Замещенные n-фенилпирролидинилметилпирролидинамиды и их терапевтическое применение в качестве модуляторов рецептора н3 гистамина

Замещенные n-фенилпирролидинилметилпирролидинамиды и их терапевтическое применение в качестве модуляторов рецептора н3 гистамина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область изобретения

Изобретение относится к группе замещенных N-фенилпирролидинилметилпирролидинамидов. Соединения данного изобретения являются модуляторами рецепторов H3 и, следовательно, пригодны для использования в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения и/или профилактики различных заболеваний, модулируемых рецепторами H3, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам получения замещенных N-фенилпирролидинилметилпирролидинамидов и их промежуточных соединений.

Описание уровня техники

Гистамин является распространенной молекулой-мессенджером, высвобождаемой мастоцитами, энтерохромаффин-подобными клетками и нейронами. Физиологическое действие гистамина опосредовано четырьмя фармакологически определяемыми рецепторами (H1, H2, H3 и H4). Все гистаминовые рецепторы имеют семь трансмембранных доменов и относятся к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR).

Рецептор Н1 был первым членом семейства гистаминовых рецепторов, которые удалось определить фармакологически, в процессе разработки классических антигистаминов (антагонистов), например дифенгидрамина и фексофенадина. Несмотря на то что антагонизм рецептора Н1 в иммунной системе обычно используется для лечения аллергических реакций, рецептор Н1 также экспрессируется в различных периферических тканях и центральной нервной системе (ЦНС). В головном мозге Н1 участвует в контроле бодрствования, настроения, аппетита и секреции гормонов.

Рецептор Н2 также экспрессируется в ЦНС, где он может модулировать несколько процессов, в том числе когнитивную функцию. Вместе с тем антагонисты рецепторов Н2 в основном разрабатывались для улучшения состояния при язвах желудка за счет ингибирования опосредованной гистаминами секреции желудочной кислоты париетальными гландулоцитами. К классическим Н2 антагонистам относятся циметидин, ранитидин и фамотидин.

Следует также отметить, что функция рецепторов Н4 еще точно не установлена, но она может затрагивать иммунное регулирование и воспалительные процессы.

Рецепторы Н3 также были фармакологически идентифицированы в ЦНС, сердце, легких и желудке. Рецептор Н3 существенно отличается от других гистаминовых рецепторов, демонстрируя низкую гомологию последовательности (Н1: 22%, H2: 21%, H4: 35%). Н3 является пресинаптическим ауторецептором на гистаминовых нейронах в головном мозге, а также пресинаптическим гетерорецептором в не содержащих гистамина нейронах в центральной и периферической нервной системах. Кроме гистамина Н3 также модулирует высвобождение и/или синтез других нейтротрансмиттеров, в том числе ацетилхолина, дофамина, норэпинефрина и серотонина. Особенно важно отметить, что опосредованная Н3 пресинаптическая модуляция высвобождения гистамина обеспечивает активное регулирование рецепторов Н1 и Н2 в головном мозге. Модулируя множество каналов передачи сигналов нейротрансмиттера, Н3 может участвовать в самых различных физиологических процессах. В самом деле, результаты обширных доклинических исследований показывают, что Н3 играет определенную роль в когнитивной функции, цикле сон-бодрствование и энергетическом гомеостазе.

Модуляторы функции Н3 могут использоваться для лечения ожирения и расстройств центральной нервной системы (шизофрении, болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, болезни Паркинсона, депрессии и эпилепсии), расстройств сна (нарколепсии и бессонницы), сердечно-сосудистых заболеваний (острого инфаркта миокарда), заболеваний органов дыхания (астма), а также желудочно-кишечных расстройств. См., в общем случае, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Apr. 14;71(8):1103-13 и Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr.; 6(2):77-88, 59.

Недавно было установлено, что соединения, которые в определенной мере структурно связаны с соединениями настоящего изобретения, являются антагонистами рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСН), см., в особенности, патент США № 7223788. При этом следует отметить, что не раскрывается информация об активности соединений, представленных в настоящем документе, в отношении сайта рецептора Н3.

Все приведенные здесь источники включаются в настоящий документ полностью путем ссылки на них.

Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставить группу замещенных N-фенилпирролидинилметилпирролидинамидов в качестве селективных лигандов рецепторов Н3 для лечения регулируемых рецептором Н3 нарушений ЦНС.

Также целью настоящего изобретения является предоставить способы получения замещенных N-фенилпирролидинилметилпирролидинамидов, как раскрыто в настоящем документе.

Иные цели и другие области применения настоящего изобретения станут очевидны из детального описания, следующего ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно был обнаружено, что соединения формулы (I) можно использовать в качестве антагонистов и/или обратных агонистов рецепторов Н3. Также следует отметить, что соединения формулы I не охватываются информацией, представленной в патенте США № 7223788. Более того, неожиданно в настоящее время было установлено, что соединения формулы (I) проявляют селективную активность только в отношении рецепторов Н3 и проявляют низкую активность в отношении сайта рецептора МСН-1, причем этот аспект изобретения становится еще более очевидным из приведенного ниже подробного изложения.

Итак, в соответствии с практикой настоящего изобретения, предлагается соединение формулы (I):

где R, R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, выбираются из водорода, (C₁-C₄)алкила или CF₃;

R₄ выбирается из группы, включающей фенил, циклогексил, пиридинил, фуранил, изоксазолил, хинолинил, нафтиридинил, индолил, бензоимидазолил, бензофуранил, хроманил, 4-оксо-4H-хроменил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксолил и 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[е]][1,4]диазепинил; где указанный R₄ необязательно один или более раз замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, гидрокси, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси, CF₃, гидроксиметил, 2-гидроксиэтиламино, метоксиэтиламид, бензилоксиметил, пиперидинил, N-ацетилпиперидинил, пирролил, имидазолил и 5-оксо-4,5-дигидропиразолил.

Настоящее изобретение также включает различные соли соединений формулы (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I).

В других аспектах настоящего изобретения также предлагаются различные фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I), а также их терапевтическое применение для купирования различных заболеваний, отчасти и/или полностью опосредованных рецепторами H3.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в настоящем документе термины имеют следующие значения:

Используемое в настоящем документе выражение «(C₁-C₆)алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную, бутильную, пентильную и гексильную группы. Конкретными алкильными группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и трет-бутильная. Производные выражения, такие как «(C_1-4)алкокси», «(C_1-4)тиоалкил», «(C_1-4)алкокси (C_1-4)алкил», «гидрокси(C_1-4)алкил», «(C_1-4)алкилкарбонил», «(C_1-4)алкоксикарбонил(C_1-4)алкил», «(C_1-4)алкоксикарбонил», «амино(C_1-4)алкил», «(C_1-4)алкиламино», «(C_1-4)алкилкарбамоил(C_1-6)алкил», «(C_1-4)диалкилкарбамоил)(C_1-4)алкил», «моно- или ди-(C_1-4)алкиламино(C_1-4)алкил», «амино(C_1-4)алкилкарбонил», «дифенил(C_1-4)алкил», «фенил(C_1-4)алкил», «фенилкарбоил(C_1-4)алкил» и «фенокси(C_1-4)алкил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «циклоалкил» включает все известные циклические радикалы. Характерные примеры «циклоалкила» включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и им подобные. Производные обозначения, такие как «циклоалкокси», «циклоалкилалкил», «циклоалкиларил», «циклоалкилкарбонил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C_2-6)алкенил» включает этенильную, а также линейные и разветвленные пропенильную, бутенильную, пентенильную и гексенильную группы. Аналогичным образом, выражение «(C_2-6)алкинил» включает этинильную и пропинильную группы, а также линейные и разветвленные бутинильную, пентинильную и гексинильную группы

Используемое в настоящем документе выражение «(C_1-4)ацил» имеет такое же значение, что и «(C_1-6)алканоил», которое может быть также структурно представлено как «R-CO-», где R - (C_1-3)алкил, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Кроме того, «(C_1-5)алкилкарбонил» имеет то же значение, что и (C_1-4)ацил. В частности, «(C₁-₄)ацил» означает формильную, ацетильную или этаноильную, пропаноильную, н-бутаноильную и пр. группы. Производные выражения, такие как «(C₁-C₄)ацилокси» и «(C₁-C₄)ацилоксиалкил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое здесь выражение «(C₁-C₆)перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе замещены атомами фтора. Конкретными примерами являются трифторметильная и пентафторэтильная и линейные или разветвленные гептафторпропильная, нонафторбутильная, ундекафторпентильная и тридекафторгексильная группы. Производное выражение «(C₁-C₆)перфторалкил» следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₆-C₁₀)арил» означает замещенный или незамещенный фенил или нафтил. Конкретные примеры замещенного фенила или нафтила включают o-, п-, м-толил, 1,2-, 1,3-, 1,4-ксилил, 1-метилнафтил, 2-метилнафтил и т.д. «Замещенный фенил» или «замещенный нафтил» также включает любые возможные заместители, далее определяемые в настоящем документе или хорошо известные специалистам. Производное выражение «(C₆-C₁₀)арилсульфонил» следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₆-C₁₀)арил(C₁-C₄)алкил» означает, что (C₆-C₁₀)арил, определяемый в настоящем документе, присоединен к (C₁-C₄)алкилу, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Характерными примерами являются бензил, фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и им подобные.

Используемое в настоящем документе выражение «гетероарил» включает все известные ароматические радикалы, содержащие гетероатом. К характерным 5-членным гетероарильным радикалам относятся фуранил, тиенил или тиофенил, пирролил, изопирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил и им подобные. К характерным 6-членным гетероарильным радикалам относятся пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и им подобные радикалы. К характерным примерам бициклических гетероарильных радикалов относятся бензофуранил, бензотиофенил, индолил, хинолинил, изохинолинил, циннолил, бензимидазолил, индазолил, пиридофуранил, пиридотиенил и им подобные радикалы.

Используемое в настоящем документе выражение «гетероцикл» включает все известные циклические радикалы, содержащие восстановленный гетероатом. К характерным 5-членным гетероциклическим радикалам относятся тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, 2-тиазолинил, тетрагидротиазолил, тетрагидрооксазолил и им подобные радикалы. К показательным 6-членным гетероциклическим радикалам относятся пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и им подобные радикалы. Различные другие гетероциклические радикалы включают, без ограничений, азиридинил, азепанил, диазепанил, диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и триазоканил и им подобные.

«Галоген» или «гало» означает хлор, фтор, бром или иод.

Используемый здесь термин «пациент» означает теплокровных животных, например, крыс, мышей, собак, кошек, морских свинок и приматов, таких как люди.

Используемое в настоящем документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксичный растворитель, диспергатор, эксципиент, вспомогательное или другое вещество, которое смешивают с соединением, составляющим предмет настоящего изобретения, чтобы образовать фармацевтическую композицию, то есть дозированную форму, которую можно вводить пациенту. Одним из примеров такого носителя является фармацевтически приемлемое масло, обычно используемое для парентерального введения.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений настоящего изобретения могут использоваться в лекарственных препаратах. Вместе с тем, и другие соли могут быть полезны в получении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений настоящего изобретения относятся кислотно-аддитивные соли, которые могут образоваться, например, при смешении раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, сульфаминовой кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, коричной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, угольной кислоты или фосфорной кислоты. Могут также образовываться кислые соли металлов, например моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут быть по существу безводными гидратированными. Более того, если соединения настоящего изобретения несут кислотную функцию, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли.

Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» имеет общепринятое значение в данной области. Одно такое определение включает фармакологически неактивное химическое вещество, которое, метаболизируясь или химически преобразуясь под воздействием билогической системы, такой как система млекопитающих, конвертируется в фармакологически активное вещество.

Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии, по крайней мере, одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в смеси двух или более структурно различающихся форм, которые находятся в состоянии быстрого равновесия, общеизвестных как таутомеры. К характерным примерам таутомеров относятся кето-енольные таутомеры, фенол-кето таутомеры, нитрозо-оксимные таутомеры, имино-енаминовые таутомеры и пр. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любой пропорции попадают в объем настоящего изобретения.

Используемые в настоящем документе обозначения «R» и «S» применяются как широко употребляемые в органической химии для указания специфической конфигурации хирального центра. Обозначение «R» (rectus, правый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп по часовой стрелке (от группы с наибольшим рангом к группе с другим наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Обозначение «S» (sinister, левый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп против часовой стрелки (от группы с наибольшим рангом к группе с другим наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Старшинство групп определяется правилами последовательности, причем приоритет, в первую очередь, основан на атомном номере (в порядке убывания атомных номеров). Перечень и обсуждение старшинства групп приводится в работе Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.

Кроме системы (R)-(S), в настоящем документе может также применяться более старая система D-L для обозначения абсолютной конфигурации, особенно в отношении аминокислот. В данной системе формула проекции Фишера ориентируется таким образом, чтобы атом углерода с номером 1 основной цепи находился в верхней части. Префикс «D» используется для описания абсолютной конфигурации изомера, в котором функциональная (определяющая) группа находится справа от углерода хирального центра, а «L» - для изомера, в котором она расположена слева.

Используемый в настоящем документе термин «сольват» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами растворителя. Аналогичным образом, «гидрат» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами воды.

В широком смысле предполагается, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В приведенном в настоящем документе ряде конкретных осуществлений термин «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, которые независимым образом выбираются из группы, включающей (C₁-C₆)алкил, (C₂-C₆)алкенил, (C₁-C₆)перфторалкил, фенил, гидрокси, CO₂H, эфир, амид, (C₁-C₆)алкокси, (C₁-C₆)тиоалкил, (C₁-C₆)перфторалкокси, -NH₂, Cl, Br, I, F, -NH низший алкил и -N(низший алкил)₂. Вместе с тем, в указанных осуществлениях может также использоваться любой другой из подходящих заместителей, известных специалистам в данной области.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, эффективное для лечения названного заболевания, расстройства или состояния.

Термин «лечение» означает:

(i) профилактику заболевания, расстройства или состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или состоянию, однако, его наличие еще не было диагностировано;

(ii) подавление заболевания, расстройства или состояния, то есть замедление его развития;

(iii) облегчение заболевания, расстройства или состояния, то есть регрессия заболевания, расстройства и/или состояния.

Итак, в соответствии с настоящим изобретением, предлагается соединение формулы I:

где

R, R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, выбираются из водорода, (C₁-C₄)алкила или CF₃;

R₄ выбирается из группы, включающей фенил, циклогексил, пиридинил, фуранил, изоксазолил, хинолинил, нафтиридинил, индолил, бензоимидазолил, бензофуранил, хроманил, 4-оксо-4H-хроменил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[1,3]диоксолил, 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[е]][1,4]диазепинил; где указанный R₄ необязательно один или более раз замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей галоген, гидрокси, (C₁-C₄)алкил, (C₁-C₄)алкокси, CF₃, гидроксиметил, 2-гидроксиэтиламино, метоксиэтиламид, бензилоксиметил, пиперидинил, N-ацетилпиперидинил, пирролил, имидазолил и 5-оксо-4,5-дигидропиразолил.

Настоящее изобретение также включает различные соли соединений формулы (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I). Как отмечено выше и в конкретных примерах, приводимых ниже, все соли, которые могут быть образованы, включая фармацевтически приемлемые соли, являются частью настоящего изобретения. Как было отмечено также выше и в продолжение настоящего документа, все возможные энантиомерные и диастереомерные формы соединений формулы (I) являются частью настоящего изобретения.

В одном осуществлении предлагаются соединения формулы (I) настоящего изобретения, где R и R₂ представляют собой метил; R₁ и R₃ представляют собой водород.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрываются соединения формулы (I), где R₄ представляет собой фенил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из фтора, метила, гидроксиметила, N-ацетилпиперидинила, имидазолила или 5-оксо-4,5-дигидропиразолила.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрываются соединения формулы (I), где R₄ представляет собой пиридинил, который необязательно замещен один или более раз хлором, 2-гидроксиэтиламином, метоксиэтиламидом, бензилоксиметилом или пирролилом.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения также раскрываются соединения формулы (I), где R₄ представляет собой хинолинил, нафтиридинил, индолил, бензоимидазолил или бензофуранил, и где R₄ необязательно замещен один или более раз хлором, гидрокси, метилом или метокси.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрываются соединения формулы (I), где R₄ представляет собой хроманил, 4-оксо-4H-хроменил или 2,3-дигидробензофуранил, где указанный R₄ необязательно замещен один или более раз гидрокси или метилом.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения также раскрывается соединение формулы (I), где R₄ представляет собой бензо[1,3]диоксолил или 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[е]][1,4]диазепинил.

