PatentDB.ru — поиск по патентным документам

Замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения

Патент 2477279

Замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения (патент 2477279)

Авторы

Правообладатели

Классы МПК

Замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения

Иллюстрации

Замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения (патент 2477279)
Замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения (патент 2477279)
Замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения (патент 2477279)
Замещенные бензоиламиноиндан-2-карбоновые кислоты и родственные соединения (патент 2477279)
Показать все

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ia

где А означает СН=СН или S; R23 означает водород, галоген, (С1-С4)-алкил, (С1-С4)-алкилокси или (С1-С4)-алкил-S-; R24 означает водород или галоген, когда А означает СН=СН, или водород, галоген, (С1-С4)-алкил, когда А означает S; Х означает N(H)C=O, N(H)S(O)2, C=ON(H) или S(O)2N(H); Y означает C(R12)=C(R13), N=C(R14) или C(R15)=N, или конденсированный необязательно замещенный 5-7-членный карбоциклил; R12 означает водород, галоген, (С1-С10)-алкил, (С2-С10)-алкенил, (С3-С6)-циклоалкилокси, (С3-С10)-циклоалкенилокси, (С3-С6)-циклоалкил, (С3-С10)-циклоалкенил, (С3-С6)-циклоалкил[(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил], (С3-С6)-циклоалкил(С1-С4)-алкилокси, (С1-С10)-алкилокси, (С3-С10)-алкенилокси, (С1-С10)-алкил-S-, циано, (С1-С10)-алкилкарбонил- или фенил; R13 означает водород, галоген или (С1)-алкил; R14 означает водород или (С1-С3)-алкил-S(O)m-; R15 означает водород, галоген, (С1-С10)-алкил, амино, [(С1-С10)-алкил или (С2-С10)-алкенил] амино, [(С1-С10)-алкил или (С2-С10)-алкенил]((С1-С10)-алкил)амино или нитро; R21 означает водород; R22 означает водород, галоген, (С1)-алкил, когда Y означает C(R12)=C(R13), N=C(R14) или C(R15)=N; R51 означает COOH или CONH(R53); R53 означает R55-SO2- или тетразолил; R55 означает (С1-С4)-алкил; и m равно 0; где все перечисленные фенильные группы могут быть независимо друг от друга замещены одним или более атомами галогенов; где все перечисленные алкильные группы могут быть независимо друг от друга замещены одним или более атомами фтора; или его стереоизомерной форме, смеси стереоизомерных форм в любом соотношении или его физиологически приемлемой соли при условии, что исключены следующие соединения: 2-бензоиламино-2,3-дигидро-2-инденкарбоновая кислота; 2-(нафталин-2-илсульфониламино)индан-2-карбоновая кислота. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении рецептора CXCR5, на основе описанных выше соединений, а также к способу лечения пациента, включающему введение указанному пациенту данных соединений. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые обладают CXCR5 ингибирующим действием и могут быть применимы для лечения или профилактики различных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, волчанка, болезнь Крона. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 397 пр., 1 табл.

Реферат

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к замещенным бензоиламиноиндан-2-карбоновым кислотам и родственным им соединениям, а также к их промежуточным соединениям, их получению, в том числе стереоселективным способам синтеза промежуточных соединений, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к применению соединений или композиций на их основе, которые обладают способностью блокировать рецептор CXCR5 и подавлять функцию В-клеток, связанную с активацией рецептора. Соединения, обладающие способностью ингибировать CXCR5, особенно эффективны при лечении или профилактике различных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, волчанка, болезнь Крона, связанных с модулированием рецептора CXCR5 человека.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

