Азотсодержащие гетероциклические соединения

Азотсодержащие гетероциклические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

[Область техники]

Настоящее изобретение касается новых соединений, которые обладают антагонистической активностью в отношении EP1 и которые используют в качестве эффективного компонента фармацевтического средства.

[Описание смежного уровня техники]

Гиперактивный мочевой пузырь, согласно определению Международного общества по проблемам, связанным с недержанием мочи, представляет собой "расстройство, которое включает сильную потребность в мочеиспускании с или без неудержания мочи (непроизвольного мочеотделения), учащенное мочеиспускание и никтурию" (Непатентный документ 1). Кроме того, недержание мочи обычно определяют как "непроизвольное мочевыделение, которое объективно может проявляться и представляет социальную или гигиеническую проблему" и под термином "сильная потребность в мочеиспускании, сопровождающаяся опасением непроизвольного мочеотделения", обычно подразумевают "состояние, при котором возникает сильное и внезапное желание мочиться, и этот неудержимый позыв к мочеиспусканию невозможно контролировать" (Непатентный документ 2).

Причина гиперактивного мочевого пузыря может включать изменение функции мочевого пузыря, обусловленное старением, внутримозговым кровоизлиянием, инфарктом головного мозга, болезнью Паркинсона, нейронным расстройством, таким как повреждение спинного мозга, и т.д., закупорку нижних мочевых путей вследствие гипертрофии предстательной железы, и т.д. и чувствительный мочевой пузырь вследствие проявления симптома раздражающего болезненного опорожнения мочевого пузыря, вызванного гиперчувствительным мочевым пузырем, являющимся следствием хронического цистита, интерстициального цистита и т.д. Однако для большинства случаев причина этой патологии остается невыясненной.

Простагландин E2 (ниже в настоящем описании может быть иногда представлен в сокращении как PGE2) представляет собой продукт метаболизма каскада арахидоновой кислоты, и, как известно, он вовлечен в активность защиты клеток, родостимулирующую активность, больгенерирующую активность, активность в стимулировании перистальтического движения желудочно-кишечного тракта, аналептическую активность, активность в ингибировании секреции кислоты желудочного сока, гипотензивную активность, диуретическую активность и т.д.

Известно, что эпителий мочевых путей или гладкая мышца мочевого пузыря продуцирует PGE2 и такое продуцирование увеличивается при нарушении функционирования мочевого пузыря, вызванном различным физиологическим раздражением или воспалением, и т.д. (Непатентные документы 3 и 4). Считают, что PGE2 может не только вызывать сокращение гладкой мышцы мочевого пузыря, но также может усилить рефлекс опорожнения мочевого пузыря путем увеличения афферентного импульса, так как он действует на чувствительный нерв мочевого пузыря (Непатентные документы 5 и 6). Согласно последним исследованиям было обнаружено, что существует несколько подтипов рецептора PGE2, которые имеют функции, отличающиеся друг от друга. В настоящее время известны четыре подтипа, включая EP1, EP2, EP3 и EP4 (Непатентные документы 7 и 8). Среди них рецептор EP1, в основном, присутствует в волокне С чувствительных нервов мочевого пузыря. Было обнаружено также, что, вызывая антагонизм к этому рецептору, можно ингибировать рефлекс к опорожнению мочевого пузыря (Непатентный документ 9). Также уже известно, что при наличии мочевого пузыря с гиперактивностью, которая обусловлена закупоркой нижних мочевых путей вследствие травмы спинного мозга, гипертрофии предстательной железы и т.д., потверждается гиперактивность афферентного волокна С и что эту гиперактивность детрузора можно подавить, ингибируя этот афферентный путь (Непатентный документ 10).

В качестве соединения, которое обладает антагонистической активностью в отношении рецептора EP1, в настоящее время уже известны соединения, которые описаны, например, в нижеприведенных литературных источниках (Патенные документы 1-5).

[Непатентный документ 1] Abrams, P. et al., Neurourol. Urodyn. 21, p. 167-178 (2002)

[Непатентный документ 2] Yamaguchi Osamu, Clinics and Drug Therapy, 21, p.2-7 (2002)

[Непатентный документ 3] Andersson, KE, Pharmacol. Rev. 45, 253-308 (1993)

[Непатентный документ 4] Khan, MA. et al., Prostag1andins Leukot. Essent. Fatty Acids, 59, 415-422 (1998)

[Непатентный документ 5] Palea, S. et al., Br. J. Pharmacol., 124 p. 865-872 (1998)

[Непатентный документ 6] Maggi, CA., Pharmacol. Res. 25, p.13-20 (1992)

[Непатентный документ 7] Negishi, M. et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (1995)

[Непатентный документ 8] Narumiya, S. et al., Pharmacol. Rev. 79, p.1193-1226 (1999)

[Непатентный документ 9] Ikeda, M. et al., Biomed. Res. 27, p.49-54 (2006)

[Непатентный документ 10] Yamaguchi Osamu, Folia Pharmacologica Japonica, 121, p.331-338 (2003)

[Патентный документ 1] WO 00/69465

[Патентный документ 2] WO 02/15902

[Патентный документ 3] WO 2004/039753

[Патентный документ 4] WO 2004/083185

[Патентный документ 5] WO 2005/010534

[Раскрытие изобретения]

[Задачи, подлежащие решению данным изобретением]

Задачей изобретения является разработка соединений, которые обладают антагонистической активностью по отношению к рецептору EP1 и которые можно использовать в качестве эффективного компонента фармацевтического средства для профилактики и/или лечения гиперактивного мочевого пузыря, и соединений, которые можно использовать в качестве эффективного компонента фармацевтического средства для профилактики и/или лечения симптомов, включая учащенное мочеиспускание, сильную потребность в мочеиспускании, сопровождающуюся опасением непроизвольного мочеотделения, недержание мочи и т.д.

[Способ решения поставленных задач]

В результате интенсивного исследования, направленного на разрешение поставленных выше задач, авторами было обнаружено, что соединения, представленные нижеследующей формулой (1), обладают значимым антагонистическим действием в отношении рецептора EP1 и могут быть использованы в качестве эффективного компонента фармацевтического средства для профилактики и/или лечения гиперактивного мочевого пузыря. Помимо этого, было также обнаружено, что эти соединения могут быть полезными в качестве эффективного компонента фармацевтического средства для профилактики и/или лечения симптомов, включая учащенное мочеиспускание, сильную потребность в мочеиспускании, сопровождающуюся опасением непроизвольного мочеотделения, недержание мочи и т.д. Настоящее изобретение было выполнено, основываясь на этих полученных данных.

В частности, настоящее изобретение включает нижеследующее.

[1] Соединение, представленное формулой (1), или его соль

[Химическая формула 1]

[в формуле (1), Cy представляет собой арильную группу, насыщенную циклическую углеводородную группу или насыщенную гетероциклическую группу,

X представляет собой атом углерода или атом азота,

Y представляет собой атом углерода, атом азота, атом кислорода или атом серы,

R¹, R², R³ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, гидроксигруппу, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, арилоксигруппу, которая может быть замещенной, алкилтиогруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, алкилкарбамильную группу, -N(R^P1)(R^P2) (R^P1 и R^P2 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, или R^P1 и R^P2 вместе образуют 3-7-членный цикл, который представляет собой циклический амин N(R^P1)(R^P2).), ациламиногруппу, ацил(алкил)аминогруппу, алкилсульфониламиногруппу, алкилсульфонил(алкил)аминогруппу, карбоксигруппу, -CON(R^P3)(R^P4) (R^P3 и R^P4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, или R^P3 и R^P4 вместе образуют 3-7-членный цикл, который представляет собой циклический амин N(R^P3)(R^P4).) или -COOR^P5 (R^P5 представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной),

R⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, гидроксигруппу, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, или -N(R⁴¹)(R⁴²) (R⁴¹ и R⁴² могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, или R⁴¹ и R⁴² вместе образуют 3-7-членный цикл, который представляет собой циклический амин N(R⁴¹)(R⁴²).),

