Производное (аза)индола и его применение в лечебных целях

Производное (аза)индола и его применение в лечебных целях

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным азаиндола, применяемым в качестве лекарственных средств.

Более конкретно настоящее изобретение относится к производным азаиндола, обладающим ингибирующим действием по отношению к ксантиноксидазе и применяемым в качестве веществ для предотвращения или лечения заболевания, связанного с отклонением от нормы уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, их пролекарствам или их фармацевтически приемлемым солям.

Уровень техники

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пурина в организме человека. У многих млекопитающих в отличие от человека мочевая кислота далее разлагается под действием уратоксидазы (уриказы) в печени до аллантоина, который выводится через почки. У человека главным путем вывода мочевой кислоты являются почки, через которые около двух третьих мочевой кислоты выводится с мочой. Оставшееся количество выводится с калом. При избыточном продуцировании или пониженном выводе мочевой кислоты возникает гиперурикемия. Различают три типа гиперурикемии - с избыточным продуцированием мочевой кислоты, с недостаточным выведением мочевой кислоты и смешанного типа. Эта классификация гиперурикемии является клинически важной. Для того чтобы снизить нежелательные действия терапевтических средств, их выбирают в соответствии с каждым классом (например, смотрите ссылку на непатентный документ 1).

При гиперурикемии с избыточным продуцированием мочевой кислоты повышается выделение мочевой кислоты с мочой, и когда выделение мочевой кислоты с мочой дополнительно повышается в результате использования средства, способствующего выведению мочевой кислоты, возможно развитие в качестве осложнения почечнокаменной болезни. Поэтому, в основном, при избыточном продуцировании мочевой кислоты применяют аллопуринол, ингибитор продуцирования мочевой кислоты (или иногда называемый ингибитором синтеза мочевой кислоты, в тексте заявки называемый "ингибитором продуцирования мочевой кислоты").

Мочевая кислота образуется из пуриновых тел, которые образуются из принимаемой пищи и, в конце концов, эндогенно синтезируются в результате окисления ксантина с помощью ксантиноксидазы. Аллопуринол разработан в качестве ингибитора ксантиноксидазы и используется в медицинской практике в качестве единственного ингибитора продуцирования мочевой кислоты. Несмотря на то, что, как сообщается, аллопуринол является эффективным при гиперурикемии и различных заболеваниях, вызываемых гиперурикемией, однако также сообщалось о тяжелых отрицательных действиях, таких как синдром отравления (аллергические васкулиты), синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, анапластическая анемия, нарушение функции печени и другие подобные осложнения (например, смотрите ссылку на непатентный документ 2). В качестве одной из причин было отмечено, что аллопуринол имеет структуру, сходную с нуклеиновой кислотой, и ингибирует путь метаболизма пиримидина (например, смотрите ссылку на непатентный документ 3).

С другой стороны, при гиперурикемии с недостаточным выведением мочевой кислоты, вывод мочевой кислоты понижается. Было сообщено, что при применении аллопуринола, который превращается в процессе обмена веществ в оксипуринол, который выводится через почки по такому же механизму, как и в случае мочевой кислоты, вывод оксипуринола также понижается, что повышает частоту возникновения заболеваний печени (например, смотрите ссылку на непатентный документ 4). Поэтому при недостаточном выводе мочевой кислоты, в основном, применяют средства, способствующие выведению мочевой кислоты, такие как пробенецид, бензбромарон и другие подобные лекарственные средства. Однако эти средства, способствующие выведению мочевой кислоты, оказывают также и отрицательные эффекты, такие как желудочно-кишечные заболевания, почечнокаменная болезнь и другие подобные заболевания. В частности, известно, что в случае страдающих аллергией пациентов бензбромарон может вызывать скоротечный гепатит (например, смотрите ссылку на непатентный документ 5).

Таким образом, отмечается, что как существующий ингибитор продуцирования мочевой кислоты, так и средство, способствующее выведению мочевой кислоты, имеют ограничения у пациентов к применению или тяжелые отрицательные эффекты. Поэтому является желательной разработка удобного для применения средства для лечения гиперурикемии.

Мочевая кислота выводится из организма, в основном, почками, и к настоящему времени в ряде экспериментов исследована динамика уратов в почках с использованием мембранных везикул щеточной каемки (BBMV), полученных из коркового вещества почки (например, смотрите ссылку на непатентные документы 6 и 7). Известно, что в организме человека мочевая кислота свободно проходит через почечные клубочки, и существуют механизмы реабсорбции и выделения мочевой кислоты в проксимальный каналец (например, смотрите ссылку на непатентный документ 8).

В последние годы был идентифицирован ген (SLC22A12), кодирующий переносчик уратов в почках человека (например, смотрите ссылку на непатентный документ 9). Переносчик, кодируемый этим геном (переносчик уратов 1, обозначаемый в тексте заявки как "URAT1"), является 12-трансмембранной молекулой, принадлежащей к семейству OAT. URAT1 mRNA специфически экспрессируется в почках, и наблюдается локализация URAT1 в верхней стенке проксимального канальца на срезе ткани почек человека. В эксперименте при использовании системы для экспрессии ооцитов xenopus был показан захват мочевой кислоты посредством URAT1. Кроме того, было показано, что захваченная мочевая кислота транспортируется путем обмена с органическими анионами, такими как молочная кислота, пиразинкарбоновая кислота (PZA), никотиновая кислота и другие подобные кислоты, и захват мочевой кислоты посредством URAT1 ингибируется средствами, способствующими выведению мочевой кислоты, пробенецидом и бензбромароном. Таким образом, как ожидалось, на основании эксперимента с использованием мембранных везикул было выдвинуто убедительное предположение, что URAT1 осуществляет обмен урат/анион. А именно, было показано, что URAT1 является транспортером, который играет важную роль в реабсорбции мочевой кислоты в почках (например, смотрите ссылку на непатентный документ 9).

Кроме того, стала очевидной связь между URAT1 и заболеваниями. Идиопатическая почечная гипоурикемия является заболеванием, при котором повышается выведение мочевой кислоты вследствие нарушенной динамики уратов в почках и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови становится низким. Известно, что заболевание часто связано с мочекаменной болезнью или острой почечной недостаточностью после физической нагрузки. URAT1 идентифицировали как ген, вызывающий почечную гипоурикемию (например, смотрите ссылку на непатентный документ 9). Эти факты также позволяют выдвинуть убедительное предположение, что URAT1 отвечает за регулирование уровня мочевой кислоты в крови.

Поэтому вещество, обладающее ингибирующим действием по отношению к URAT1, может применяться в качестве средства для лечения и предотвращения заболеваний, связанных с высокими уровнями мочевой кислоты в крови, то есть гиперурикемии, подагрических узлов, подагрического артрита, заболевания почек, связанного с гиперурикемией, почечнокаменной болезни или других подобных заболеваний.

Сообщалось, что при лечении гиперурикемии комбинация аллопуринола, ингибитора продуцирования мочевой кислоты и средства, обладающего активностью по выведению мочевой кислоты, понижает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови более сильно, чем использование только одного аллопуринола (например, смотрите ссылку на непатентные документы 10 и 11). Поэтому, когда лечение при помощи только одного имеющегося средства не может обеспечить достаточного действия, более высокий терапевтический эффект можно ожидать в результате использования комбинации ингибитора продуцирования мочевой кислоты и средства, способствующего выведению мочевой кислоты. Кроме того, считают, что, так как выведение мочевой кислоты с мочой может быть понижено путем снижения уровня мочевой кислоты в крови, то при гиперурикемии с недостаточным выведением мочевой кислоты может быть уменьшен риск почечнокаменной болезни, вызываемой монотерапией с помощью средства, способствующего выведению мочевой кислоты. Кроме того, ожидается высокий терапевтический эффект при гиперурикемии смешанного типа. Таким образом, можно ожидать, что средство, обладающее как ингибирующим действием по отношению к продуцированию мочевой кислоты, так и активностью по отношению к выведению мочевой кислоты, будет чрезвычайно эффективным средством для предотвращения и лечения гиперурикемии или другого подобного заболевания.