CXCR5 является непромискуитентным рецептором хемокинов, относящимся к семейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). В частности, рецептор CXCR5 взаимодействует со своим лигандом CXCL13, который конститутивно экспрессируется в стромальных клетках, таких как фолликулярные дендритные клетки, и в лимфоидных тканях. Лиганд CXCL13 специфично притягивает В-клетку и малую субпопуляцию Т-клеток, называемую фолликулярными В-хелперами Т-клеток (TFH). Если взаимодействие CXCR5/CXCL13 блокируется антагонистом, то может быть проведено лечение пациентов, страдающих ревматоидным артритом (РА) и другими аутоиммунными или воспалительными заболеваниями, при которых повышающая регуляция CXCR5 и/или его лиганда CXCL13 ответственны за патогенез или обострение заболевания. Несмотря на то что анти-В-клеточная терапия с использованием анти-CD20 моноклональных антител (ритуксимаб) продемонстрировала эффективность при лечении РА, известно, что блокирование В-клеток, например клеток, экспрессирующих CXCR5, приводит к положительным результатам лечения на экспериментальных моделях артрита у мышей.

Кроме того, известно, что CXCR5 и/или CXCL13 активированы у пациентов, страдающих ревматоидным артритом [Arthritis Res Ther. 2005; 7(2): R217-29. Epub 2004 Dec 16], синдромом Шегрена [Arthritis Rheum. 2001 Nov; 44(11):2633-41], злокачественной миастенией [J Neuroimmunol. 2005 Dec 30; 170 (1-2):172-8. Epub 2005 Oct 7] и рассеянным склерозом [Brain. 2006 Jan; 129(Pt 1):200-11. Epub 2005 Nov 9]. Также известна связь между CXCR5 и карциномой поджелудочной железы [Cancer Res. 2006 Oct 1; 66(19):9576-82]. За счет блокирования лиганд-рецепторного взаимодействия с помощью антагониста CXCR5 можно добиться благоприятных результатов лечения перечисленных выше заболеваний, а также других заболеваний, при которых инфильтрация В-клеток (или других субпопуляций лимфоцитов, экспрессирующих рецептор CXCR5) ответственна за патогенез заболевания [ Front Biosci. 2007 Jan 1; 12:2194-2006, J Rheumatol Suppl. 2006 May; 77:3-11].

Известно, что инфильтрация лимфоцитов в третичные эктопические зародышевые центры (GC) хорошо коррелирует с возрастающей тяжестью заболевания и утратой толерантности. При использовании мышиных моделей in vivo, таких как, например, мыши CXCR5-/- и CXCL13-/-, отсутствие рецептора или лиганда приводит к измененной тонкой архитектуре GC, вызванной изменением локализации Т- и В-клеток. Известно, что такие мыши защищены от развития острого коллаген-индуцированного артрита (CIA, КИА). Поэтому, поскольку CXCR5 селективно экспрессируется в зрелых В-клетках, которые связаны с патогенезом РА, антагонист, который способен блокировать данный рецептор, может модулировать артритогенный ответ у пациентов, страдающих заболеванием. В настоящее время продемонстрирована клиническая эффективность лечения ревматоидного артрита анти-CD20 антителами, например, у пациентов, проходящих анти-В-клеточную терапию, у которых зарегистрированы продолжительные улучшения клинических признаков и симптомов. Поэтому не ожидается, что селективный выбор CXCR5 в качестве мишени, которая экспрессируется только на зрелых В-клетках и Т-хелперах, повлияет на развитие В-клеток или ухудшит иммунный статус пациента.

Таким образом, существует потребность в антагонистах CXCR5 для лечения ревматоидного артрита и других воспалительных, аутоиммунных заболеваний и различных форм рака, вызванных взаимодействием B-клеток, экспрессирующих CXCR5 в ответ на экспрессию CXCL13.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям-антагонистам формулы I, которые, как найдено, блокируют миграцию В-клеток в ответ на градиент лиганда, без истощения периферических В-клеток. Поэтому такие соединения обеспечивают фармакологическую безопасность при длительном лечении воспалительных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I

где

кольцо A является бензольным кольцом или моноциклическим 5-членным или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1 или 2 одинаковых или различных членов гетерокольца, выбираемых из группы, содержащей N, N(R1), O и S, причем все указанные кольца могут быть замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкил-S(O)m-, циано и нитро;