R⁵, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и все или часть из них могут присутствовать, или ни один из них не присутствует (при условии, что когда Y представляет собой атом кислорода или атом серы, R⁵ отсутствует), и когда R⁵, R⁶ и R⁷ присутствуют, то каждый из них независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, арильную группу, которая может быть замещенной, аралкильную группу, которая может быть замещенной, гидроксигруппу, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, арилоксигруппу, которая может быть замещенной, алкилтиогруппу, ацильную группу, ацилоксигруппу, алкилсульфинильную группу, алкилсульфонильную группу, алкилкарбамильную группу, -N(R^Y1)(R^Y2) (R^Y1 и R^Y2 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, или R^Y1 и R^Y2 вместе образуют 3-7-членный цикл, который представляет собой циклический амин N(R^Y1)(R^Y2).), ациламиногруппу, ацил(алкил)аминогруппу, алкилсульфониламиногруппу, алкилсульфонил(алкил)аминогруппу, карбоксигруппу, -CON(R^Y3)(R^Y4) (R^Y3 и R^Y4 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, или R^Y3 и R^Y4 вместе образуют 3-7-членный цикл, который представляет собой циклический амин N(R^Y3)(R^Y4).) или -COOR^Y5 (R^Y5 представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной.), или

R¹ и R⁴ могут вместе представлять цикл, который выбран из группы, состоящей из частично ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, и ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, или цикл, в котором один из составляющих цикл углеродных атомов в цикле замещен атомом кислорода, атомом серы или атомом азота, или

R⁴ и R⁵ могут вместе представлять цикл, который выбран из группы, состоящей из частично ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, и ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, или цикл, в котором один из составляющих цикл углеродных атомов в цикле замещен атомом кислорода, атомом серы или атомом азота,

A¹ представляет собой простую связь, алкиленовую группу, которая может быть замещенной, или алкениленовую группу, которая может быть замещенной,

G представляет собой любую из нижеследующих формул (G¹)-(G⁴):

[Химическая формула 2]

{в формулах (G¹)-(G⁴) A² представляет собой простую связь, алкиленовую группу или алкениленовую группу, которая может быть замещенной, R⁸ представляет собой карбоксигруппу, -CON(R⁸¹)(R⁸²) (R⁸¹ и R⁸² могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, или R⁸¹ и R⁸² вместе образуют 3-7-членный цикл, который представляет собой циклический амин N(R⁸¹)(R⁸²).), -COOR⁸³ (R⁸³ представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной.) или тетразол-5-ильную группу, и R⁹ представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной}].

[2] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], или его соль, в котором G представляет собой формулу (G¹).

[2-2] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], или его соль, в котором G представляет собой формулу (G²).

[2-3] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], или его соль, в котором G представляет собой формулу (G³).

[2-4] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], или его соль, в котором G представляет собой формулу (G⁴).

[3] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[2-4], или его соль, в котором R⁸ представляет собой карбоксигруппу.

Кроме того, когда номера пунктов, обозначенные подобно [1] до [2-4] в вышеупомянутом контексте, описываются данным рядом и имеется дополнительный пункт, имеющий номер с ответвлением, подобный [2-2], и т.д., то пункт, имеющий номер с ответвлением, подобный [2-2], и т.д., также относится к этому же ряду, и эта связь имеет такой же смысл для нижеследующих описаний.

[4] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[3], или его соль, в котором A² представляет собой простую связь, алкиленовую группу, имеющую два или меньшее число атомов углерода, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или этениленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой.

[4-2] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[3], или его соль, в котором A² представляет собой простую связь.

[4-3] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[3], или его соль, в котором A² представляет собой этениленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой.

[5] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[4-3], или его соль, в котором A¹ представляет собой простую связь, алкиленовую группу или алкениленовую группу.

[5-2] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[4-3], или его соль, в котором A¹ представляет собой простую связь, метиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, или этениленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой.

[6] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[4-3], или его соль, в котором A¹ представляет собой простую связь.

[7] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[4-3], или его соль, в котором A¹ представляет собой метиленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой.

[7-2] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[4-3], или его соль, в котором A¹ представляет собой этениленовую группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой.

[8] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[7-2], или его соль, в котором Cy представляет собой арильную группу.

[9] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[7-2], или его соль, в котором Cy представляет собой фенильную группу.

[10] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[7-2], или его соль, в котором Cy представляет собой насыщенную гетероциклическую группу.

[10-2] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[7-2], или его соль, в котором Cy представляет собой насыщенную циклическую углеводородную группу.

