Замещенные n-фенилбипирролидинкарбоксамиды и их терапевтическое применение

Замещенные n-фенилбипирролидинкарбоксамиды и их терапевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к группе замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов. Соединения данного изобретения являются модуляторами рецепторов H3 и, следовательно, пригодны для использования в качестве фармацевтических средств, в особенности, для лечения и/или профилактики различных заболеваний, модулируемых рецепторами H3, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам получения замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов и их промежуточных соединений.

Описание уровня техники

Гистамин является распространенной молекулой-мессенджером, выделяемой мастоцитами, энтерохромаффинподобными клетками и нейронами. Физиологическое действие гистамина опосредовано четырьмя фармакологически определяемыми рецепторами (H1, H2, H3 и H4). Все гистаминовые рецепторы имеют семь трансмембранных доменов и относятся к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR).

Рецептор Н1 был первым членом семейства гистаминовых рецепторов, которые удалось определить фармакологически, в процессе разработки классических антигистаминовых препаратов (антагонистов), например дифенгидрамина и фексофенадина. Несмотря на то что антагонизм рецептора Н1 в иммунной системе обычно используется для лечения аллергических реакций, рецептор Н1 также экспрессируется в различных периферических тканях и центральной нервной системе (ЦНС). В головном мозге Н1 участвует в контроле бодрствования, настроения, аппетита и секреции гормонов.

Рецептор Н2 также экспрессируется в ЦНС, где он может модулировать несколько процессов, в том числе когнитивную функцию. Вместе с тем антагонисты рецепторов Н2 в основном разрабатывались для улучшения состояния при язвах желудка за счет ингибирования опосредованной гистаминами секреции желудочной кислоты париетальными гландулоцитами. К классическим Н2 антагонистам относятся циметидин, ранитидин и фамотидин.

Следует также отметить, что функция рецепторов Н4 еще точно не установлена, но она может затрагивать иммунное регулирование и воспалительные процессы.

Рецепторы Н3 также были фармакологически идентифицированы в ЦНС, сердце, легких и желудке. Рецептор Н3 существенно отличается от других гистаминовых рецепторов, демонстрируя низкую гомологию последовательности (Н1: 22%, H2: 21%, H4: 35%). Н3 является пресинаптическим ауторецептором на гистаминовых нейронах в головном мозге, а также пресинаптическим гетерорецептором в не содержащих гистамина нейронах в центральной и периферической нервной системе. Кроме гистамина, Н3 также модулирует высвобождение и/или синтез других нейтротрансмиттеров, в том числе ацетилхолина, дофамина, норэпинефрина и серотонина. Особенно важно отметить, что опосредованная Н3 пресинаптическая модуляция высвобождения гистамина обеспечивает активное регулирование рецепторов Н1 и Н2 в головном мозге. Модулируя множество каналов передачи сигналов нейротрансмиттера, Н3 может участвовать в самых различных физиологических процессах. В самом деле, результаты обширных доклинических исследований показывают, что Н3 играет определенную роль в когнитивной функции, цикле сон-бодрствование и энергетическом гомеостазе.

Модуляторы функции Н3 могут использоваться для лечения ожирения и расстройств центральной нервной системы (шизофрении, болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, болезни Паркинсона, депрессии и эпилепсии), расстройств сна (нарколепсии и бессонницы), сердечно-сосудистых заболеваний (острого инфаркта миокарда), заболеваний органов дыхания (астма), а также желудочно-кишечных расстройств. См., в общем случае, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14; 71(8):1103-13 и Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr; 6(2):77-88, 59.

Недавно было установлено, что соединения, которые в определенной мере структурно связаны с соединениями настоящего изобретения, являются антагонистами рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСН), см., в особенности, патент США № 7223788. При этом следует отметить, что не раскрывается информация об активности соединений, представленных в настоящем документе, в отношении сайта рецептора Н3.

Все приведенные здесь источники включаются в настоящий документ полностью в силу ссылки на них.

Таким образом, задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить группу замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов как селективных лигандов рецепторов Н3 для лечения регулируемых рецептором Н3 нарушений ЦНС.

Также задача настоящего изобретения состоит в разработке способов приготовления замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов, как указано в настоящем документе.

Иные задачи и другие области применения настоящего изобретения станут очевидны из детального описания, следующего ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы (I) можно использовать в качестве антагонистов и/или обратных агонистов рецепторов Н3. Как отмечалось выше в настоящем документе, в патенте США № 7223788 не приводится конкретной информации, раскрывающей соединения формулы I, нет ни примеров их применения, ни предположений об их активности в качестве антагонистов/обратных агонистов рецепторов Н3. Более того, неожиданно в настоящее время было установлено, что соединения формулы (I) проявляют селективную активность только в отношении рецепторов Н3 и проявляют низкую активность в отношении сайта рецептора МСН-1, причем этот аспект изобретения становится еще более очевидным из приведенного ниже подробного изложения.

Итак, в соответствии с практикой настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I):

где

R, R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, выбираются из водорода, (C₁-C₄)-алкила или CF₃;

R₄ выбирается из группы, содержащей диметиламинометил, метансульфонилметил, феноксиметил, винилбензол, этинилбензол, винилпиридин, фенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, оксо-тетрагидробензофуранил, бензодиоксолил, оксо-хроменил, дигидробензодиоксинил, диоксотетрагидро-1H-бензо[е]диазепинил, имидазопиридинил, бензотриазолил, бензоимидазолил, оксо-дигидробензоимидазолил, индолил, индазолил, нафтиридинил, хинолинил, бензоимидазотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, триазолил, тиенил, тиазолил, тетрагидрофуранил или пирролидинил;

где указанный R₄ может быть один или более раз замещен заместителем, выбираемым из группы, содержащей галоген, гидрокси, метил, этил, изопропил, пропоксиэтил, фенил, бензоил, метокси, дифторметокси, CF₃, CN, ацетил, метансульфонил, сульфамоил, диметиламино, N-формилметиламино, 2-гидроксиэтиламино, 2-метоксиэтиламидо, бензилоксиметил, карбоксфенокси, пиразолил, 3,5-диметилпиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, пиридинил, оксо-дигидропиридинил, пиримидинилметиламино, N-ацетилпиперидинил, морфолинил, морфолинилметил или 2-оксо-пирролидинил.

Настоящее изобретение также включает различные соли соединений формулы (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I).

В других аспектах настоящего изобретения также предлагаются различные фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I), а также их применение в терапевтических целях для купирования различных заболеваний, отчасти или полностью опосредованных рецепторами H3.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в настоящем документе термины имеют следующие значения.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₁-C₆)-алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную, бутильную, пентильную и гексильную группы. Конкретными алкильными группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и трет-бутильная. Производные выражения, такие как «(C_1-4)-алкокси», «(C_1-4)-тиоалкил», «(C_1-4)-алкокси(C_1-4)-алкил», «гидрокси(C_1-4)-алкил», «(C_1-4)-алкилкарбонил», «(C_1-4)-алкоксикарбонил(C_1-4)-алкил», «(C_1-4)-алкоксикарбонил», «амино(C_1-4)-алкил», «(C_1-4)-алкиламино», «(C_1-4)-алкилкарбамоил(C_1-4)-алкил», «(C_1-4)-диалкилкарбамоил(C_1-4)-алкил», «моно- или ди-(C_1-4)-алкиламино(C_1-4)-алкил», «амино(C_1-4)-алкилкарбонил», «дифенил(C_1-4)-алкил», «фенил(C_1-4)-алкил», «фенилкарбоил(C_1-4)-алкил» и «фенокси(C_1-4)-алкил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «циклоалкил» включает все известные циклические радикалы. Характерные примеры «циклоалкила» включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и им подобные. Производные обозначения, такие как «циклоалкокси», «циклоалкилалкил», «циклоалкиларил», «циклоалкилкарбонил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C_2-6)-алкенил» включает этенильную, а также линейные и разветвленные пропенильную, бутенильную, пентенильную и гексенильную группы. Аналогичным образом, выражение «(C_2-6)-алкинил» включает этинильную и пропинильную группы, а также линейные и разветвленные бутинильную, пентинильную и гексинильную группы.