W выбирают из группы, содержащей связь или CH2;

X выбирают из группы, содержащей N(R7)C=O, N(R7)S(O)m, N(R7)CR8(R9), C=ON(R7), S(O)mN(R7), CR8(R9)N(R7), CR8(R9)N(R7)C=O, CR8(R9)N(R7)S(O)m;

Y выбирают из группы, содержащей N(R11), S, O, C(R12)=C(R13), N=C(R14) и C(R15)=N;

C(R12)=C(R13) может быть 5-7-членным карбоциклом или гетероциклом с любым заместителем;

Z выбирают из группы, содержащей N и C (R16);

R1 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R3 и R4 выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R5 и R6 выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R7 выбирают из группы, содержащей водород, (C1-C4)-алкил и (C1-C6)-циклоалкил;

R8 и R9 выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил, или вместе как (C1-C6)-циклоалкил;

R11 выбирают из группы, содержащей водород, (C1-C10)-алкил, гидрокси-(C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкилокси, (C1-C10)-алкил-S(O)m-, (C1-C10)-алкилкарбонил-, амино, (C1-C10)-алкиламино, ди((C1-C10)-алкил)амино;

R12, R15 и R16 выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C10)-алкил, гидрокси-(C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкилокси, (C1-C10)-алкил-S(O)m-, циано, (C1-C10)-алкилкарбонил-, амино, (C1-C10)-алкиламино, ди((C1-C10)-алкил)амино и нитро;

R13, R14, R21 и R22 выбирают независимо друг от друга из группы, содержащей водород, галоген, (C1-C4)-алкил, гидрокси-(C1-C3)-алкил-, (C1-C3)-алкилокси, (C1-C3)-алкил-S(O)m-, циано, (C1-C2)-алкилкарбонил-, амино, (C1-C3)-алкиламино, ди((C1-C3)-алкил)амино и нитро;

при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в любой из групп R13, R14, R21 и R22, не превышает 4;

R51 выбирают из группы, содержащей COOR52, CONR53(R54) и 5-6-членные гетероциклы, насчитывающие 3 или более гетероатомов;

R52 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R53 выбирают из группы, содержащей водород, гидроксил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкил, циано и R55-SO2-;

R54 выбирают из группы, содержащей водород, (C1-C4)-алкил, (C1-C2)-алкилкарбонил-, (C1-C3)-алкил-S(O)m-;

R55 выбирают из группы, содержащей (C1-C4)-алкил и фенил;

R61 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

R62 выбирают из группы, содержащей водород и (C1-C4)-алкил;

гетероарил является моноциклическим 5-членным или 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1, 2 или 3 одинаковых или различных членов гетерокольца, выбираемых из группы, содержащей N, N(R61), O и S;

гетероциклил является моноциклическим 4-7-членным гетероциклическим кольцом, которое содержит 1 или 2 одинаковых или различных члена гетерокольца, выбираемых из группы, содержащей N, N(R62), O, S, SO и SO2, но два члена гетерокольца из ряда, состоящего из N(R62), O и S, не могут находиться в смежных положениях в кольце, которое является насыщенным или частично ненасыщенным и которое может быть замещено одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, содержащей (C1-C4)-алкил;

m является целым числом, выбираемым из группы, содержащей 0, 1 и 2, где все числа m независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или различными;

все фенильные и гетероарильные группы в соединении формулы Ia могут быть независимо друг от друга замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкилсульфонил и циано;

все алкильные группы в соединении формулы Ia могут быть независимо друг от друга замещены одним или более атомами фтора;

в любых его стереоизомерных формах или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его физиологически приемлемой соли.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Содержание каждого из патентных документов и прочие ссылки, приводимые в настоящем описании, включены в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.