В качестве соединения, обладающего как ингибирующим действием по отношению к ксантиноксидазе, так и ингибирующим действием по отношению к URAT1, известен природный продукт морин (смотрите ссылку на непатентный документ 12). Кроме того, в качестве соединения, обладающего активностью по выведению мочевой кислоты, известны биарильные или диарильные эфирные соединения (смотрите ссылку на патентный документ 1).

Сообщалось, что производные 1-фенилиндола обладают ингибирующим действием при дифференциации стволовых клеток (смотрите ссылки на патентные документы 2-4). Кроме того, сообщалось, что производное 1-пиримидининдола обладает ингибирующим действием в отношении натриевого канала (смотрите ссылку на патентный документ 5). Однако производное азаиндола настоящего изобретения имеет отличную структуру от соединений, описанных в упомянутых выше публикациях, и в них ничего не описано и ничего не предполагается по поводу того, что они обладают ингибирующим действием по отношению к ксантиноксидазе или что их можно использовать для предотвращения или лечения заболевания, связанного с отклонением от нормального уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, такого как подагра, гиперурикемия или другого подобного заболевания.

Патентный документ 1: Tokkai 2000-001431 (JPA2000-001431)

Патентный документ 2: WO 2005/007838 описание

Патентный документ 3: Tokkai 2006-180763 (JPA2006-180763)

Патентный документ 4: Tokkai 2006-204292 (JPA2006-204292)

Патентный документ 5: WO 2005/003099 описание

Непатентный документ 1: Atsuo Taniguchi and 1 person, Modern Physician, 2004, Vol.24, No.8, pp.1309-1312

Непатентный документ 2: Kazuhide Ogino and 2 persons, Nihon Rinsho (Japan Clinical), 2003, Vol.61, Extra edition 1, pp.197-201

Непатентный документ 3: Hideki Horiuchi and 6 persons, Life Science, 2000, Vol.66, No.21, pp.2051-2070

Непатентный документ 4: Hisashi Yamanaka and 2 persons, Konyosankessyo to Tsufu (Hyperuricemia and gout), issued by Medical Review Co., 1994, Vol.2, No.1, pp.103-111

Непатентный документ 5: edited by Konyosankessyo, tsufu no Chiryo guideline sakuseiiinkai (The Committee establishing a guideline for the treatment of hyperuricemia and gout), The guideline for the treatment of hyperuricemia and gout, Edition 1, issued by Nihon tsuhu kakusan taisya gakkai (Japanese society of gout and nucleic acid metabolism), 2002, pp.32-33

Непатентный документ 6: Francoise Roch-Ramel and 2 persons, Am. J. Physiol., 1994, Vol.266 (Renal Fluid Electrolyte Physiol., Vol.35), F797-F805

Непатентный документ 7: Francoise Roch-Ramel and 2 persons, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, Vol.280, pp.839-845

Непатентный документ 8: Hiroaki Kimura and 3 persons, Nihon rinsyo (Japan Clinical), 2003, Vol.61, Extra Edition 1, pp.119-123

Непатентный документ 9: Atsushi Enomoto and 18 persons, Nature, 2002, Vol.417, pp.447-452

Непатентный документ 10: S Takahashi and 5 persons, Ann. Rheum. Dis., 2003, Vol.62, pp.572-575

Непатентный документ 11: M. D. Feher and 4 persons, Rheumatology, 2003, Vol.42, pp.321-325

Непатентный документ 12: Zhifeng Yu and 2 persons, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2006, Vol.316, pp.169-175

Описание изобретения

Задача, решаемая изобретением

Настоящее изобретение предлагает средство для предотвращения или лечения заболевания, связанного с отклонением от нормы уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, которое обладает ингибирующим действием по отношению к продуцированию мочевой кислоты.