[10-3] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[7-2], или его соль, в котором Cy представляет собой частично ненасыщенную циклическую углеродную группу или гетероциклическую группу.

[10-4] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[7-2], или его соль, в котором Cy представляет собой частично ненасыщенную циклическую углеродную группу.

[10-5] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[7-2], или его соль, в котором Cy представляет собой частично ненасыщенную гетероциклическую группу.

[10-6] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[7-2], или его соль, в котором Cy представляет собой тиенильную группу или фурильную группу.

[11] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[10-6], или его соль, в котором R⁴ представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, гидроксигруппу или аминогруппу.

[11-2] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[10-6], или его соль, в котором R⁴ представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной.

[11-3] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[10-6], или его соль, в котором R⁴ представляет собой аминогруппу.

[12] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[11-3], или его соль, в котором R¹, R² и R³ представляют собой группу, которая независимо выбрана из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, алкильной группы, которая может быть замещенной, гидроксигруппы и алкоксигруппы, которая может быть замещенной.

[12-2] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[11-3], или его соль, в котором R¹, R² и R³ представляют собой группу, которая независимо выбрана из группы, состоящей из атома водорода и гидроксигруппы.

[12-3] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[11-3], или его соль, в котором R¹, R² и R³ представляют собой атом водорода.

[13] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[12-3], или его соль, в котором R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой группу, которая независимо выбрана из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, алкильной группы, которая может быть замещенной, гидроксигруппы и алкоксигруппы, которая может быть замещенной.

[14] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[12-3], или его соль, в котором R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой группу, которая независимо выбрана из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, алкильной группы, которая может быть замещенной, и алкоксигруппы, которая может быть замещенной.

[15] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[10-6], [13] или [14], или его соль, в котором R¹ и R⁴ вместе представляют цикл, который выбран из группы, состоящей из частично ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, или цикл, в котором один из составляющих цикл атомов углерода в цикле замещен атомом кислорода, атомом серы или атомом азота.

[15-2] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[10-6], [13] или [14], или его соль, в котором R¹ и R⁴ вместе представляют 5- или 6-членный цикл, который выбран из группы, состоящей из частично ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, и ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, или цикл, в котором один из составляющих цикл атомов углерода в цикле замещен атомом кислорода, атомом серы или атомом азота.

[15-3] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[10-6], [13] или [14], или его соль, в котором R¹ и R⁴ вместе представляют 6-членный цикл, который выбран из группы, состоящей из частично ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, и ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, или цикл, в котором один из составляющих цикл атомов углерода в цикле замещен атомом кислорода, атомом серы или атомом азота.

[15-4] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[10-6], [13] или [14], или его соль, в котором R¹ и R⁴ вместе представляют 6-членный цикл, который выбран из группы, состоящей из частично ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, и ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным.

[16] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[10-6] или [12]-[12-3], или его соль, в котором R⁴ и R⁵ вместе представляют цикл, который выбран из группы, состоящей из частично ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, и ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, или цикл, в котором один из составляющих цикл атомов углерода в цикле замещен атомом кислорода, атомом серы или атомом азота.

[16-2] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[10-6] или [12]-[12-3], или его соль, в котором R⁴ и R⁵ вместе представляют 5- или 6-членный цикл, который выбран из группы, состоящей из частично ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, и ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, или цикл, в котором один из составляющих цикл атомов углерода в цикле замещен атомом кислорода, атомом серы или атомом азота.

[16-3] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[10-6] или [12]-[12-3], или его соль, в котором R⁴ и R⁵ вместе представляют 5-членный цикл, который выбран из группы, состоящей из частично ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, и ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, или цикл, в котором один из составляющих цикл атомов углерода в цикле замещен атомом кислорода, атомом серы или атомом азота.

[16-4] Соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[10-6] или [12]-[12-3], или его соль, в котором R⁴ и R⁵ вместе представляют 5-членный цикл, который выбран из группы, состоящей из частично ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным, и ненасыщенного углеводородного цикла, который может быть замещенным.