В конкретном осуществлении настоящее изобретение включает соединение формулы Ia,

где

A означает CH=CH или S;

R23 означает водород, галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкил-S- или нитро;

R24 означает водород или галоген, когда A означает CH=CH, или означает водород, галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкил-S- или нитро, когда A означает S;

X означает N(H)C=O, N(H)S(O)2, C=ON(H) или S(O)2N(H);

Y означает N(R11), S, O, C(R12)=C(R13), N=C(R14) или C(R15)=N, или конденсированный необязательно замещенный 5-7-членный карбоциклил;

R11 означает водород, (C1-C10)-алкил, гидрокси-(C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкилокси, (C1-C10)-алкил-S(O)m-, (C1-C10)-алкилкарбонил-, фенил, амино, (C1-C10)-алкиламино или ди((C1-C10)-алкил)амино;

R12 означает водород, галоген, (C1-C10)-алкил, (C2-C10)-алкенил, (C3-C6)-циклоалкилокси, (C3-C10)-циклоалкенилокси, (C3-C6)-циклоалкил, (C3-C10)-циклоалкенил, (C3-C6)-циклоалкил[(C1-C4)-алкил или (C2-C4)-алкенил], (C3-C6)-циклоалкил(C1-C4)-алкилокси, гидрокси-(C1-C10)-алкил-, (C1-C10)-алкилокси, (C2-C10)-алкенилокси, (C1-C10)-алкил-S-, циано, (C1-C10)-алкилкарбонил-, фенил или нитро;

R13 означает водород, галоген или (C1)-алкил;

R14 означает водород, галоген, (C1-C4)-алкил, гидрокси-(C1-C3)-алкил-, (C1-C3)-алкилокси, (C1-C3)-алкил-S(O)m-, циано, (C1-C2)-алкилкарбонил-, амино, (C1-C3)-алкиламино, ди((C1-C3)-алкил)амино или нитро, при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в R14, не превышает 4;

R15 означает водород, галоген, (C1-C10)-алкил, (C2-C10)-алкенил, (C3-C6)-циклоалкил, (C3-C6)-циклоалкенил, (C3-C6)-циклоалкил[(C1-C4)-алкил или (C2-C4)-алкенил], гидрокси-(C1-C10)-алкил-, циано, (C1-C10)-алкилкарбонил-, фенил, амино, [(C1-C10)-алкил или (C2-C10)-алкенил]амино, [(C1-C10)-алкил или (C2-C10)-алкенил]((C1-C10)-алкил)амино или нитро;

R21 означает водород, когда Y означает C(R12)=C(R13), N=C(R14) или C(R15)=N, и означает водород, галоген, (C1-C4)-алкил, гидрокси-(C1-C3)-алкил-, (C1-C3)-алкилокси, (C1-C3)-алкил-S(O)m-, циано, (C1-C2)-алкилкарбонил-, амино, (C1-C3)-алкиламино, ди((C1-C3)-алкил)амино или нитро, когда Y означает N(R11), S или O, при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в R21, не превышает 4;

R22 означает водород, галоген, (C1)-алкил, когда Y означает C(R12)=C(R13), N=C(R14) или C(R15)=N, или означает водород, гидрокси-(C1-C3)-алкил-, (C1-C3)-алкилокси, (C1-C3)-алкил-S(O)m-, циано, (C1-C2)-алкилкарбонил-, амино, (C1-C3)-алкиламино, ди((C1-C3)-алкил)амино или нитро, когда Y означает N(R11), S или O, при условии, что общее число атомов C, N, O и S, присутствующих в R22, не превышает 4;

R51 означает COOH или CONH(R53);

R53 означает R55-SO2- или тетразолил;

R55 означает (C1-C4)-алкил или фенил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкилсульфонил и циано; и

m равно 0, 1 или 2;

где все перечисленные фенильные группы могут быть независимо друг от друга необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкилсульфонил и циано;

где все перечисленные алкильные группы могут быть независимо друг от друга необязательно замещены одним или более атомами фтора; или