Способы решения задачи

Авторы настоящего изобретения ставили перед собой задачу решить упомянутую выше проблему. В результате было обнаружено, что производные азаиндола, представленные следующей общей формулой (I), проявляют сильное ингибирующее действие по отношению к ксантиноксидазе и чрезвычайно понижают уровни мочевой кислоты в сыворотке крови, и поэтому они могут применяться в качестве средства для предотвращения или лечения заболевания, связанного с отклонением от нормы уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, благодаря чему и было создано настоящее изобретение.

А именно, настоящее изобретение относится к:

[1] производному азаиндола, представленному общей формулой:

где T представляет нитро, циано или трифторметил;

кольцо J представляет арильное кольцо или гетероарильное кольцо;

Q представляет карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, моно(ди)(низший алкил)карбамоил, сульфо, сульфамоил или 5-тетразолил;

Y представляет атом водорода, гидроксил, амино, атом галогена, нитро, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкокси, при условии, что два или более Y необязательно присутствуют в кольце J, и эти Y являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга;

X¹, X² и X³ независимо представляют CR² или N при условии, что все X¹, X² и X³ не представляют одновременно N, и когда присутствуют два или более R², эти R² являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга; и

R¹ и R² независимо представляют атом галогена, циано, перфтор(низший алкил), -A^A, -A-D-E-G или -N(-D-E-G)₂, при условии, что два (-D-E-G) необязательно отличаются друг от друга;

в формуле A^A представляет атом водорода, гидрокси, тиол, -CHO, карбокси, -CONHR³, -NHR³, -N(R³)CHO, -N(R³)CONHR⁴ или -SO₂NHR³;

A представляет одинарную связь, -O-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R³)-, -SO₂-, -SO₂N(R³)-, -N(R³)-, -N(R³)CO-, -N(R³)COO-, -N(R³)SO₂- или -N(R³)CONR⁴-, где R³ и R⁴ независимо представляют атом водорода или низший алкил;

D представляет необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен, необязательно замещенный низший алкинилен, необязательно замещенный циклоалкилен, необязательно замещенный гетероциклоалкилен, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен при условии, что D необязательно дополнительно замещен -E-G;

E представляет одинарную связь, -O-, -N(R⁵)-, -S-, -CO-, -COO-, -CON(R⁵)-, -SO₂-, -SO₂N(R⁵)-, -N(R⁵)CO-, -N(R⁵)COO-, -N(R⁵)SO₂- или -N(R⁵)CON(R⁶)- при условии, что R⁵ и R⁶ независимо представляют атом водорода или низший алкил; и

G представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил(низший алкил), необязательно замещенный гетероциклоалкил(низший алкил), необязательно замещенный арил(низший алкил) или необязательно замещенный гетероарил(низший алкил), при условии, что когда G является атомом водорода, E является одинарной связью, -O-, -N(R⁵)-, -S-, -COO-, -CON(R⁵)-, -N(R⁵)CO-, -N(R⁵)CON(R⁶)- или -SO₂N(R⁵)-, или G необязательно связан вместе с R⁵ и R⁶ с образованием кольца, или при условии, что когда присутствуют R¹ и R² или два R², связанные с соседними атомами, эти R¹ и R² или два R² необязательно связаны вместе с образованием кольца;

или соответственно к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[2] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [1], где X¹, X² и X³ независимо представляют CR² при условии, что когда присутствуют два или более R², эти R² являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[3] производному азаиндола, описанному в приведенных выше пунктах [1] или [2], где T представляет циано; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[4] производному азаиндола, описанному в любом из приведенных выше пунктов [1]-[3], где Q представляет карбокси; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[5] производному азаиндола, описанному в любом из приведенных выше пунктов [1]-[4], где Y представляет атом водорода, гидрокси или атом галогена; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[6] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [5], где Y представляет гидрокси; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[7] производному азаиндола, описанному в любом из приведенных выше пунктов [1]-[6], где кольцо J представляет бензольное кольцо; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[8] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [4], где группа, представленная общей формулой:

является группой, представленной следующей общей формулой (IIa):

