2477720 - Замещенные n-фенилбипирролидинкарбоксамиды и их применение в лечебных целях

Замещенные n-фенилбипирролидинкарбоксамиды и их применение в лечебных целях

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к замещенным N-фенилбипирролидинкарбоксамидам формулы (I):

где R означает (C₁-C₄)-алкил; R₁ и R₂ являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, означают Н, (C₁-С₄)-алкил, CF₃; R₃ означает Н; R₄ означает циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2,2,1]гептил, циклопентилметил, тетрагидропиранил, фуранил, оксазолил, изоксазолил и пиразолил; где R₄ необязательно один или более раз замещен заместителем, который означает метил, этил, пиридинил, 2-оксо-2Н-пиридин-1-ил; или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер или диастереомер. Соединения обладают активностью связывающегося с Н3 лиганда, что позволяет использовать их для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний центральной нервной системы. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 46 пр.

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к группе замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов. Соединения данного изобретения являются модуляторами рецепторов H3 и, следовательно, пригодны для использования в качестве фармацевтических средств, в особенности, для лечения и (или) профилактики различных заболеваний, модулируемых рецепторами H3, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам получения замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов и их промежуточных соединений.

Описание уровня техники

Гистамин является распространенной молекулой-мессенджером, выделяемой мастоцитами, энтерохромаффин-подобными клетками и нейронами. Физиологическое действие гистамина опосредовано четырьмя фармакологически определяемыми рецепторами (H1, H2, H3 и H4). Все гистаминовые рецепторы имеют семь трансмембранных доменов и относятся к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR).

Рецептор Н1 был первым членом семейства гистаминовых рецепторов, которые удалось определить фармакологически, в процессе разработки классических антигистаминовых препаратов (антагонистов), например дифенгидрамина и фексофенадина. Несмотря на то что антагонизм рецептора Н1 в иммунной системе обычно используется для лечения аллергических реакций, рецептор Н1 также экспрессируется в различных периферических тканях и центральной нервной системе (ЦНС). В головном мозге Н1 участвует в контроле бодрствования, настроения, аппетита и секреции гормонов.

Рецептор Н2 также экспрессируется в ЦНС, где он может модулировать несколько процессов, в том числе когнитивную функцию. Вместе с тем антагонисты рецепторов Н2 в основном разрабатывались для улучшения состояния при язвах желудка за счет ингибирования опосредованной гистаминами секреции желудочной кислоты париетальными гландулоцитами. К классическим Н2 антагонистам относятся циметидин, ранитидин и фамотидин.

Следует также отметить, что функция рецепторов Н4 еще точно не установлена, но она может затрагивать иммунное регулирование и воспалительные процессы.

Рецепторы Н3 также были фармакологически идентифицированы в ЦНС, сердце, легких и желудке. Рецептор Н3 существенно отличается от других гистаминовых рецепторов, демонстрируя низкую гомологию последовательности (Н1: 22%, H2: 21%, H4: 35%). Н3 является пресинаптическим ауторецептором на гистаминовых нейронах в головном мозге, а также пресинаптическим гетерорецептором в не содержащих гистамина нейронах в центральной и периферической нервной системах. Кроме гистамина, Н3 также модулирует высвобождение и/или синтез других нейтротрансмиттеров, в том числе ацетилхолина, дофамина, норэпинефрина и серотонина. Особенно важно отметить, что опосредованная Н3 пресинаптическая модуляция высвобождения гистамина обеспечивает активное регулирование рецепторов Н1 и Н2 в головном мозге. Модулируя множество каналов передачи сигналов нейротрансмиттера, Н3 может участвовать в самых различных физиологических процессах. В самом деле, результаты обширных доклинических исследований показывают, что Н3 играет определенную роль в когнитивной функции, цикле сон-бодрствование и энергетическом гомеостазе.

Модуляторы функции Н3 могут использоваться для лечения ожирения и расстройств центральной нервной системы (шизофрении, болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, болезни Паркинсона, депрессии и эпилепсии), расстройств сна (нарколепсии и бессонницы), сердечно-сосудистых заболеваний (острого инфаркта миокарда), заболеваний органов дыхания (астма), а также желудочно-кишечных расстройств. См., в общем случае, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13 и Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59.

Недавно было установлено, что соединения, которые в определенной мере структурно связаны с соединениями настоящего изобретения, являются антагонистами рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСН), см., в особенности, патент США № 7223788. При этом следует отметить, что не раскрывается информация об активности соединений, представленных в настоящем документе, в отношении сайта рецептора Н3.

Все приведенные здесь источники включаются в настоящий документ полностью в силу ссылки на них.