его стереоизомерную форму, смесь стереоизомерных форм в любом соотношении или его физиологически приемлемую соль.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R23 означает водород, галоген, (C1-C4)-алкил или (C1-C4)-алкилокси;

R24 означает водород или галоген, когда A означает CH=CH, или означает водород, галоген или (C1-C4)-алкил, когда A означает S;

X означает N(H)C=O, N(H)S(O)2 или C=ON(H);

Y означает C(R12)=C(R13) или C(R15)=N, или конденсированный необязательно замещенный 5-6-членный карбоциклил;

R12 означает (C1-C6)-алкил, (C3-C6)-алкенил, (C4-C6)-циклоалкилокси, (C5-C6)-циклоалкил, (C5-C6)-циклоалкенил, (C3)-циклоалкил[(C2)-алкил или (C2)-алкенил], (C3)-циклоалкил(C1)-алкилокси, (C3-C4)-алкилокси, (C3)-алкенилокси, (C1-C3)-алкил-S- или (C3)-алкилкарбонил-, фенил;

R13 означает водород, галоген или (C1)-алкил;

R15 означает (C1-C6)-алкил, (C2-C6)-алкенил или [(C2-C3)-алкил или (C3)-алкенил]((C1)-алкил)амино;

R21 означает водород, когда Y означает C(R12)=C(R13) или C(R15)=N;

R22 означает водород или галоген, (C1)-алкил, когда Y означает C(R12)=C(R13) или C(R15)=N;

R51 означает COOH;

где все перечисленные фенильные группы могут быть независимо друг от друга необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из группы, содержащей галоген, (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкилокси, (C1-C4)-алкилсульфонил и циано;

где все перечисленные алкильные группы могут быть независимо друг от друга необязательно замещены одним или более атомами фтора; или

его стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм в любом соотношении или его физиологически приемлемая соль.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

A означает CH=CH.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R23 означает водород или галоген.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R24 означает водород или галоген, когда A означает CH=CH;

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

X означает N(H)C=O.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

Y означает C(R12)=C(R13).

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

Y означает C(R15)=N.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

Y означает конденсированный необязательно замещенный 5-6-членный карбоциклил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C4-C6)-алкил или, в частности, изобутил или пропил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C3-5)-алкенил или, в частности, пентен-1-ил, изобутен-1-ил или пропен-1-ил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C4)-циклоалкилокси (циклобутилокси).

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C5-C6)-циклоалкил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C5-C6)-циклоалкенил или, в частности, циклопентен-1-ил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C3)-циклоалкил[(C2)-алкил или (C2)-алкенил] или, в частности, циклопропилэтил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C3)-циклоалкил(C1)-алкилокси (циклопропилметил).

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C3-C4)-алкилокси.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает (C3)-алкенилокси.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R12 означает фенил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R13 означает галоген или (C1)-алкил.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R13 означает (C1)-алкил, где алкил необязательно замещен 1-3 атомами фтора, или, в частности, трифторметилилом.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R13 означает (C1)-алкил (метил).

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R13 означает (C1)-алкил, который замещен 2-3 атомами фтора.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R13 означает галоген.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R15 означает [(C2-C3)-алкил или (C3)-алкенил]((C1-C10)-алкил)амино.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R15 означает (C2-C3)-алкил(C1)-алкил)амино или, в частности, изопропилметиламино.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R21 означает водород.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R22 означает водород или галоген, (C1)-алкил, когда Y означает C(R12)=C(R13).

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение формулы Ia, где:

R51 означает COOH.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения выбраны из группы, которую составляют:

2-(2-аллилокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-изопропокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклопропилметокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-втор-бутокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(3-хлор-2-изопропоксибензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-аллилокси-3-хлорбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(3,5-дихлор-2-циклобутоксибензоиламино)-5-фториндан-2-карбоновая кислота,

2-(3,5-дихлор-2-изопропоксибензолсульфониламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-аллилокси-3,5-дихлорбензолсульфониламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбонил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

1,3-диметил-5-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбонил)амино]-5,6-дигидро-4H-циклопента[c]тиофен-5-карбоновая кислота,

5-метокси-2-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбонил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

2-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбонил)амино]-5-трифторметилиндан-2-карбоновая кислота,

5-фтор-2-[(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбонил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

5-(2-изопропокси-3-метилбензоиламино)-1,3-диметил-5,6-дигидро-4H-циклопента[c]тиофен-5-карбоновая кислота,

2-(2-изопропокси-3-метилбензоиламино)-5-метоксииндан-2-карбоновая кислота,

2-(2-изопропокси-3-метилбензоиламино)-5-трифторметилиндан-2-карбоновая кислота,

5-фтор-2-(2-изопропокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-5-трифториндан-2-карбоновая кислота,

5-бром-2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-5-фториндан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-5,6-дифториндан-2-карбоновая кислота,

2-[3-метил-2-((Z)-пент-1-енил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(3-метил-2-пентилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[2-(1-этилбут-1-енил)-3-метилбензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-[2-(1-этилбутил)-3-метилбензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклопент-1-енил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклопентил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[3-метил-2-(2-метилпропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[2-(2-циклопропилвинил)-3-метилбензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-[2-(2-циклопропилэтил)-3-метилбензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклогекс-1-енил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[3-метил-2-(1-пропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(3-метил-2-пропилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[3-метил-2-((E)-пент-1-енил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

5-фтор-2-[3-метил-2-(2-метилпропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

5-фтор-2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклопент-1-енил-3-метилбензоиламино)-5-фториндан-2-карбоновая кислота,

5-фтор-2-[3-метил-2-((E)-пропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

5-фтор-2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

5,6-дифтор-2-[3-метил-2-(2-метилпропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

5,6-дифтор-2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

5,6-дифтор-2-(3-метил-2-пропенилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

5,6-дифтор-2-(3-метил-2-пропилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

5-бром-2-[3-метил-2-((E)-пропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-[(2-хлор-6-метилбензоил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

2-[(2-метилтиобензол-1-карбонил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(5-хлор-2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-изобутирил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2,3-диметилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(3-циано-2-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-[(бифенил-2-карбонил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

2-[2-(1,1-диметилпропил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-4,5-дихлориндан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-5-хлориндан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-4-фториндан-2-карбоновая кислота,

2-(2-циклобутилокси-3-метилбензоиламино)индан-2-уксусная кислота,

2-(3-бром-2-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(5-бром-2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(2-изопропилсульфанилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

2-(5-хлор-2-циклобутокси-3-метилбензоиламино)-5-фториндан-2-карбоновая кислота,

2-{[2-(этилметиламино)пиридин-3-карбонил]амино}индан-2-карбоновая кислота,

2-{[2-(аллилметиламино)пиридин-3-карбонил]амино}индан-2-карбоновая кислота,

2-{[2-(изопропилметиламино)пиридин-3-карбонил]амино}индан-2-карбоновая кислота,

2-{[5-хлор-2-(изопропилметиламино)пиридин-3-карбонил)амино]индан-2-карбоновая кислота,

4,5-дифтор-2-[3-метил-2-(2-метилпропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

4,5-дифтор-2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

4,7-дифтор-2-[3-метил-2-(2-метилпропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

4,7-дифтор-2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

5-хлор-2-(2-изобутил-3-метилбензоиламино)индан-2-карбоновая кислота,

5-хлор-2-[3-метил-2-(2-метилпропенил)бензоиламино]индан-2-карбоновая кислота,

2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-илкарбамоил)индан-2-карбоновая кислота,

2-циклобутокси-N-(2-метансульфониламинокарбонилиндан-2-ил)-3-метилбензамид,

2-циклобутокси-3-метил-N-(2-трифторметансульфониламинокарбонилиндан-2-ил)бензамид,

2-циклопент-1-енил-3-метил-N-(2-трифторметансульфониламинокарбонилиндан-2-ил)бензамид,

2-циклобутокси-3-метил-N-[2-(1H-тетразол-5-ил)индан-2-ил]бензамид и

2-[2-(2-метилпропенил)-3-трифторметилбензоиламино]индан-2-карбоновая кислота, или

их стереоизомерная форма, смесь стереоизомерных форм в любом соотношении или их физиологически приемлемая соль.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение следующей структуры

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение следующей структуры

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является соединение, выбираемое из примеров 232, 150, 231, 149, 136, 158, 152, 159, 144, 397, 135, 161, 155, 132, 139, 125, 329, 262, 154, 143, 160, 163, 21, 87, 212, 103, 352, 395, 392 или 388.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое количество соединения формулы Ia и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является способ лечения пациента, страдающего от такого физиологического состояния или подверженного такому физиологическому состоянию, которое может быть улучшено введением пациенту фармацевтически эффективного количества ингибитора рецептора CXCR5, включающий введение указанному пациенту соединения формулы Ia.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является способ лечения физиологического состояния, представляющего собой воспалительное заболевание.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является способ лечения физиологического состояния, представляющего собой ревматоидный артрит.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является способ лечения физиологического состояния, представляющего собой астму.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является способ лечения, заключающийся во введении соединения по п.1 и введении одновременно или последовательно дополнительного лекарственного средства.

Еще одним конкретным осуществлением настоящего изобретения является способ получения соединения формулы Ia, описанный в настоящем документе.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, и способу применения соединения формулы I или формулы Ia для профилактики и (или) лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, волчанка, болезнь Крона, связанных с модулированием у пациента рецептора CXCR5 человека.

Изобретение также относится к способу получения промежуточного соединения, полезного при получении соединения формулы I или формулы Ia.

Еще одним аспектом изобретения являются способы лечения или профилактики физиологического или патологического состояния у нуждающегося в таком лечении пациента, которые заключаются во введении указанному пациенту фармацевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I или формулы Ia.

Количество соединений формулы I или формулы Ia или других соединений, способных воздействовать на физиологическое или патологическое состояние в связи с любым из вышеперечисленных применений, может представлять собой фармацевтически эффективное количество, субклиническое эффективное количество или их комбинации, при условии, что окончательная комбинация представляет собой фармацевтически эффективное количество соединений, действенное для профилактики и (или) лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, волчанка, болезнь Крона, связанных с модулированием у пациента рецептора CXCR5 человека.

Список сокращений

Используемые по тексту описания изобретения следующие сокращения имеют следующие значения, если не указано иное:

ACN ацетонитрил
AIBN 2,2'-азобисизобутиронитрил
BOC или Boc трет-бутилкарбамат
BOP бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний
н-Bu3SnH гидрид три-н-бутилолова
t-Bu трет-бутил
Cbz бензилкарбамат
Cs2CO3 карбонат цезия
DAST (диэтиламино)серы трифторид (Et2NSF3)
DCC дициклогексилкарбодиимид
DCM дихлорметан (CH2Cl2) или метиленхлорид
DIC 1,3-диизопропилкарбодиимид
DIPEA диизопропилэтиламин
ДМАП 4-(N,N-диметиламино)пиридин
реагент ДМП периодинан Десс-Мартина
ДМФА, ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
EDCI гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида
экв. эквивалент
Et этил
Et2O диэтиловый эфир
EtOH этанол
EtOAc этилацетат
FMOC 9-флуоренилметоксикарбонил
HATU гексафторфосфат (PF6) O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
HOAt 1-гидрокси-7-азабензотриазол
HOBT 1-гидроксибензотриазол
HOSu N-гидроксисукцинамид
HBTU гексафторфосфат O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
LAH алюмоангидрид лития
MgSO4 сульфат магния
Me метил
MeI йодистый метил
MeOH метанол
MeOC(O) метилхлорформиат
MOMCl метоксиметилхлорид
MOM метоксиметил
МС масс-спектроскопия
NaBH4 боргидрид натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
Na2C4H4O6 тартрат натрия
ЯМР ядерный магнитный резонанс
КФП катализатор фазового перехода
iPrOH изопропанол
P полимерная связь
KMnO4 перманганат калия
K2SO4 сульфат калия
PyBOP гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония
Na2SO4 сульфат натрия
TBD 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]-дец-5-ен
ВЭЖХ-ОФ высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой
кт комнатная температура
TBSCl трет-бутилдиметилсилилхлорид
ТХУ трихлоруксусная кислота
ТФУК трифторуксусная кислота
Tf2O трифлатангидрид (ангидрид трифторметансульфоновой кислоты)
ТГФ тетрагидрофуран
ТГП тетрагидропиран
ТСХ тонкослойная хроматография