где в формуле

Z¹, Z² и Z³ независимо представляют CR⁷ или N; и

Y¹ и R⁷ независимо представляют атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, низший алкил или низший алкокси при условии, что когда присутствуют два или более R⁷, эти R⁷ являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[9] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [8], где

Z¹ и Z³ представляют CH, и Z² представляет CR⁸ или N; и

Y¹ и R⁸ независимо представляют атом водорода, гидрокси или атом галогена; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[10] производному азаиндола, описанному в любом из приведенных выше пунктов [4]-[6], где кольцо J представляет 5-членное гетероарильное кольцо, имеющее от 1 до 3 одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, при условии, что атом кислорода и атом серы не находятся рядом друг с другом; и Y представляет атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкокси, при условии, что в кольце J необязательно присутствуют два или более Y, и эти J являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[11] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [10], где группа, представленная общей формулой:

является группой, представленной следующей общей формулой (IIb):

где в формуле:

Z⁴, Z⁵ и Z⁷ представляют атом кислорода, атом азота, атом серы, при условии, что Z⁴ и Z⁵ одновременно не являются атомами, выбранными из атома кислорода и атома серы, или CR⁹, в котором R⁹ представляет атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, низший алкил или низший алкокси, при условии, что когда присутствуют два или более R⁹, эти R⁹ являются необязательно одинаковыми или отличаются друг от друга; Z⁶ представляет атом углерода; и Z⁴, Z⁵, Z⁶ и Z⁷ связаны вместе с атомом углерода, связанным с карбоксильной группой, с образованием 5-членного гетероарильного кольца; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[12] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [4], где группа, представленная общей формулой:

является группой, представленной следующей общей формулой (IId):

R¹ представляет атом водорода; X¹ представляет CR¹⁰, где R¹⁰ представляет низший алкил или -O-(низший алкил)-; X² представляет CR¹¹, где R¹¹ представляет атом галогена или низший алкил; и X³ представляет CH; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[13] производному азаиндола, описанному в приведенном выше пункте [12], где R¹⁰ представляет метил или метокси; и R¹¹ представляет атом фтора, атом хлора или метил; или к его пролекарству, или его фармацевтически приемлемой соли;

[14] ингибитору ксантиноксидазы, включающему в качестве активного ингредиента производное азаиндола, описанное в любом из приведенных выше пунктов [1]-[13], или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль;

[15] фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента производное азаиндола, описанное в любом из приведенных выше пунктов [1]-[13], или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемую соль;

[16] фармацевтической композиции, описанной в приведенном выше пункте [15], которая является средством для предотвращения или лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из гиперурикемии, подагрического узла, подагрического артрита, заболевания почек, связанного с гиперурикемией, и почечнокаменной болезни;

[17] фармацевтической композиции, описанной в приведенном выше пункте [16], которая является средством для предотвращения или лечения гиперурикемии;

[18] фармацевтической композиции, описанной в приведенном выше пункте [15], которая является средством для снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови;

[19] фармацевтической композиции, описанной в приведенном выше пункте [15], которая является ингибитором продуцирования мочевой кислоты;

[20] фармацевтической композиции, описанной в любом из приведенных выше пунктов [15]-[19], которая включает дополнительную комбинацию с, по меньшей мере, одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из колхицинов, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, стероида и подщелачивателя мочи в качестве активного ингредиента; и другим подобным средствам.

В производных азаиндола, представленных приведенной выше общей формулой (I) настоящего изобретения, каждый термин имеет следующее значение.

Термин "атом галогена" обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

Термин "низший" обозначает линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую 6 или менее углеродных атомов. Примером низшего алкила является метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил и другие подобные алкилы, примером низшего алкенила является винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 2-метилаллил и другие подобные алкенилы, и примером низшего алкинила является этинил, 2-пропинил и другие подобные алкинилы. Примером низшего алкилена является метилен, метилметилен, диметилметилен, этилен, 1-метилэтилен, 2-метилэтилен, пропан-1,3-диил, 1-метилпропан-1,3-диил, 1,1-диметилпропан-1,3-диил, 2-метилпропан-1,3-диил, 2,2-диметилпропан-1,3-диил, 3-метилпропан-1,3-диил, 3,3-диметилпропан-1,3-диил, бутан-1,4-диил, 1-метилбутан-1,4-диил, 1,1-диметилбутан-1,4-диил, 2,2-диметилбутан-1,4-диил, 3,3-диметилбутан-1,4-диил, 4-метилбутан-1,4-диил, 4,4-диметилбутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил, 1-метилпентан-1,5-диил, 2-метилпентан-1,5-диил, 3-метилпентан-1,5-диил, 4-метилпентан-1,5-диил, 5-метилпентан-1,5-диил, гексан-1,5-диил и другие подобные алкилены, примером низшего алкенилена является винилен, пропен-1,3-диил, 1-бутен-1,4-диил, 2-бутен-1,4-диил, 1,3-бутадиен-1,4-диил, 1-пентен-1,5-диил, 2-пентен-1,5-диил, 1,3-пентадиен-1,5-диил, 1-гексен-1,6-диил, 2-гексен-1,6-диил, 3-гексен-1,6-диил, 1,3-гексадиен-1,6-диил, 1,3,5-гексатриен-1,6-диил и другие подобные алкенилены, и примером низшего алкинилена является этинилен, 2-пропинилен и другие подобные алкенилены. Примером низшего алкокси является метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, гексилокси и другие подобные алкокси, и примером низшего алкоксикарбонила является метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилолксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и другие подобные алкоксикарбонилы.

Термин "перфтор(низший алкил)" обозначает приведенный выше низший алкил, который замещен атомами фтора, и предпочтительными являются метил, замещенный 1-3 атомами фтора, или этил, замещенный 1-5 атомами фтора.

Термин "циклоалкил" обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, и термин "циклоалкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из приведенного выше циклоалкила.

Термин "гетероциклоалкил" обозначает 3-8-членную алифатическую моноциклическую углеводородную группу, имеющую любые 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в кольце, и необязательно имеющую 1 или 2 оксогруппы, таких как азиридино, азетидино, морфолино, 2-морфолинил, тиоморфолино, 1-пирролидинил, пиперидино, 4-пиперидинил, 1-пиперазинил, 1-пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и другие подобные группы, или определенную выше 5-6-членную алифатическую моноциклическую углеводородную группу, которая сконденсирована с бензольным кольцом, например, 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил и другие подобные группы, и термин "гетероциклоалкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из приведенного выше гетероциклоалкила.

Термин "арил" обозначает фенил или нафтил, и термин "арилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из приведенного выше арила.

Термин "циклоалкил(низший алкил)" обозначает приведенный выше низший алкил, замещенный приведенным выше циклоалкилом, термин "гетероциклоалкил(низший алкил)" обозначает приведенный выше низший алкил, замещенный приведенным выше гетероциклоалкилом, термин "арил(низший алкил)" обозначает приведенный выше низший алкил, замещенный приведенным выше арилом, термин "гетероарил(низший алкил)" обозначает приведенный выше низший алкил, замещенный приведенным выше гетероарилом. Заместитель необязательно замещенного циклоалкила(низшего алкила) может находиться или на циклоалкиле, или на низшем алкиле. То же самое относится к необязательно замещенному гетероциклоалкилу(низшему алкилу), необязательно замещенному арилу(низшему алкилу), и необязательно замещенному гетероарилу(низшему алкилу).

Термин "гетероарил" обозначает 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую любой из 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, в кольце, которую получают из тиазола, оксазола, изотиазола, изоксазола, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, пиррола, фурана, тиофена, имидазола, пиразола, оксадиазола, тиадиазола, триазола, тетразола, фуразана или других подобных групп, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, сконденсированную с 6-членным кольцом, имеющим любой из 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, которое получают из индола, изоиндола, бензофурана, изобензофурана, бензотиофена, бензоксазола, бензотиазола, бензоизоксазола, бензоизотиазола, индазола, бензимидазола, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, хиназолина, синолина, индолизина, нафтиридина, птеридина или других подобных групп, и термин "гетероарилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из приведенного выше гетероарила.

Термин "необязательно замещенный" означает, что могут присутствовать от 1 до 3 одинаковых или различных заместителей.

Примером заместителя в необязательно замещенном низшем алкиле, необязательно замещенном низшем алкениле, необязательно замещенном низшем алкиниле, необязательно замещенном циклоалкиле или необязательно замещенном гетероциклоалкиле является атом фтора, перфтор(низший алкил), -OW¹, -SW¹, карбокси, сульфо, низший алкил, низший алкилсульфонил, низший алкоксикарбонил, -OCOW², -N(W²)COW³, -OCOOW⁴, -N(W²)COOW⁴, -NHC(=NH)-NW²W³, -NW²W³, -CONW²W³, -N(W⁵)CONW⁶W⁷, -N(W²)SO₂W⁵, -SO₂NW²W³, -SO₂W⁴; арил, который может иметь любую из 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси и трифторметила; и гетероарил, который может иметь любую из 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси и трифторметила. Предпочтительным примером заместителя в необязательно замещенном низшем алкиле в Y является атом фтора, перфтор(низший алкил), низший алкил, гидроксильная группа и низший алкокси.

Предпочтительным примером заместителя в необязательно замещенном низшем алкокси является атом фтора, перфтор(низший алкил), низший алкил, гидроксильная группа и низший алкокси.

Примером заместителя в необязательно замещенном ариле и необязательно замещенном гетероариле является атом галогена, перфтор(низший алкил), циано, нитро, -OW⁸, -SW⁸, карбокси, низший алкил, низший алкилсульфонил, низший алкоксикарбонил, -OCOW², -N(W²)COW³, -OCOOW⁴, -N(W²)COOW⁴, -NHC(=NH)-W²W³, -NW²W³, -CONW²W³, -N(W⁵)CONW⁶W⁷, -N(W²)SO₂W⁵, -SO₂NW²W³, -SO₂W⁴, арил, который может иметь любую из 1-3 групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси и трифторметила; и гетероарил, который может иметь любую из 1-3 групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси и трифторметила.

Приведенный выше W¹ представляет атом водорода, низший алкил, перфтор(низший алкил); арил, который может иметь любой из 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, алкила, низшего алкокси и трифторметила; арил(низший алкил); или низший алкил, имеющий от 2 до 6 углеродных атомов, который имеет группу, выбранную из группы, состоящей из амино, моно(ди)(низший алкил)амино и низшего алкилсульфонамида, при условии, что атом кислорода или атом серы, связанный с W¹, и атом азота в W¹ связаны с различными углеродными атомами;

W², W³, W⁵, W⁶ и W⁷ независимо представляют атом водорода, низший алкил, арил(низший алкил), или W² и W³, и W⁵ и W⁶, или W⁶ и W⁷ могут образовывать алициклическую аминогруппу со связывающим атомом азота;

W⁴ представляет низший алкил, или W² и W⁴ могут образовывать алициклическую аминогруппу со связывающим атомом азота;

и W⁸ представляет атом водорода, низший алкил, перфтор(низший алкил); арил, который может иметь любую из 1 до 3 групп, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, алкила, низшего алкокси и трифторметила; арил(низший алкил); или низший алкил, имеющий от 2 до 6 углеродных атомов, который имеет группу, выбранную из группы, состоящей из амино, моно(ди)(низший алкил)амино и низшего алкилсульфонамида, при условии, что атом кислорода или атом серы, связанный с W⁸, и атом азота в W⁸ связаны с различными углеродными атомами, и когда два -OW⁸ находятся на соседних углеродных атомах в арильном кольце, эти W⁸ могут быть связаны вместе с образованием метиленовой цепочки, которая может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, или этиленовой цепочки, которая может быть замещена от 1 до 4 атомами фтора, соответственно.

Термин "моно(ди)(низший алкил)амино" обозначает аминогруппу, моно- или дизамещенную приведенным выше низшим алкилом, и термин "моно(ди)(низший алкил)карбамоил" обозначает карбамоил, моно- или дизамещенный приведенным выше низшим алкилом. Две группы низшего алкила в дизамещенной группе могут отличаться друг от друга.

Термин "алициклическая амино" обозначает 3-8-членную циклическую аминогруппу, необязательно имеющую гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, но не атома азота в связывающем положении в кольце, такую как азиридино, азетидино, морфолино, тиоморфолино, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 1-пирролил и другие подобные группы, необязательно имеющие 1 или 2 оксогруппы и необязательно имеющие 1 или 2 двойные связи в кольце, например, 2-оксо-1-пирролидинил и другие подобные группы.

Кольцо G, и либо R⁵ и R⁶, или R¹ и R², или два R² необязательно связаны вместе с образованием кольца, представляет необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил, каждый из которых может иметь от 1 до 3 оксогрупп на кольце и 1 или 2 двойных связи в кольце, соответственно.

Предпочтительно, чтобы в формуле (I) R¹ являлся атомом галогена, циано, атомом водорода, гидрокси, -O-(необязательно замещенным низшим алкилом), необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным арилом или другими подобными группами, более предпочтительно, чтобы R¹ являлся атомом галогена, атомом водорода, гидрокси, низшим алкокси, низшим алкилом или другими подобными группами. В X¹ или X² предпочтительно, чтобы CR² являлась атомом галогена, циано, трифторметилом, атомом водорода, гидрокси, карбокси, моно(ди)(низший алкил)амино, необязательно замещенным низшим алкилом, необязательно замещенным низшим алкенилом, циклоалкилом, циклоалкил(низший алкокси), необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, -O-(необязательно замещенным низшим алкилом), -CO-(необязательно замещенным гетероциклоалкилом), -CON(R³)-(необязательно замещенным низшим алкилом), -N(R³)SO₂-(низшим алкилом), -O-(низшим алкиленом)-N(R⁵)COO-(необязательно замещенным низшим алкилом), где R³ и R⁵ имеют одинаковые значения, определенные в приведенном выше пункте [1], или другими подобными группами, более предпочтительно, чтобы CR² являлась атомом галогена, атомом водорода, гидрокси, низшим алкилом, низшим алкокси или другими подобными группами; и в X³ предпочтительным является атом галогена, атом водорода, низший алкил или другие подобные группы, и более предпочтительным является атом галогена или атом водорода.

В производных азаиндола, представленных общей формулой (I), в случае, когда группа, представленная приведенной выше формулой (II), является группой, представленной следующей формулой (IIc), где Q^C представляет карбокси или 5-тетразоил; X¹ и X² независимо представляют CR²; и среди R¹ и двух R², любые две из них представляют атом водорода, а другая представляет атом водорода, низший алкил, перфтор(низший алкил), атом галогена, циано или низший алкокси, предпочтительно, чтобы Y являлся гидрокси, амино, атомом галогена, нитро, необязательно замещенным низшим алкилом или необязательно замещенным низшим алкокси, при условии, что два или более Y необязательно существуют на кольце J, и эти Y необязательно отличаются друг от друга, и более предпочтительно, чтобы Y являлся гидрокси или амино.

Предпочтительное соединение среди производных азаиндола, представленных приведенной выше общей формулой (I) настоящего изобретения, также обладает ингибирующим действием по отношению к URAT1. Соответственно, такое соединение может оказывать действие, способствующее выведению мочевой кислоты, в дополнение к ингибирующему действию на синтез мочевой кислоты, и характеризоваться исключительным понижающим действием на уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. В качестве соединения, которое также обладает ингибирующим действием по отношению к URAT1, может быть приведено производное индола, представленное, например, следующей общей формулой (IA).

В формуле R¹ имеет такое же значение, как было определено выше.

В другом аспекте в качестве предпочтительного соединения, которое также обладает ингибирующим действием по отношени