Таким образом, задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предоставить группу замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов как селективных лигандов рецепторов Н3 для лечения регулируемых рецептором Н3 нарушений ЦНС.

Также задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предоставить способы приготовления замещенных N-фенилбипирролидинкарбоксамидов, как указано в настоящем документе.

Иные задачи и другие области применения настоящего изобретения станут очевидны из детального описания, следующего ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно оказалось, что соединения с формулой (I) можно использовать в качестве антагонистов и/или обратных агонистов рецепторов Н3. Как отмечалось выше в настоящем документе, в патенте U.S. Patent 7223788 не приводится конкретной информации, раскрывающей соединения с формулой I, нет ни примеров их применения, ни предположений об их активности в качестве антагонистов/обратных агонистов рецепторов Н3. Более того, неожиданно в настоящее время было установлено, что соединения с формулой (I) проявляют селективную активность только в отношении рецепторов Н3 и проявляют низкую активность в отношении сайта рецептора МСН или отсутствие какой-либо активности, причем этот аспект изобретения становится еще более очевидным из приведенного ниже подробного изложения.

Итак, в соответствии с практикой настоящего изобретения, предлагается соединение с формулой (I):

где

R, R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, выбираются из водорода, (C₁-C₄)-алкила или CF₃;

R₄ выбирается из группы, содержащей циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2,2,1]гептил, циклопентилметил, тетрагидропиранил, фуранил, оксазолил, изоксазолил и пиразолил; где указанный R₄ может быть один или более раз замещен заместителем, выбираемым из группы, содержащей галоген, метил, этил, пиридинил, 2-оксо-2H-пиридин-1-ил и CF₃.

Настоящее изобретение также включает различные соли соединений с формулой (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений с формулой (I).

В других аспектах настоящего изобретения также предлагаются различные фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений с формулой (I), а также их применение в лечебных целях для купирования различных заболеваний, отчасти или полностью опосредованных рецепторами H3.

Подробное описание изобретения

Используемые в настоящем документе термины имеют следующие значения:

Используемое в настоящем документе выражение «(C₁-C₆)-алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную, бутильную, пентильную и гексильную группы. Конкретными алкильными группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и трет-бутильная. Производные выражения, такие как «(C_1-4)-алкокси», «(C_1-4)-тиоалкил», «(C_1-4)-алкокси (C_1-4)-алкил», «гидрокси(C_1-4)-алкил», «(C_1-4)-алкилкарбонил», «(C_1-4)-алкоксикарбонил(C_1-4)-алкил», «(C_1-4)-алкоксикарбонил», «амино(C_1-4)-алкил», «(C_1-4)-алкиламино», «(C_1-4)-алкилкарбамоил(C_1-6)-алкил», «(C_1-4)-диалкилкарбамоил(C_1-4)-алкил», «моно- или ди-(C_1-4)-алкиламино(C_1-4)-алкил», «амино(C_1-4)-алкилкарбонил», «дифенил(C_1-4)-алкил», «фенил(C_1-4)-алкил», «фенилкарбоил(C_1-4)-алкил» и «фенокси(C_1-4)-алкил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «циклоалкил» включает все известные циклические радикалы. Характерные примеры «циклоалкила» включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и им подобные. Производные обозначения, такие как «циклоалкокси», «циклоалкилалкил», «циклоалкиларил», «циклоалкилкарбонил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C_2-6)-алкенил» включает этенильную, а также линейные и разветвленные пропенильную, бутенильную, пентенильную и гексенильную группы. Аналогичным образом, выражение «(C_2-6)-алкинил» включает этинильную и пропинильную группы, а также линейные и разветвленные бутинильную, пентинильную и гексинильную группы.

Используемое в настоящем документе выражение «(C_1-4)-ацил» имеет такое же значение, что и «(C_1-6)-алканоил», которое может быть также структурно представлено как «R-CO-», где R - (C_1-3)-алкил, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Кроме того, «(C_1-5)-алкилкарбонил» имеет то же значение, что и (C_1-4)-ацил. В частности, «(C₁-₄)-ацил» означает формильную, ацетильную или этаноильную, пропаноильную, н-бутаноильную и прочие группы. Производные выражения, такие как «(C₁-C₄)-ацилокси» и «(C₁-C₄)-ацилоксиалкил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое здесь выражение «(C₁-C₆)-перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе замещены атомами фтора. Конкретными примерами являются трифторметильная и пентафторэтильная и линейные или разветвленные гептафторпропильная, нонафторбутильная, ундекафторпентильная и тридекафторгексильная группы. Производное выражение «(C₁-C₆)-перфторалкил» следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₆-C₁₀)-арил» означает замещенный или незамещенный фенил или нафтил. Конкретные примеры замещенного фенила или нафтила включают o-, п-, м-толил, 1,2-, 1,3-, 1,4-ксилил, 1-метилнафтил, 2-метилнафтил и т.д. «Замещенный фенил» или «замещенный нафтил» также включает любые возможные заместители, далее определяемые в настоящем документе, или хорошо известные специалистам. Производное выражение «(C₆-C₁₀)-арилсульфонил» следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₆-C₁₀)-арил-(C₁-C₄)-алкил» означает, что (C₆-C₁₀)-арил, определяемый в настоящем документе, присоединен к (C₁-C₄)-алкилу, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Характерными примерами являются бензил, фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и им подобные.

