2478094 - Замещенные n-фенил-бипирролидинмочевины и их терапевтическое применение

Замещенные n-фенил-бипирролидинмочевины и их терапевтическое применение

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к замещенным N-фенил-бипирролидинмочевины формулы (I):

где значения R, R₁ R₂, R₃, R₄ и R₅ приведены в пункте 1 формулы. Соединения обладают способностью связываться с рецептором Н3, что позволяет использовать их для получения фармацевтической композиции и для лечения заболеваний, связанных с центральной нервной системой. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 36 пр.,1 табл.

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к группе замещенных N-фенил-бипирролидинмочевин. Соединения данного изобретения являются модуляторами рецепторов H3 и, следовательно, пригодны для использования в качестве фармацевтических средств, в особенности, для лечения и/или профилактики различных заболеваний, модулируемых рецепторами H3, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам получения замещенных N-фенил-бипирролидинмочевин и промежуточным соединениям.

Уровень техники

Гистамин является распространенной молекулой-мессенджером, выделяемой мастоцитами, энтерохромаффинподобными клетками и нейронами. Физиологическое действие гистамина опосредовано четырьмя фармакологически определяемыми рецепторами (H1, H2, H3 и H4). Все гистаминовые рецепторы имеют семь трансмембранных доменов и относятся к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR).

Рецептор Н1 был первым членом семейства гистаминовых рецепторов, которые удалось определить фармакологически в процессе разработки классических антигистаминовых препаратов (антагонистов), например, дифенгидрамина и фексофенадина. Несмотря на то что антагонизм рецептора Н1 в иммунной системе обычно используется для лечения аллергических реакций, рецептор Н1 также экспрессируется в различных периферических тканях и центральной нервной системе (ЦНС). В головном мозге Н1 участвует в контроле бодрствования, настроения, аппетита и секреции гормонов.

Рецептор Н2 также экспрессируется в ЦНС, где он может модулировать несколько процессов, в том числе когнитивную функцию. Вместе с тем антагонисты рецепторов Н2, в основном, разрабатывались для улучшения состояния при язвах желудка за счет ингибирования опосредованной гистаминами секреции желудочной кислоты париетальными клетками. К классическим Н2 антагонистам относятся циметидин, ранитидин и фамотидин.

Следует также отметить, что функция рецепторов Н4 еще точно не установлена, но она может затрагивать иммунное регулирование и воспалительные процессы.

Рецепторы Н3 также были фармакологически идентифицированы в ЦНС, сердце, легких и желудке. Рецептор Н3 существенно отличается от других гистаминовых рецепторов, демонстрируя низкую гомологию последовательности (Н1: 22%, H2: 21%, H4: 35%). Н3 является пресинаптическим ауторецептором на гистаминовых нейронах в головном мозге, а также пресинаптическим гетерорецептором в не содержащих гистамина нейронах в центральной и периферической нервной системах. Кроме гистамина, Н3 также модулирует высвобождение и/или синтез других нейтротрансмиттеров, в том числе ацетилхолина, дофамина, норэпинефрина и серотонина. Особенно важно отметить, что опосредованная Н3 пресинаптическая модуляция высвобождения гистамина обеспечивает активное регулирование рецепторов Н1 и Н2 в головном мозге. Модулируя множество каналов передачи сигналов нейротрансмиттера, Н3 может участвовать в самых различных физиологических процессах. В самом деле, результаты обширных доклинических исследований показывают, что Н3 играет определенную роль в когнитивной функции, цикле сон - бодрствование и энергетическом гомеостазе.

Модуляторы функции Н3 могут использоваться для лечения ожирения и расстройств центральной нервной системы (шизофрении, болезни Альцгеймера, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, болезни Паркинсона, депрессии и эпилепсии), расстройств сна (нарколепсии и бессонницы), сердечно-сосудистых заболеваний (острого инфаркта миокарда), заболеваний органов дыхания (астма), а также желудочно-кишечных расстройств. См., в общем случае, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13 и Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59.

Недавно было установлено, что соединения, которые имеют некоторое структурное сходство с соединениями настоящего изобретения, являются антагонистами рецептора меланинконцентрирующего гормона (МСН), см., в особенности, патент США № 7223788. При этом следует отметить, что не раскрывается информация об активности соединений, представленных в настоящем документе, в отношении сайта рецептора Н3.

Все приведенные здесь источники включаются в настоящий документ полностью путем ссылки.

Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление группы замещенных N-фенил-бипирролидинмочевин как селективных рецепторов Н3 для лечения регулируемых рецептором Н3 нарушений ЦНС.

Также целью настоящего изобретения является предоставление способов получения замещенных N-фенил-бипирролидинмочевин, как указано в настоящем документе.

Иные цели и другие области применения настоящего изобретения станут очевидны из детального описания, следующего ниже.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно был обнаружено, что соединения формулы (I) можно использовать в качестве антагонистов и/или обратных агонистов рецепторов Н3. Как отмечалось выше в настоящем документе, в патенте США 7223788 не приводится конкретной информации, раскрывающей соединения формулы I, нет ни примеров их применения, ни предположений об их активности в качестве антагонистов/обратных агонистов рецепторов Н3. Более того, неожиданно, в настоящее время было установлено, что соединения формулы (I) проявляют селективную активность только в отношении рецепторов Н3 и проявляют низкую активность в отношении сайта рецептора МСН-1, причем этот аспект изобретения становится еще более очевидным из приведенного ниже подробного изложения.

Итак, в соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы (I):

где

R, R₁, R₂ и R₃ являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, выбираются из водорода, (C₁-C₄)-алкила или CF₃;

R₄ и R₅ являются одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, выбираются из группы, содержащей водород, н-гексил, фенил, бензил, циклогексил, циклогексилметил и тиофен-2-илметил; где указанные R₄ и R₅ необязательно один или более раз замещены заместителем, выбираемым из группы, содержащей галоген или CN, при условии, что R₄ и R₅ не являются одновременно водородом; или

R₄ и R₅ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, выбираемое из группы, содержащей пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, 1,3-дигидроизоиндолил, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно один или более раз замещено заместителем, выбираемым из группы, содержащей метил, этил, фенил, N-ацетил и N-ацетилметиламино.

Настоящее изобретение также включает различные соли соединений формулы (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I).

В других аспектах настоящего изобретения также предлагаются различные фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I), а также их применение в лечебных целях для ослабления различных заболеваний, частично и/или полностью опосредованных рецепторами H3.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используемые в настоящем документе термины имеют следующие значения:

Используемое в настоящем документе выражение «(C₁-C₆)-алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную, бутильную, пентильную и гексильную группы. Конкретными алкильными группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и трет-бутильная. Производные выражения, такие как «(C_1-4)-алкокси», «(C_1-4)-тиоалкил», «(C_1-4)-алкокси(C_1-4)-алкил», «гидрокси(C_1-4)-алкил», «(C_1-4)-алкилкарбонил», «(C_1-4)-алкоксикарбонил(C_1-4)-алкил», «(C_1-4)-алкоксикарбонил», «амино(C_1-4)-алкил», «(C_1-4)-алкиламино», «(C_1-4)-алкилкарбамоил(C_1-6)-алкил», «(C_1-4)-диалкилкарбамоил(C_1-4)-алкил», «моно- или ди-(C_1-4)-алкиламино(C_1-4)-алкил», «амино(C_1-4)-алкилкарбонил», «дифенил(C_1-4)-алкил», «фенил(C_1-4)-алкил», «фенилкарбоил(C_1-4)-алкил» и «фенокси(C_1-4)-алкил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «циклоалкил» включает все известные циклические радикалы. Характерные примеры «циклоалкила» включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и им подобные. Производные обозначения, такие как «циклоалкокси», «циклоалкилалкил», «циклоалкиларил», «циклоалкилкарбонил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C_2-6)-алкенил» включает этенильную, а также линейные и разветвленные пропенильную, бутенильную, пентенильную и гексенильную группы. Аналогичным образом, выражение «(C_2-6)-алкинил» включает этинильную и пропинильную группы, а также линейные и разветвленные бутинильную, пентинильную и гексинильную группы.