Используемое в настоящем документе выражение «(C_1-4)-ацил» имеет такое же значение, что и «(C_1-6)-алканоил», которое может быть также структурно представлено как «R-CO-», где R означает (C_1-3)-алкил, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Кроме того, «(C_1-3)-алкилкарбонил» имеет то же значение, что и (C_1-4)-ацил. В частности, «(C_1-4)-ацил» означает формильную, ацетильную или этаноильную, пропаноильную, н-бутаноильную и пр. группы. Производные выражения, такие как «(C₁-C₄)-ацилокси» и «(C₁-C₄)-ацилоксиалкил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое здесь выражение «(C₁-C₆)-перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе замещены атомами фтора. Конкретными примерами являются трифторметильная и пентафторэтильная и линейные или разветвленные гептафторпропильная, нонафторбутильная, ундекафторпентильная и тридекафторгексильная группы. Производное выражение «(C₁-C₆)-перфторалкокси» следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₆-C₁₀)-арил» означает замещенный или незамещенный фенил или нафтил. Конкретные примеры замещенного фенила или нафтила включают o-, п-, м-толил, 1,2-, 1,3-, 1,4-ксилил, 1-метилнафтил, 2-метилнафтил и т.д. «Замещенный фенил» или «замещенный нафтил» также включает любые возможные заместители, далее определяемые в настоящем документе или хорошо известные специалистам. Производное выражение «(C₆-C₁₀)-арилсульфонил» следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₆-C₁₀)-арил-(C₁-C₄)-алкил» означает, что (C₆-C₁₀)-арил, определяемый в настоящем документе, присоединен к (C₁-C₄)-алкилу, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Характерными примерами являются бензил, фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и им подобные.

Используемое в настоящем документе выражение «гетероарил» включает все известные ароматические радикалы, содержащие гетероатом. К характерным 5-членным гетероарильным радикалам относятся фуранил, тиенил или тиофенил, пирролил, изопирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил и им подобные. К характерным 6-членным гетероарильным радикалам относятся пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и им подобные радикалы. К характерным примерам бициклических гетероарильных радикалов относятся бензофуранил, бензотиофенил, индолил, хинолинил, изохинолинил, циннолил, бензимидазолил, индазолил, пиридофуранил, пиридотиенил и им подобные радикалы.

Используемое в настоящем документе выражение «гетероцикл» включает все известные циклические радикалы, содержащие восстановленный гетероатом. К характерным 5-членным гетероциклическим радикалам относятся тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, 2-тиазолинил, тетрагидротиазолил, тетрагидрооксазолил и им подобные радикалы. К показательным 6-членным гетероциклическим радикалам относятся пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и им подобные радикалы. Различные другие гетероциклические радикалы включают, без ограничений, азиридинил, азепанил, диазепанил, диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и триазоканил и им подобные.

«Галоген» или «гало» означает хлор, фтор, бром или иод.

Используемый здесь термин «пациент» означает теплокровных животных, например крыс, мышей, собак, кошек, морских свинок и приматов, таких как люди.

Используемое в настоящем документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксичный растворитель, диспергатор, наполнитель, вспомогательное или другое вещество, которое смешивают с соединением, составляющим предмет настоящего изобретения, чтобы образовать фармацевтическую композицию, то есть дозируемую форму, которую можно вводить пациенту. Одним из примеров такого носителя является фармацевтически приемлемое масло, обычно используемое для парентерального введения.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений настоящего изобретения могут использоваться в лекарственных препаратах. Вместе с тем и другие соли могут быть полезны в приготовлении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений настоящего изобретения относятся соли, образованные при добавлении кислот, которые могут получаться, например, при смешении раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, сульфаминовой кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, коричной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, угольной кислоты или фосфорной кислоты. Могут также получаться кислые соли металлов, например моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут быть в значительной степени обезвоженными или существовать в форме гидратов. Более того, если соединения настоящего изобретения несут кислотную функцию, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.

Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» имеет общепринятое значение в данной области. Одно такое определение включает фармакологически неактивное химическое вещество, которое, метаболизируясь или химически преобразуясь под воздействием биологической системы, такой как система млекопитающих, конвертируется в фармакологически активное вещество.

Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии, по крайней мере, одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в смеси двух или более структурно различающихся форм, которые находятся в состоянии быстрого равновесия, общеизвестных как таутомеры. К характерным примерам таутомеров относятся кетоэнольные таутомеры, фенолкетонные таутомеры, нитрозооксимные таутомеры, иминоэнаминовые таутомеры и пр. Следует понимать, что все подобные изомеры и их смеси в любой пропорции попадают в сферу охвата настоящего изобретения.

Используемые в настоящем документе обозначения «R» и «S» применяются как повсеместно употребляемые в органической химии для указания специфической конфигурации хирального центра. Обозначение «R» (rectus, правый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп по часовой стрелке (от группы с наибольшим рангом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Обозначение «S» (sinister, левый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп против часовой стрелки (от группы с наибольшим рангом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Старшинство групп определяется правилами последовательности, причем приоритет, в первую очередь, основан на атомном номере (в порядке убывания атомных номеров). Перечень и обсуждение старшинства групп приводится в работе Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.

Кроме системы (R)-(S), в настоящем документе может также применяться более старая система D-L для обозначения абсолютной конфигурации, особенно в отношении аминокислот. В данной системе формула проекции Фишера ориентируется таким образом, чтобы первый атом углерода основной цепи находился в верхней части. Префикс «D» используется для описания абсолютной конфигурации изомера, в котором функциональная (определяющая) группа находится справа от углерода хирального центра, а «L» - для изомера, в котором она расположена слева.

Используемый в настоящем документе термин «сольват» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами растворителя. Аналогичным образом, «гидрат» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами воды.

В широком смысле предполагается, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В приведенном в настоящем документе ряде конкретных осуществлений термин «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, которые независимым образом выбираются из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₁-C₆)-перфторалкил, фенил, гидрокси, CO₂H, эфир, амид, (C₁-C₆)-алкокси, (C₁-C₆)-тиоалкил, (C₁-C₆)-перфторалкокси, -NH₂, Cl, Br, I, F, -NH-низший алкил и -N(низший алкил)₂. Вместе с тем в указанных осуществлениях может также использоваться любой другой из подходящих заместителей, известных специалистам.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, эффективное для лечения названного заболевания, расстройства или состояния.

Термин «лечение» означает:

(i) профилактику заболевания, расстройства или состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или состоянию, однако, его наличие еще не было диагностировано;

(ii) подавление заболевания, расстройства или состояния, то есть замедление его развития; или

(iii) устранение заболевания, расстройства или состояния, то есть регрессия заболевания, расстройства и/или состояния.