[16-5] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], или его соль, в котором

G представляет собой формулу (G¹),

A¹ и A² представляют собой простую связь,

R¹ представляет собой атом водорода или частично ненасыщенный цикл вместе с R⁴,

R⁴ представляет собой метильную группу, аминогруппу, гидроксигруппу, атом фтора, атом хлора или атом брома, когда R¹ представляет собой атом водорода,

R², R³ и R⁵ представляют собой атом водорода,

Cy представляет собой бензол, тиофен, фуран, циклогексен или 3,4-дигидро-2H-пиран,

X и Y представляют собой атом углерода,

R⁶ и R⁷, каждый, независимо представляет собой атом водорода или атом фтора,

R⁸ представляет собой карбоксигруппу и

R⁹ представляет собой атом водорода.

[16-6] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], или его соль, в котором

G представляет собой формулу (G¹),

A¹ и A² представляют собой простую связь,

R¹, R², R³ и R⁵ представляют собой атом водорода,

R⁴ представляет собой метильную группу, аминогруппу, гидроксигруппу, атом фтора, атом хлора или атом брома,

Cy представляет собой бензол, тиофен, фуран, циклогексен или 3,4-дигидро-2H-пиран,

X и Y представляют собой атом углерода, R⁶ и R⁷, каждый, независимо представляет собой атом водорода или атом фтора,

R⁸ представляет собой карбоксигруппу и

R⁹ представляет собой атом водорода.

[16-7] Соединение, описанное в вышеупомянутом [1], или его соль, в котором

G представляет собой формулу (G¹),

A¹ и A² представляют собой простую связь,

R¹ представляет частично ненасыщенный цикл вместе с R⁴,

R², R³ и R⁵ представляют собой атом водорода,

Cy представляет собой бензол, тиофен, фуран, циклогексен или 3,4-дигидро-2H-пиран,

X и Y представляют собой атом углерода,

R⁶ и R⁷, каждый, независимо представляет собой атом водорода или атом фтора,

R⁸ представляет собой карбоксигруппу, и

R⁹ представляет собой атом водорода.

[17] Фармацевтическое средство, которое содержит в качестве эффективного компонента соединение, описанное в любом из вышеупомянутых [1]-[16-7], или его фармацевтически приемлемую соль.

[17-2] Пролекарство соединения, описанного в любом из вышеупомянутых [1]-[16-7], или его фармацевтически приемлемой соли.

[18] Фармацевтическое средство, которое является вышеописанным [17], которое используют для профилактики и/или лечения гиперактивного мочевого пузыря.

[18-2] Фармацевтическое средство, которое является вышеописанным [17], которое используют для профилактики и/или лечения симптомов, включая учащенное мочеиспускание, сильную потребность в мочеиспускании, сопровождающуюся опасением непроизвольного мочеотделения, и недержание мочи.

[19] Антагонист EP1, который содержит в качестве эффективного компонента соединение, описанное в любом из [1]-[16-7], или его фармацевтически приемлемую соль.

[20] Применение соединения, описанного в любом из вышеупомянутых [1]-[16-7], или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтического средства, которое используют для профилактики и/или лечения гиперактивного мочевого пузыря, или его пролекарства.

[20-2] Применение соединения, описанного в любом из вышеупомянутых [1]-[16-7], или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтического средства, которое используют для профилактики и/или лечения симптомов, включая учащенное мочеиспускание, сильную потребность в мочеиспускании, сопровождающуюся опасением непроизвольного мочеотделения, и недержание мочи.

[21] Способ профилактики и/или лечения гиперактивного мочевого пузыря у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения, описанного в любом из вышеупомянутых [1]-[16-7], или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для профилактики и/или лечения гиперактивного мочевого пузыря.

[21-2] Способ профилактики и/или лечения учащенного мочеиспускания, сильной потребности в мочеиспускании, сопровождающейся опасением непроизвольного мочеотделения, или недержания мочи, включающий введение млекопитающему соединения, описанного в любом из вышеупомянутых [1]-[16-7], или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для профилактики и/или лечения вышеуказанных симптомов.

[Положительный эффект изобретения]

"Соединения, представленные формулой (1), или их соль" (которые ниже в настоящем описании могут быть иногда представлены в сокращенном виде как "соединения по данному изобретению") проявляют сильную антагонистическую активность в отношении рецептора EP1, когда их вводят человеку или животному, и их используют в качестве эффективного компонента фармацевтического средства для профилактики и/или лечения, например, гиперактивного мочевого пузыря. Кроме того, их используют в качестве эффективного компонента фармацевтического средства для профилактики и/или лечения симптомов, включая учащенное мочеиспускание, сильную потребность в мочеиспускании, сопровождающуюся опасением непроизвольного мочеотделения, или недержание мочи.

[Лучший способ осуществления изобретения]

В дальнейшем, настоящее изобретение разъясняется более детально.

В настоящем описании атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода служат примером атома галогена.

Что касается "низшего" заместителя, описанного в настоящем описании, то может быть упомянут заместитель, содержащий самое большее десять атомов углерода, которые и составляют этот заместитель. В частности, могут быть упомянуты заместители, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов. В качестве предпочтительного примера могут быть упомянуты заместители, содержащие от 1 до 3 углеродных атомов.

Примеры алкильной группы, описанной в настоящем описании, включают прямую, разветвленную или циклическую насыщенную углеводородную группу или их комбинацию. Предпочтительной является низшая алкильная группа. Предпочтительные примеры низшей алкильной группы включают алкильную группу, содержащую от 1 до 6 углеродных атомов, и более предпочтительные примеры такой группы включают алкильную группу, содержащую от 1 до 3 углеродных атомов. Предпочтительные примеры алкильной группы, содержащей от 1 до 3 углеродных атомов, включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу и т.п. Помимо этого, предпочтительные примеры алкильной группы, содержащей от 4 до 6 углеродных атомов, включают н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, циклобутильную группу, циклопропилметильную группу, н-пентильную группу, циклопентильную группу, циклопропилэтильную группу, циклобутилметильную группу, н-гексильную группу, циклогексильную группу, циклопропилпропильную группу, циклобутилэтильную группу, циклопентилметильную группу и т.п. В качестве алкильной группы более предпочтительны метильная группа, этильная группа, п-пропильная группа или изопропильная группа.

Примеры алкенильной группы, описанной в настоящем описании, включают низшую алкенильную группу, которая содержит одну или по меньшей мере две двойных связи. Предпочтительной является низшая алкенильная группа, содержащая одну двойную связь. В качестве низшей алкенильной группы предпочтительна алкенильная группа, содержащая от 2 до 5 углеродных атомов. Более предпочтительной является алкенильная группа, содержащая от 2 до 4 углеродных атомов. Предпочтительные примеры алкенильной группы, содержащей от 2 до 4 углеродных атомов, включают винильную группу, аллильную группу, пропенильную группу, бутилиденовую группу, бут-1-енильную группу, бут-2-енильную группу, бут-3-енильную группу и т.п. Кроме того, предпочтительные примеры алкенильной группы, содержащей 5 углеродных атомов, включают пентилиденовую группу, пент-1-енильную группу, пент-2-енильную группу, пент-3-енильную группу, пент-4-енильную группу и т.п. Более предпочтительные примеры алкенильной группы включают винильную группу, аллильную группу или пропенильную группу.

Примеры алкинильной группы, описанной в настоящем описании, включают низшую алкинильную группу, которая содержит одну или по меньшей мере две тройных связи. Предпочтительной является низшая алкинильная группа, содержащая одну тройную связь. В качестве низшей алкинильной группы предпочтительна алкинильная группа, содержащая от 2 до 5 углеродных атомов. В частности, предпочтительные примеры включают этинильную группу, проп-1-инильную группу, проп-2-инильную группу, бут-1-инильную группу, бут-2-инильную группу, бут-3-инильную группу, пент-1-инильную группу, пент-2-инильную группу, пент-3-инильную группу, пент-4-инильную группу и т.п. Более предпочтительны этинильная группа, проп-2-инильная группа или бут-3-инильная группа.

Что касается алкиленовой группы, описанной в настоящем описании, то примером ее может служить двухвалентный остаток, который образован путем удаления любого одного атома водорода из алкильной группы, описанной выше, и она включает линейную, разветвленную или циклическую насыщенную двухвалентную углеводородную группу или их комбинацию. Предпочтительной является низшая алкиленовая группа. Что касается низшей алкиленовой группы, то предпочтительна алкиленовая группа, содержащая от 1 до 6 углеродных атомов. Более предпочтительной является алкиленовая группа, содержащая от 1 до 3 углеродных атомов. Предпочтительные примеры алкиленовой группы, содержащей от 1 до 3 углеродных атомов, включают метиленовую группу, этиленовую группу, н-пропиленовую группу, изопропиленовую группу или циклопропиленовую группу. Кроме того, предпочтительные примеры алкиленовой группы, содержащей от 4 до 6 углеродных атомов, включают двухвалентный остаток, который образован путем удаления любого одного водородного атома из группы, которая описана выше в качестве предпочтительного примера алкильной группы, содержащей от 4 до 6 углеродных атомов. В качестве алкиленовой группы более предпочтительны метиленовая группа, этиленовая группа, н-пропиленовая группа или изопропиленовая группа. В качестве еще более предпочтительного примера алкиленовой группы может быть упомянута метиленовая группа. Существует другой вариант, в котором еще более предпочтительным примером алкиленовой группы является этиленовая группа.

Что касается алкениленовой группы, описанной в настоящем описании, то примером ее может служить двухвалентный остаток, который образован путем удаления любого одного атома водорода из алкенильной группы, описанной выше, и она включает низшую алкениленовую группу, содержащую одну или по меньшей мере две двойных связей. Предпочтительна низшая алкениленовая группа, содержащая одну двойную связь. В качестве низшей алкениленовой группы предпочтительной является алкениленовая группа, содержащая от 2 до 5 углеродных атомов. Алкениленовая группа, содержащая от 2 до 4 углеродных атомов, является более предпочтительной. Предпочтительные примеры алкениленовой группы, содержащей от 2 до 4 углеродных атомов, включают виниленовую группу, пропениленовую группу, бут-1-ениленовую группу, бут-2-ениленовую группу, бут-3-ениленовую группу и т.п. Что касается алкениленовой группы, содержащей 5 углеродных атомов, то можно упомянуть двухвалентный остаток, который образован путем удаления любого одного атома водорода из группы, которая описана выше в качестве предпочтительного примера алкенильной группы, содержащей 5 углеродных атомов. В качестве алкениленовой группы более предпочтительна виниленовая группа или пропениленовая группа. Еще более предпочтительна виниленовая группа.

Что касается стереохимии, имеющей отношение к двойной связи, то приемлемым является любой из цис- и транс-изомеров. Предпочтительная стереохимия включает транс-изомер.

Что касается алкоксигруппы, используемой в контексте настоящего описания, то может быть упомянута линейная, разветвленная, циклическая насыщенная алкилэфирная группа или насыщенная алкилэфирная группа, содержащая их комбинацию. Предпочтительной является низшая алкоксигруппа. В качестве низшей алкоксигруппы предпочтительна алкоксигруппа, содержащая от 1 до 6 углеродных атомов. Более предпочтительной является алкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов. Предпочтительные примеры алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, циклопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопропилметоксигруппу и т.п. Кроме того, предпочтительные примеры алкоксигруппы, содержащей 5 или 6 углеродных атомов, включают н-пентилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклопропилэтилоксигруппу, циклобутилметилоксигруппу, н-гексилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, циклопропилпропилоксигруппу, циклобутилэтилоксигруппу, циклопентилметилоксигруппу и т.п.

Что касается арильной циклической структуры, используемой в контексте настоящего описания, то могут быть упомянуты моноциклическая ароматическая структура, конденсированная полициклическая ароматическая структура и т.п. Моноциклическая ароматическая структура или конденсированная полициклическая ароматическая структура, определенная в данном контексте, включает частично ненасыщенную моноциклическую структуру или конденсированную бициклическую углеродную структуру или гетероциклическую структуру. Арильная циклическая структура может представлять собой углеводородную циклическую структуру, или в качестве составляющего цикл атома, помимо атома углерода, она может включать по меньшей мере один атом, например, 1-3, одного или по меньшей мере двух типов гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

Примеры моноциклической ароматической структуры включают моноциклическую ароматическую углеводородную структуру или моноциклическую ароматическую гетероциклическую структуру, которая включает один или по меньшей мере два гетероатома. В качестве предпочтительного примера моноциклической ароматической углеводородной структуры могут быть упомянуты бензол, циклопентен или циклогексен. В качестве моноциклической ароматической гетероциклической структуры могут быть