Определения

Используемые выше и по тексту описания изобретения следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное:

«Кислый биоизостер» означает группу, которая обладает химическим и физическим сходством, обеспечивающим в целом аналогичные карбоксигруппе биологические свойства (см. Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, "Bioisosterism In Drug Design" 21, 283 (1986); Yun, Hwahak Sekye, "Application of Bioisosterism To New Drug Design" 33, 576-579, (1933); Zhao, Huaxue Tongbao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design" 34-38, (1995); Graham, Theochem, "Theoretical Studies Applied To Drug Design ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres" 343, 105-109, (1995)). Примеры кислых биоизостеров включают -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил, 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил или гидроксигетероарил, такой как 3-гидроксиизоксазолил, 3-гидрокси-1-метилпиразолил, и им подобные.

«Кислотная функциональная группа» означает группу, содержащую кислый водород. Примеры кислотных функциональных групп включают карбоксил (-C(O)OH), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфо, фосфоно, алкилсульфонилкарбамоил, тетразолил, арилсульфонилкарбамоил, N-метоксикарбамоил, гетероарилсульфонилкарбамоил или 3-гидрокси-3-циклобутен-1,2-дион, имидазолил меркапто и им подобные, а также соответствующую гидроксигруппу, такую как ароматическая гидроксигруппа, например, гидроксифенил, гидроксигетероарил, такой как 3,5-диоксо-1,2,4-оксадиазолидинил, 3-гидроксиизоксазолил или 3-гидрокси-1-метилпиразолил.

«Кислотная защитная группа» означает легко удаляемую группу, которая известна специалистам в данной области как обеспечивающая защиту кислого водорода карбоксильной группы от нежелательного взаимодействия в процессе синтеза, например, для блокирования или защиты кислотной функции при проведении реакции с другими функциональными сайтами соединения, и которая поддается селективному удалению. Такие кислотные защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и активно используются для защиты карбоксильных групп, как описано в патентах США №№ 3840556 и 371966, раскрытие информации по каждому из которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. Подходящие кислотные защитные группы см. в публикации T.W. Green and P.G.M. Wuts в "Protective Groups in Organic Chemistry," John Wiley and Sons, 1991. Кислотные защитные группы также включают нестабильные при гидрировании кислотные защитные группы, определенные в настоящем описании. Примеры кислотных защитных групп включают сложные эфиры, такие как замещенный и незамещенный C1-8 низший алкил, например, метил, этил, трет-бутил, метоксиметил, метилтиометил, 2,2,2-трихлорэтил и им подобные, тетрагидропиранил, замещенный и незамещенный фенилалкил, такой как бензил и его замещенные производные, например, алкоксибензильная или нитробензильная группы и им подобные, циннамил, диалкиламиноалкил, например, диметиламиноэтил и тому подобное, триметилсилил, замещенные и незамещенные амиды и гидразиды, например, амиды и гидразиды N,N-диметиламина, 7-нитроиндола, гидразина, N-фенилгидразина и им подобные, ацилоксиалкильные группы, такие как пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил и им подобные, ароилоксиалкил, такой как бензоилоксиэтил и тому подобное, алкоксикарбонилалкил, такой как метоксикарбонилметил, циклогекс