Используемое в настоящем документе выражение «гетероарил» включает все известные ароматические радикалы, содержащие гетероатом. К характерным 5-членным гетероарильным радикалам относятся фуранил, тиенил или тиофенил, пирролил, изопирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил и им подобные. К характерным 6-членным гетероарильным радикалам относятся пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и им подобные радикалы. К характерным примерам бициклических гетероарильных радикалов относятся бензофуранил, бензотиофенил, индолил, хинолинил, изохинолинил, циннолил, бензимидазолил, индазолил, пиридофуранил, пиридотиенил и им подобные радикалы.

Используемое в настоящем документе выражение «гетероцикл» включает все известные циклические радикалы, содержащие восстановленный гетероатом. К характерным 5-членным гетероциклическим радикалам относятся тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, 2-тиазолинил, тетрагидротиазолил, тетрагидрооксазолил и им подобные радикалы. К показательным 6-членным гетероциклическим радикалам относятся пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и им подобные радикалы. Различные другие гетероциклические радикалы включают, без ограничений, азиридинил, азепанил, диазепанил, диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и триазоканил и им подобные.

«Галоген» или «гало» означает хлор, фтор, бром или йод.

Используемый здесь термин «пациент» означает теплокровных животных, например крыс, мышей, собак, кошек, морских свинок и приматов, таких как люди.

Используемое в настоящем документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксичный растворитель, диспергатор, наполнитель, вспомогательное или другое вещество, которое смешивают с соединением, составляющим предмет настоящего изобретения, чтобы образовать лекарственный препарат, то есть дозируемую форму, которую можно вводить пациенту. Одним из примеров такого носителя является фармацевтически приемлемое масло, обычно используемое для парентерального введения.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений настоящего изобретения могут использоваться в лекарственных препаратах. Вместе с тем и другие соли могут быть полезны в приготовлении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений настоящего изобретения относятся соли, образованные при добавлении кислот, которые могут получаться, например, при смешении раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например, соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, азотной кислоты, сульфаминовой кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, коричной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, угольной кислоты или фосфорной кислоты. Могут также получаться кислые соли металлов, например, моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут быть в значительной степени обезвоженными или существовать в форме гидратов. Более того, если соединения настоящего изобретения несут кислотную функцию, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.

Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» имеет общепринятое значение в данной области. Одно такое определение включает фармакологически неактивное химическое вещество, которое, метаболизируясь или химически преобразуясь под воздействием билогической системы, такой как система млекопитающих, конвертируется в фармакологически активное вещество.

Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии, по крайней мере, одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в смеси двух или более структурно различающихся форм, которые находятся в состоянии быстрого равновесия, общеизвестных как таутомеры. К характерным примерам таутомеров относятся кетоэнольные таутомеры, фенолкетонные таутомеры, нитрозооксимные таутомеры, иминоэнаминовые таутомеры и прочие. Следует понимать, что все подобные изомеры и их смеси в любой пропорции попадают в сферу охвата настоящего изобретения.

Используемые в настоящем документе обозначения «R» и «S» применяются как повсеместно употребляемые в органической химии для указания специфической конфигурации хирального центра. Обозначение «R» (rectus, правый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп по часовой стрелке (от группы с наибольшим рангом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Обозначение «S» (sinister, левый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп против часовой стрелки (от группы с наибольшим рангом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Старшинство групп определяется правилами последовательности, причем приоритет, в первую очередь, основан на атомном номере (в порядке убывания атомных номеров). Перечень и обсуждение старшинства групп приводится в работе Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.