Итак, в соответствии с настоящим изобретением, предлагается соединение формулы I:

где

R, R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбираются из водорода, (C₁-C₄)-алкила или CF₃;

R₄ выбирается из группы, содержащей диметиламинометил, метансульфонилметил, феноксиметил, винилбензол, этинилбензол, винилпиридин, фенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, оксо-тетрагидробензофуранил, бензодиоксолил, оксо-хроменил, дигидробензодиоксинил, диоксотетрагидро-1H-бензо[е]диазепинил, имидазопиридинил, бензотриазолил, бензоимидазолил, оксо-дигидробензоимидазолил, индолил, индазолил, нафтиридинил, хинолинил, бензоимидазотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, триазолил, тиенил, тиазолил, тетрагидрофуранил или пирролидинил;

где указанный R₄ может быть один или более раз замещен заместителем, выбираемым из группы, содержащей галоген, гидрокси, метил, этил, изопропил, пропоксиэтил, фенил, бензоил, метокси, дифторметокси, CF₃, CN, ацетил, метансульфонил, сульфамоил, диметиламино, N-формилметиламино, 2-гидроксиэтиламино, 2-метоксиэтиламидо, бензилоксиметил, карбоксифенокси, пиразолил, 3,5-диметилпиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, пиридинил, оксо-дигидропиридинил, пиримидинилметиламино, N-ацетил-пиперидинил, морфолинил, морфолинилметил или 2-оксо-пирролидинил.

Настоящее изобретение также включает различные соли соединений формулы (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I). Как отмечено выше и в конкретных примерах, приводимых ниже, все соли, которые могут быть образованы, включая фармацевтически приемлемые соли, являются частью настоящего изобретения. Как также было отмечено выше и в продолжении настоящего документа, все возможные энантиомерные и диастереомерные формы соединений формулы (I) являются частью настоящего изобретения.

В одном осуществлении ниже на конкретных примерах раскрываются соединения формулы (I) настоящего изобретения, где R означает метил; R₂ означает метил или CF₃; и R₁ и R₃ означают водород.

В другом осуществлении раскрывается соединение формулы (I), где R означает метил; R₁ означает метил или CF₃; и R₂ и R₃ означают водород.

Еще в одном осуществлении раскрываются соединения формулы (I) настоящего изобретения, где R₄ означает фенил или фенил, замещаемый одним или более заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила, изопропила, пропоксиэтила, CF₃, CN, метокси, дифторметокси, метансульфонила, сульфамоила, диметиламино, N-формилметиламино, карбоксфенокси, оксо-дигидропиридинила, пиримидинилметиламино, пиразолила, 3,5-диметилпиразолила, имидазолила, триазолила, оксазолила, N-ацетилпиперидинила, морфолинилметила или 2-оксо-пирролидинила.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрываются соединения формулы (I), где R₄ выбирается из группы, содержащей бензофуранил, дигидробензофуранил, оксо-тетрагидробензофуранил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, диоксотетрагидро-1H-бензо[е]диазепинил или оксо-хроменил, где указанный R₄ может иметь один или более заместителей, выбранных из хлора, метила или метокси.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрываются соединения формулы (I), где R₄ выбирается из группы, содержащей диметиламинометил, метансульфонилметил, феноксиметил, винилбензол, этинилбензол или винилпиридин, где указанный R₄ может быть замещен фтором один или более раз.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (I), где R₄ означает пиридинил или пиримидинил, который может иметь один или более заместителей, выбранных из хлора, метила, 2-гидроксиэтиламино, 2-метоксиэтиламидо, бензилоксиметила или морфолинила.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения также предлагаются соединения формулы (I), где R₄ выбирается из группы, содержащей имидазопиридинил, бензотриазолил, бензоимидазолил, оксо-дигидробензоимидазолил, индолил, индазолил, нафтиридинил, хинолинил или бензоимидазотиазолил, где указанный R₄ может иметь один или более заместителей, выбранных из фтора, хлора, гидрокси, метила, изопропила, метокси или пиридинила.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения предлагаются соединения формулы (I), где R₄ выбирается из группы, содержащей пирролил, триазолил, тиенил или тиазолил, где указанный R₄ может иметь один или более заместителей, выбранных из метила, фенила, бензоила или пиридинила.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрываются соединения формулы (I), где R₄ выбирается из группы, содержащей тетрагидрофуранил или пирролидинил, который может быть замещен один или более раз ацетилом.

Также следует отметить, что все вышеперечисленные соединения различных осуществлений настоящего изобретения могут также включать, где это возможно, соответствующие соли, в том числе их фармацевтически приемлемые соли.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединение настоящего изобретения может быть представлено специальной стереоизомерной формой формулы (II):

где R, R₁, R₂, R₃ и R₄ представлены в соответствии с определениями выше.

В одном аспекте настоящего изобретения несколько конкретных соединений, входящих без ограничения в общий объем применения настоящего изобретения, перечислены ниже:

N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-2-феноксиацетамид;

N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-2-феноксиацетамид;

N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-2-феноксиацетамид;

N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-2-феноксиацетамид;

2-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-ацетамид;

2-метансульфонил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамид;

2-метансульфонил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамид;

2-метансульфонил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамид;

2-метансульфонил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-ацетамид;

(E)-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-пиридин-3-илакриламид;

(E)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-пиридин-3-илакриламид;

(E)-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-пиридин-3-илакриламид;

(E)-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-3-пиридин-3-илакриламид;

(E)-3-(3-фторфенил)-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-акриламид;

(E)-3-(3-фторфенил)-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-акриламид;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3-фенилпропионовой кислоты;

2-фтор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

2-фтор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

2-фтор-N-[2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

2-фтор-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

2-фтор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;

3-фтор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

3-фтор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

3-фтор-N-[2-метил-4-(2-(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

3-фтор-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

3-фтор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;

4-фтор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-фтор-N-[2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-фтор-N-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

5-фтор-2-метил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2(2R)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

5-фтор-2-метил-N-[2-метил-4-(2-(R)-метил-[1,3'(R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

5-фтор-2-метил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

5-фтор-2-метил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;

4-хлор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-хлор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-хлор-N-[2-метил-4-(2-(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-хлор-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

3,5-дихлор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

3,5-дихлор-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

3,5-дихлор-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

3,5-дихлор-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;

2,4-диметил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

2,4-диметил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

2,4-диметил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

2,4-диметил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;

3-метансульфонил-4-метил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-метансульфонил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;

4-изопропил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-сульфамоилбензамид;

N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-(1-пропоксиэтил)-бензамид;

3-метокси-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

3-метокси-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

3-метокси-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;

4-метокси-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-метокси-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-метокси-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;

N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-трифторметилбензамид;

N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-трифторметилбензамид;

N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-трифторметилбензамид;

4-дифторметокси-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-метансульфонил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-метансульфонил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-метансульфонил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-циано-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-циано-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-циано-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;

2-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

2-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;

3-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

3-диметиламино-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

3-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-бензамид;

4-диметиламино-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-диметиламино-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-(формилметиламино)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-{4-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенилкарбамоил]-фенокси}-бензойная кислота;

4-имидазол-1-ил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-(1H-пиразол-3-ил)-бензамид;

4-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-оксазол-5-ил-бензамид;

N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-[1,2,4]триазол-1-илбензамид;

4-(4,6-диметилпиримидин-2-иламино)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

4-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-метиламино]-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-бензамид;

4-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-бензамид;

N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-морфолин-4-илметилбензамид;

N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-морфолин-4-илметилбензамид;

N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-4-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-бензамид;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты;

2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты [2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид бензофуран-5-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид бензофуран-6-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензофуран-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-8-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1-изопропил-1H-бензотриазол-5-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислоты;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-амид имидазо[1,2-a]пиридин-8-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-метил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-пиридин-3-ил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-пиридин-2-ил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-2-карбоновой кислоты;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-метокси-1H-индол-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-5-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]-бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-5-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-6-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]-бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-индол-6-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-метокси-1H-индазол-3-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид хинолин-3-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-фтор-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид [1,6]нафтиридин-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-гидрокси-7-метил-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-хлор-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 6-метил-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид бензо[d]имидазо[2,1-b]тиазол-2-карбоновой кислоты;

N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-никотинамид;

N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-никотинамид;