В одном осуществлении настоящего изобретения конкретные соединения формулы (I) выбираются без ограничения из группы, в которую входят следующие соединения:

(2S,3R)-3-фтор-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

(2S,3R)-5-фтор-2-метил-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

4-гидроксиметил-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

4-имидазол-1-ил-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

4-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}-4-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил)бензамид;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид (2S,3R)-циклогексанкарбоновой кислоты;

5-хлор-6-(2-гидроксиэтиламино)-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}никотинамид;

2-[(2-метоксиэтил)амид] 5-({2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид)пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты;

N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}-6-пиррол-1-илникотинамид;

6-бензилоксиметил-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}никотинамид;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид (2S,3R)-фуран-3-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид (2S,3R)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 7-хлор-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 4-гидрокси-7-метил-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 1H-индол-6-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 5-метокси-1H-индол-2-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 2-метил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 6-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 3,4-дигидрокси-2,2-диметилхроман-6-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 6-метил-4-оксо-4H-хромен-2-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 2,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-8-карбоновой кислоты.

Все вышеперечисленные соединения могут также включать, где это возможно, соответствующие соли, в том числе их фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, охватываемые, без ограничения, соединением формулы (I) настоящего изобретения:

(2S,3R)-3-фтор-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид

(2S,3R)-5-фтор-2-метил-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

4-гидроксиметил-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

4-имидазол-1-ил-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

4-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}-4-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил)бензамид;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид (2S,3R)-циклогексанкарбоновой кислоты;

5-хлор-6-(2-гидроксиэтиламино)-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}никотинамид;

2-[(2-метоксиэтил)амид] 5-({2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид)пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты;

N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}-6-пиррол-1-илникотинамид;

6-бензилоксиметил-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}никотинамид;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид (2S, 3R)-фуран-3-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид (2S, 3R)-3,5-диметилизоксазол-4-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 7-хлор-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 4-гидрокси-7-метил-[1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 1H-индол-6-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 5-метокси-1H-индол-2-карбоновой кислоты;

{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид 2-метил-1H-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;

Все возможные соли вышеперечисленных соединений, в том числе фармацевтически приемлемые соли, также являются частью настоящего изобретения.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие в объем настоящего изобретения:

(2S,3R)-3-фтор-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид

(2S,3R)-5-фтор-2-метил-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

4-гидроксиметил-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

4-имидазол-1-ил-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

4-(1-ацетилпиперидин-3-ил)-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}бензамид;

N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}-4-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидропиразол-1-ил)бензамид;

5-хлор-6-(2-гидроксиэтиламино)-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}никотинамид;

2-[(2-метоксиэтил)амид] 5-({2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}амид)пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты;

N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}-6-пиррол-1-илникотинамид; и

6-бензилоксиметил-N-{2-метил-4-[3-(2-метилпирролидин-1-илметил)пирролидин-1-ил]фенил}никотинамид;

Все возможные соли вышеперечисленных соединений, в том числе фармацевтически приемлемые соли, также являются частью настоящего изобретения.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединение настоящего изобретения может быть представлено конкретной стереоизомерной формой формулы (II):

где R, R₁, R₂ R₃ и R₄ представлены в соответствии с определениями выше.

Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы любым из известных специалистам способов. В частности, некоторые исходные материалы, используемые при получении соединений настоящего изобретения, являются известными или коммерчески доступными. Соединения настоящего изобретения и некоторые исходные соединения также могут быть получены способами, используемыми для получения аналогичных соединений, как сообщается в литературе, а также как описано далее в настоящем документе. Например, как указано выше, некоторые из соединений с аналогичной структурой раскрыты в патенте США № 7223788. См. также R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations,” VCH publishers, 1989.

Также хорошо известно, что в различных органических реакциях может возникать необходимость защитить реакционноспособные функциональные группы, например, аминогруппы, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартными методами, которые известны специалистам в области, например, см. T.W. Greene and P. G. M. Wuts в "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991. Например, подходящие аминозащитные группы включают, без ограничения, сульфонил (напр., тозил), ацил (напр. бензилоксикарбонил или т-бутоксикарбонил) и арилалкил (напр., бензил), которые могут быть впоследствии удалены гидролизом или гидрированием, в зависимости от случая. Другие подходящие аминозащитные группы включают трифторацетил [-C(=O)CF₃], который может быть удален катализируемым основаниями гидролизом, или твердофазная полимерно-связанная бензильная группа, такая как связанная с полимером Меррифилда 2,6-диметоксибензильная группа (линкер Элмана) или 2,6-диметокси-4-[2-(полистирилметокси)этокси]бензил, который может быть удален кислотно-катализируемым гидролизом, например с ТФК.

Более конкретно, описанные в настоящем документе соединения и различные предшественники, использованные для них, могут быть синтезированы при помощи следующих способов, указанных на схемах 1-3, где R, R₁, R₂, R₃ и R₄ соответствуют определениям, приведенным для формулы I, если не указано иное.

Например, на схеме 1 приведен пример получения промежуточного соединения (8), которое получают в соответствии с способами, описанными в Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 (10), 2603.

Схема 1

На стадии 1 схемы 1 α-аминоуксусная кислота (2) конденсируется с бутилакрилатом (1) в присутствии формальдегида до образования бутилового эфира пирролидин-3-карбоновой кислоты (3). Данная реакция обычно может быть проведена в подходящем органическом растворителе, таком как толуол, при температурах образования флегмы. Однако также могут применяться различные другие подходящие условия, известные специалистам.

На стадии 2 схемы 1 атом азота промежуточного соединения (3) подходящим образом защищают, например, посредством реакции с ангидридом трет-бутилугольной кислоты для защиты азота трет-бутилоксикарбонильной группой с образованием промежуточного соединения (4). Подобные реакции также могут проводиться с использованием способов, известных специалистам в данной области. Следует понимать, что для достижения тех же результатов могут использоваться любые другие известные защитные группы, позволяющие получать надлежащим образом защищенное промежуточное соединение (4).

На стадии 3 схемы 1 проводится реакция промежуточного соединения (4) с подходящим реагентом, таким как, например, основание, такое как гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как метанол, с образованием промежуточного соединения карбоновой кислоты (5). Такой гидролиз эфира также можно провести в кислотных условиях и/или по существу нейтральных условиях с использованием различных известных кислот и/или кислых веществ, а также силильных соединений, известных специалистам.

На стадии 4 схемы 1 кислотное промежуточное соединение (5) реагирует с замещенным пирролидином формулы (6), где R соответствует определению в данном документе. Подобная реакция сочетания может проводиться в присутствии таких реагентов, как комбинация N-метилморфолина, 1-гидроксибензотриазола и гидрохлорида EDC в присутствии подходящего органического растворителя, такого как дихлорметан. Тем не менее, может использоваться и любой другой способ, позволяющий провести подобное превращение.

На стадии 5 схемы 1 с промежуточного соединения (7) удаляются защитные группы с образованием промежуточного соединения (8), например с помощью хлористоводородной кислоты в присутствии подходящего растворителя, такого как метанол. Опять же, на данной стадии можно использовать любые известные специалистам способы и/или реагенты, которые позволят удалить защитные группы.

Наконец, на стадии 6 схемы 1 промежуточное соединение (8) подвергают восстановительным условиям для получения искомого промежуточного соединения (9). На данной стадии могут применяться различные способы восстановления, позволяющие преобразовать карбонильную группу в метиленовую. Например, промежуточное соединение (8) подвергают восстановительным условиям в присутствии литийалюмогидрида в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, и получают промежуточное соединение (9).

Аналогично, энантиомерно чистую форму промежуточного соединения (9) можно получить с помощью подходящих исходные веществ в соответствии со способами, показанными на схеме 1. Конкретные примеры энантиомерно обогащенных соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, показаны ниже.

На схеме 2 приведен пример получения промежуточного аминофенилпирролидинилметилпирролидина формулы (12), где R, R₁ и R₂ соответствуют определению в настоящем документе.

Схема 2

На стадии 1 схемы 2 надлежащим образом замещенный нитробензол формулы (10), где X обозначает приемлемую уходящую группу, например, Cl, F, Br или трифлат (OTf), конденсируется с [1,3']-пирролидинилметилпирролидином формулы (9) для получения промежуточного соединения формулы (11). Такие реакции восстановления также могут проводиться с использованием любого известного в данной области способа. Например, такая реакция замещения может проводиться в полярном растворителе, таком как ДМСО, в присутствии такого основания, как карбонат калия, при комнатной температуре или при температуре, превышающей комнатную.

На стадии 2 схемы 2 промежуточное соединение формулы (11) восстанавливается путем гидрирования или другими известными химичекими способами, например путем использования двухлористого олова в хлористоводородной кислоте, для образования основного промежуточного соединения (12).

Схема 3 содержит пример получения соединений формулы (I) настоящего изобретения с использованием способа А или способа В, в зависимости от доступности необходимой карбоновой кислоты формулы R₄-CO₂H, либо в форме самой кислоты или ее хлорангидрида, где R, R₁, R₂ и R₄ описаны в настоящем документе, а R₃ - атом водорода.

В способе А с