Кроме системы (R)-(S), в настоящем документе может также применяться более старая система D-L для обозначения абсолютной конфигурации, особенно в отношении аминокислот. В данной системе формула проекции Фишера ориентируется таким образом, чтобы первый атом углерода основной цепи находился в верхней части. Префикс «D» используется для описания абсолютной конфигурации изомера, в котором функциональная (определяющая) группа находится справа от углерода хирального центра, а «L» - для изомера, в котором она расположена слева.

Используемый в настоящем документе термин «сольват» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами растворителя. Аналогичным образом, «гидрат» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами воды.

В широком смысле предполагается, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В приведенном в настоящем документе ряде конкретных осуществлений термин «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, которые независимым образом выбираются из группы, включающей C_1-6алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₁-C₆)-перфторалкил, фенил, гидрокси, -CO₂H, эфир, амид, (C₁-C₆)-алкокси, (C₁-C₆)-тиоалкил, (C₁-C₆)-перфторалкокси, -NH₂, Cl, Br, I, F, -NH-низший алкил и -N(низший алкил)₂. Вместе с тем в указанных осуществлениях может также использоваться любой другой из подходящих заместителей, известных специалистам.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, эффективное для лечения названного заболевания, расстройства или состояния.

Термин «лечение» означает:

(i) профилактику заболевания, расстройства или состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или состоянию, однако его наличие еще не было диагностировано;

(ii) подавление заболевания, расстройства или состояния, то есть замедление его развития; или

(iii) устранение заболевания, расстройства или состояния, то есть регрессия заболевания, расстройства и/или состояния.

Итак, в соответствии с настоящим изобретением, предлагается соединение формулы I:

где

R₄ выбирается из группы, содержащей циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2,2,1]гептил, циклопентилметил, тетрагидропиранил, фуранил, оксазолил, изоксазолил и пиразолил; где указанный R₄ необязательно один или более раз замещен заместителем, выбираемым из группы, содержащей галоген, метил, этил, пиридинил, 2-оксо-2H-пиридин-1-ил и CF₃.

Настоящее изобретение также включает различные соли соединений с формулой (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений с формулой (I). Как отмечено выше и в конкретных примерах, приводимых ниже, все соли, которые могут быть образованы, включая фармацевтически приемлемые соли, являются частью настоящего изобретения. Как также было отмечено выше и в продолжении настоящего документа, все возможные энантиомерные и диастереомерные формы соединений с формулой (I) являются частью настоящего изобретения.

В одном осуществлении, описанном ниже, раскрываются соединения с формулой (I), где R - метил; R₂ - метил или CF₃; R₁ и R₃ - водород.

В другом осуществлении настоящего изобретения предлагается соединение с формулой (I), где R и R₁ - метил; R₂ и R₃ - водород.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрывается соединение с формулой (I), где R₄ выбирается из группы, содержащей циклопропил, циклопентил, циклогексил или бицикло[2,2,1]гептан, которые могут иметь один или более раз в качестве заместителя метил.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения предлагается соединение с формулой (I), где R₄ - тетрагидропиранил.

В одном осуществлении настоящего изобретения также раскрывается соединение с формулой (I), где R₄ выбирается из группы, содержащей фуранил, оксазолил, изоксазолил и пиразолил, которые могут иметь один или более раз в качестве заместителя метил.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрывается соединение с формулой (I), где R₄ выбирается из группы, содержащей изоксазолил или изоксазолил, который может иметь один или более раз в качестве заместителя метил.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие без ограничения в сферу применения настоящего изобретения:

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид циклопропанкарбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-амид циклопропанкарбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид циклопропанкарбоновой кислоты;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид циклопропанкарбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоновой кислоты;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид циклопентанкарбоновой кислоты;

[2-метил-1-4-(2S-метил-[1,3'S]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид циклогексанкарбоновой кислоты;

2-циклопентил-N-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамид;

2-циклопентил-N-[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамид;

2-циклопентил-N-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамид;

2-циклопентил-N-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-ацетамид;

[2-метил-4-(2S-метил-[1,3'S]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид (1S,4R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид (1S,4R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид (1S,4R)-бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

[3-метил-4-2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2S-метил-[1,3'S]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид фуран-3-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид фуран-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-(2-оксо-2H-пиридин-1-ил)-фуран-2-карбоновой кислоты

[2-метил-4-(2(S)-метил-[1,3'(S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 2-метилоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2S-метил-[1,3'S]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3-метилизоксазол-5-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-амид 5-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты; и

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 5-пиридин-4-ил-2H-пиразол-3-карбоновой кислоты.

Все вышеперечисленные соединения могут также включать, где это возможно, соответствующие соли, в том числе их фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие без ограничения в сферу применения соединения с формулой (I) настоящего изобретения: