналоги пиримидинов включают цитарабин (ара С или Арабинозид С), цитозинарабинозид, доксифлуридин, препарат ФЛУДАРА® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, ГЕМЗАР® (гемцитабин), ТОМУДЕКС® (ралтитрексед), ТРОКСАТИЛ (триацетилуридин троксацитабин) и т.п.

Аналоги пуринов включают ЛАНВИС® (тиогуанин) и ПУРИ-НЕТОЛ® (меркаптопурин).

Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, ТАКСОТЕР® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881, винфлюнин, ZK-EPO и т.п.

Соединения согласно настоящему изобретению также предназначены для применения в качестве радиосенсибилизаторов, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают, но не ограничиваются ими, наружную лучевую терапию, дистанционную лучевую терапию (телетерапию), близкофокусную лучевую терапию (брахитерапию) и лучевую терапию с закрытыми и открытыми источниками.

Кроме того, кристаллическую форму 1 АВТ-888 можно сочетать с другими химиотерапевтическими средствами, такими как АБРАКСАН (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), АДВЕКСИН®, АЛТОКОР® или МЕВАКОР® (ловастатин), АМПЛИГЕН® (поли-I:поли-Cl2U, синтетическая РНК), АПТОЗИН (эксисулинд), АРЕДИЯ® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспаригиназа, атаместан (1-метил-3,17-дионандроста-1,4-диен), ЭЙВИДЖ® (тазаротен), AVE-8062, BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухолей), канваксин (вакцина), CeaVac (вакцина против рака), ЦЕЛЕЙК® (целмолейкин), ЦЕПЛЕН® (дигидрохлорид гистамина), ЦЕРВАРИКС (вакцина против вируса папилломы человека), CHOP® (C: ЦИТОКСАН® (циклофосфамид); H: АДРИАМИЦИН® (гидроксидоксорубицин); O: Винкристин (ОНКОВИН®); P: преднизон), CyPat, комбрестатин A4P, DAB(389)EGF или TransMID-107R (дифтеротоксины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксуская кислота (DMXAA), энилурацил, ЭВИЗОН (лактат скваламина), ДИМЕРИЦИН® (T4N5 липосомальный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (мезилат эксатекана), энзастаурин, EPO906, ГАРДАСИЛ® (четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18)), гастриммун, генасенс, GMK (ганглиозид-конъюгатная вакцина), GVAX® (вакцина против рака простаты), галофугинон, гистрелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекина бесудотокс), IL-13-псевдомонадный экзотоксин, интерферон-α, интерферон-γ, ДЖУНОВАН или МЕПАКТ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), НЕОВАСТАТ® (AE-941), НЕУТРЕКСИН® (глюкуронат триметрексата), НИПЕНТ® (пентостатин), ОНКОНАЗА® (фермент рибонуклеаза), ОНКОФАГ® (вакцинотерапия меланомы), ОнкоВакс (вакцина IL-2), ОРАТЕЦИН (рубитекан), ОСИДЕМ® (клеточное лекарственное средство на основе антител), ОваРекс® MAb (мышиное моноклональное антитело), паклитаксел, ПАНДИМЕКС (агликоновые сапонины из женьшеня, содержащие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, ПАНВАК®-VF (исследовательская противораковая вакцина), пегаспаргаза, ПЭГ-Интерферон А, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, РЕМОВАБ® (катумаксомаб), РЕВЛИМИД® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), СОМАТУЛИН® LA (ланреотид), СОРИАТАН® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), ТАРГРЕТИН® (бексаротен), Таксопрексин® (DHA-паклитаксел), ТЕЛЦИТА™ (TLK286), темилифен, ТЕМОДАР® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, ТЕРАТОП® (STn-KLH), тимитак (дигидрохлорид 2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолина), TNFerade (аденовектор: ДНК-носитель, содержащий ген фактора некроза опухолей α), ТРАКЛИР® или ЗАВЕСКА® (бозентан), третиноин (Ретин-Е), тетрандрин, ТРИЗЕНОКС® (триоксид мышьяка), ВИРУЛИЗИН®, украин (производное алкалоидов из растения чистотела бо