Используемое в настоящем документе выражение «(C_1-4)-ацил» имеет такое же значение, что и «(C_1-6)-алканоил», которое может быть также структурно представлено как «R-CO-», где R представляет собой (C_1-3)-алкил, в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Кроме того, «(C_1-3)-алкилкарбонил» имеет то же значение, что и (C_1-4)-ацил. В частности, «(C₁-₄)-ацил» означает формильную, ацетильную или этаноильную, пропаноильную, н-бутаноильную и пр. группы. Производные выражения, такие как «(C₁-C₄)-ацилокси» и «(C₁-C₄)-ацилоксиалкил», следует толковать соответствующим образом.

Используемое здесь выражение «(C₁-C₆)-перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе заменены атомами фтора. Конкретными примерами являются трифторметильная и пентафторэтильная и линейные или разветвленные гептафторпропильная, нонафторбутильная, ундекафторпентильная и тридекафторгексильная группы. Производное выражение «(C₁-C₆)-перфторалкокси» следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₆-C₁₀)-арил» означает замещенный или незамещенный фенил или нафтил. Конкретные примеры замещенного фенила или нафтила включают o-, п-, м-толил, 1,2-, 1,3-, 1,4-ксилил, 1-метилнафтил, 2-метилнафтил и т.д. «Замещенный фенил» или «замещенный нафтил» также включает любые возможные заместители, далее определяемые в настоящем документе или хорошо известные специалистам. Производное выражение «(C₆-C₁₀)-арилсульфонил» следует толковать соответствующим образом.

Используемое в настоящем документе выражение «(C₆-C₁₀)-арил-(C₁-C₄)-алкил» означает, что (C₆-C₁₀)-арил, определяемый в настоящем документе, присоединен к (C₁-C₄)-алкилу в соответствии с приведенным в настоящем документе определением. Характерными примерами являются бензил, фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и им подобные.

Используемое в настоящем документе выражение «гетероарил» включает все известные ароматические радикалы, содержащие гетероатом. К характерным 5-членным гетероарильным радикалам относятся фуранил, тиенил или тиофенил, пирролил, изопирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил и им подобные. К характерным 6-членным гетероарильным радикалам относятся пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и им подобные радикалы. К характерным примерам бициклических гетероарильных радикалов относятся бензофуранил, бензотиофенил, индолил, хинолинил, изохинолинил, циннолил, бензимидазолил, индазолил, пиридофуранил, пиридотиенил и им подобные радикалы.

Используемое в настоящем документе выражение «гетероцикл» включает все известные циклические радикалы, содержащие восстановленный гетероатом. К характерным 5-членным гетероциклическим радикалам относятся тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, 2-тиазолинил, тетрагидротиазолил, тетрагидрооксазолил и им подобные радикалы. К показательным 6-членным гетероциклическим радикалам относятся пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и им подобные радикалы. Различные другие гетероциклические радикалы включают, без ограничений, азиридинил, азепанил, диазепанил, диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил и триазоканил и им подобные.

«Галоген» или «гало» означает хлор, фтор, бром или иод.

Используемый здесь термин «пациент» означает теплокровных животных, например, крыс, мышей, собак, кошек, морских свинок и приматов, таких как люди.

Используемое в настоящем документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксичный растворитель, диспергатор, наполнитель, вспомогательное или другое вещество, которое смешивают с соединением, составляющим объект настоящего изобретения, чтобы образовать фармацевтическую композицию, то есть лекарственную форму, которую можно вводить пациенту. Одним из примеров такого носителя является фармацевтически приемлемое масло, обычно используемое для парентерального введения.

Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений настоящего изобретения могут использоваться в лекарственных средствах. Вместе с тем и другие соли могут быть полезны в приготовлении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений настоящего изобретения относятся соли, образованные при добавлении кислот, которые могут получаться, например, при смешении раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, сульфаминовой кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, коричной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, угольной кислоты или фосфорной кислоты. Могут также получаться кислые соли металлов, например, моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут быть по существу безводными или существовать в форме гидратов. Более того, если соединения настоящего изобретения несут кислотную функцию, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли.

Используемый в настоящем документе термин «пролекарство» имеет общепринятое значение в данной области. Одно такое определение включает фармакологически неактивное химическое вещество, которое в результате метаболизма или химического преобразования под воздействием биологической системы, такой как организм млекопитающих, превращается в фармакологически активное вещество.

Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии, по крайней мере, одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения, составляющие объект настоящего изобретения, обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в смеси двух или более структурно различающихся форм, которые находятся в состоянии быстрого равновесия, общеизвестных как таутомеры. К характерным примерам таутомеров относятся кетоенольные таутомеры, фенолкетонные таутомеры, нитрозооксимные таутомеры, иминоенаминовые таутомеры и пр. Следует понимать, что все подобные изомеры и их смеси в любой пропорции попадают в объем настоящего изобретения.

Используемые в настоящем документе обозначения «R» и «S» применяются как повсеместно употребляемые в органической химии для указания специфической конфигурации хирального центра. Обозначение «R» (rectus, правый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп по часовой стрелке (от группы с наибольшим рангом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Обозначение «S» (sinister, левый) относится к конфигурации хирального центра с расположением старших по рангу групп против часовой стрелки (от группы с наибольшим рангом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, наименьшей по старшинству. Старшинство групп определяется правилами последовательности, причем приоритет, в первую очередь, основан на атомном номере (в порядке убывания атомных номеров). Перечень и обсуждение старшинства групп приводится в работе Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.

Кроме системы (R)-(S), в настоящем документе может также применяться более старая система D-L для обозначения абсолютной конфигурации, особенно в отношении аминокислот. В данной системе формула проекции Фишера ориентируется таким образом, чтобы первый атом углерода основной цепи находился в верхней части. Префикс «D» используется для описания абсолютной конфигурации изомера, в котором функциональная (определяющая) группа находится справа от углерода хирального центра, а «L» - для изомера, в котором она расположена слева.

Используемый в настоящем документе термин «сольват» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами растворителя. Аналогичным образом, «гидрат» означает агрегат, состоящий из иона или молекулы растворенного вещества с одной или несколькими молекулами воды.

В широком смысле предполагается, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В приведенном в настоящем документе ряде конкретных осуществлений термин «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, которые независимым образом выбираются из группы, включающей (C₁-C₆)-алкил, (C₂-C₆)-алкенил, (C₁-C₆)-перфторалкил, фенил, гидрокси, -CO₂H, эфир, амид, (C₁-C₆)-алкокси, (C₁-C₆)-тиоалкил, (C₁-C₆)-перфторалкокси, -NH₂, Cl, Br, I, F, -NH-низший алкил и -N(низший алкил)₂. Вместе с тем, в указанных осуществлениях может также использоваться любой другой из подходящих заместителей, известных специалистам.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, эффективное для лечения названного заболевания, расстройства или состояния.

Термин «нейродегенеративные заболевания» включает болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона.

Термин «нервное повреждение» обозначает любое повреждение нервной ткани и связанную с ним инвалидность или смерть. Нервное повреждение может иметь метаболические, токсические, нейротоксические, ятрогенные, температурные или химические причины, которыми могут быть, без какого-либо ограничения, ишемия, гипоксия, инсульт, травма, хирургическое вмешательство, давление, масс-эффект, кровоизлияние, радиация, спазм сосудов, нейродегенеративное заболевание, инфекция, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС), процесс миелинизации/демиелинизации, эпилепсия, когнитивное расстройство, глутаматное нарушение или их последствия.

Термин «нейропротективный» обозначает эффект снижения, блокирования или улучшения нервного повреждения и защиты, реанимирования или оживления нервной ткани, пострадавшей от нервного повреждения.

Термин «предотвращение нейродегенерации» включает в себя способность предотвращать нейродегенерацию у пациентов, у которых диагностировано нервное дегенеративное заболевание или у которых есть риск развития нервного дегенеративного заболевания. Данный термин также распространяется на предотвращение дальнейшей нейродегенерации у пациентов, уже страдающих нервным дегенеративным заболеванием или имеющих его симптомы.

Термин «лечение» означает:

(i) профилактику заболевания, расстройства или состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или состоянию, однако его наличие еще не было диагностировано;

(ii) подавление заболевания, расстройства или состояния, то есть замедление его развития; и

(iii) устранение заболевания, расстройства или состояния, то есть регрессия заболевания, расстройства и/или состояния.

Итак, в соответствии с настоящим изобретением предлагается соединение формулы I:

где

Настоящее изобретение также включает различные соли соединений формулы (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений формулы (I). Как отмечено выше и в конкретных примерах, приводимых ниже, все соли, которые могут быть образованы, включая фармацевтически приемлемые соли, являются частью настоящего изобретения. Как также было отмечено выше и в продолжении настоящего документа, все возможные энантиомерные и диастереомерные формы соединений формулы (I) являются частью настоящего изобретения.

В одном осуществлении раскрывается соединение формулы (I) настоящего изобретения, где R и R₂ представляют собой метил, R₁ представляет собой метил или водород и R₃ представляет собой водород.

Еще в одном осуществлении настоящего изобретения раскрывается соединение формулы (I), где R₄ представляет собой водород и R₅ представляет собой фенил или бензил, где фенил или бензил могут иметь в качестве заместителя одну или более групп, выбираемых из хлора или CN.

В другом осуществлении настоящего изобретения раскрывается соединение формулы (I), где R₄ представляет собой водород и R₅ выбирается из группы, содержащей н-гексил, циклогексил, циклогексилметил или тиофен-2-илметил.

В другом осуществлении настоящего изобретения раскрываются соединения формулы (I), где R₄ и R₅ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидин, который необязательно один раз замещен N-ацетилметиламино.

В другом осуществлении настоящего изобретения раскрывается соединение формулы (I), где R₄ и R₅ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин, пиперазин или морфолин, которые необязательно один или более раз замещены метилом, этилом, фенилом или ацетилом.

В другом осуществлении настоящего изобретения раскрывается соединение формулы (I), где R₄ и R₅ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 1,3-дигидроизоиндолил.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие без ограничения в сферу применения настоящего изобретения:

1-(3-цианофенил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;

1-(3-цианофенил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;

1-(3,5-дихлорфенил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;

1-(3,5-дихлорфенил)-3-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;

1-(3,5-дихлорфенил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;

1-(3,5-дихлорбензил)-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;

1-(3,5-дихлорбензил)-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-2-трифторметилфенил]-мочевина;

1-гексил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;

1-циклогексил-3-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;

1-циклогексил-3-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;

1-циклогексил-3-[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;

1-циклогексилметил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;

1-циклогексилметил-3-[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-мочевина;

1-[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-тиофен-2-илметилмочевина;

1-[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-3-тиофен-2-илметилмочевина;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3-(ацетилметиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 3-(ацетилметиламино)-пирролидин-1-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-ацетилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 4-этилпиперазин-1-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'S)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид морфолин-4-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2(2S)-метил-[1,3'(3'R)]бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид морфолин-4-карбоновой кислоты;

[4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты;

[2-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты; и

[3-метил-4-(2-метил-[1,3']бипирролидинил-1'-ил)-фенил]-амид 1,3-дигидроизоиндол-2-карбоновой кислоты.

Все вышеперечисленные соединения могут также включать, где это возможно, соответствующие соли, в том числе их фармацевтически приемлемые соли.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие без ограничения в сферу применения соединения формулы (I) настоящего изобретения: