Производные пиперидина/пиперазина

Производные пиперидина/пиперазина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора DGAT, в частности ингибитора DGAT1, для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания путем увеличения уровней одного или нескольких гормонов насыщения, в частности GLP-1. Настоящее изобретение также относится к пиперидиновым/пиперазиновым производным, обладающим активностью ингибрования DGAT, в частности активностью ингибрования DGAT1. Настоящее изобретение также относится к способам их получения и включающим их фармацевтическим композициям. Настоящее изобретение также относится к применению указанных соединений для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, опосредованного DGAT, в частности, DGAT1.

Предпосылки создания изобретения

Триглицериды представляют собой основную форму энергии, накапливающейся в эукариотах. Расстройства или дисбаланс метаболизма триглицеридов связаны с патогенезом и повышенным риском ожирения, синдром резистентности к инсулину и диабета типа II, не связанной с алкоголем жировой инфильтрацией печени и коронарным сердечным заболеванием (см. Lewis, et al., Endocrine Reviews (2002) 23:201, и Malloy and Kane, Adv. Intern. Med. (2001) 47:11 1).

Кроме того, гипертриглицеридемия часто является неблагоприятным последствием терапии рака (см. Bast, et al. Cancer Medicine, 5th Ed., (2000) B.C. Decker, Hamilton, Ontario, CA).

Ключевым ферментом в синтезе триглицеридов является ацил CoA:диацилглицеринацилтрансфераза, или DGAT. DGAT представляет собой микросомальный фермент, который широко экспрессируется в тканях млекопитающих и который катализирует объединение 1,2-диацилглицерина (DAG) и жирнокислотной CoA для образования триглицеридов (TG) в эндоплазматической сети (см. обзор Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188, и Farese, et al., Curr. Opin. Lipidol. (2000) 11:229). Изначально считалось, что DGAT уникальным образом контролирует катализ конечной стадии ацилирования диацилглицерина до триглицерида в двух основных путях синтеза триглицеридов, которые представляют собой путь глицеринфосфата и путь моноацилглицерина. Поскольку триглицериды считаются существенными для выживания, и их синтез, как считалось, осуществляется посредством одного механизма, ингибирование синтеза триглицеридов через ингибирование активности DGAT в основном оставалось неисследованным.

Гены, кодирующие мышиный DGAT1 и соответствующие человеческие гомологи ARGP1 (человеческий DGAT1) и ARGP2 (человеческий ACAT2), были клонированы и охарактеризованы (Cases, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1998) 95:13018; Oelkers, et al., J. Biol. Chem. (1998) 273:26765). Гены для мышиного DGAT1 использовали для получения мышей с DGAT “нокаутом” для более полного выяснения функции DGAT гена.

Неожиданно было обнаружено, что мыши, неспособные экспрессировать функциональный DGAT1 фермент (DGAT1-/- мыши), были жизнеспособными и сохраняли способность синтезировать триглицериды, что указывает на сложные каталитические механизмы, вносящие вклад в синтез триглицеридов (Smith, et al., Nature Genetics (2000) 25:87). Также были идентифицированы другие ферменты, которые катализируют синтез триглицеридов, например DGAT2 и диацилглицеринтрансацилаза (Cases, et al., J. Biol. Chem. (2001) 276:38870). Исследование генного “нокаута” у мышей показало, что DGAT2 играет фундаментальную роль в синтезе триглицеридов у млекопитающих и необходим для их выживания. Дефицитные по DGAT2 мыши имеют дефицит липидов в организме и умирают сразу после рождения, по-видимому, от слишком большого сокращения субстратов для энергетического метаболизма и от нарушенной проницаемости барьерной функции кожи.(Farese, et al., J. Biol. Chem. (2004) 279: 11767).

Важным является тот факт, что DGAT1-/- мыши являются резистентными к индуцированному питанием ожирению и остаются тощими. Даже когда они получают пищу с высоким содержанием жиров (21% жира), DGAT1-/- мыши сохраняют массу тела, сопоставимую с массой тела мышей, получающих обычный рацион питания (4% жира), и имеют более низкие общие уровни триглицеридов в организме. Резистентность к ожирению у DGAT1-/- мышей не связана с пониженным потреблением калорий, а является результатом повышенного расхода энергии и пониженной резистентности к инсулину и лептину (Smith, et al., Nature Genetics (2000) 25:87; Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188; и Chen, et al., J. Clin. Invest. (2002) 109:1049). Кроме того, DGAT1-/- мыши имеют пониженную скорость абсорбции триглицеридов (Buhman, et al., J. Biol. Chem. (2002) 277:25474). Помимо улучшенного метаболизма триглицеридов, DGAT1-/- мыши также имеют улучшенный метаболизм глюкозы, с более низкими уровнями глюкозы и инсулина после глюкозной нагрузки по сравнению с мышами дикого типа (Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. (2000) 10: 188).

Обнаружение того факта, что многие ферменты вносят свой вклад в катализ синтеза триглицеридов из диацилглицерина, является важным, поскольку это предоставляет возможность модулировать один каталитический механизм этой биохимической реакции для достижения терапевтических результатов у индивидуума с минимальными неблагоприятными побочными эффектами. Соединения, которые ингибируют конверсию диацилглицерина в триглицерид, например, путем специфического ингибирования активности DGAT1, будут полезными для снижения концентраций и абсорбции триглицеридов в организме в целях терапевтического противодействия патогенным эффектам, вызванным аномальным метаболизмом триглицеридов при ожирении, синдроме резистентности к инсулину и развитии диабета типа II, застойной сердечной недостаточности и атеросклерозе и, как, следствие противораковой терапии.

В связи со все возрастающим превалированием ожирения, диабета типа II, сердечных заболеваний и рака в различных странах мира существует настоятельная необходимость в разработке новых способов лечения для эффективного лечения и профилактики этих заболеваний. Поэтому существует интерес в разработке соединений, которые могут сильно и специфическим образом ингибировать каталитическую активность DGAT, в частности DGAT1.

Неожиданно, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют ингибиторную активность в оношении DGAT, в частности ингибиторную активность в оношении DGAT1, и поэтому их можно использовать для предотвращения или лечения заболевания, связанного с, или опосредованного, DGAT, такого как, например, ожирение, диабет типа II, сердечное заболевание и рак. Соединения по настоящему изобретению отличаются от соединений предшествующего уровня техники по структуре, их фармакологической активности, фармакологической эффективности и/или фармакологическому профилю.

Также авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что ингибиторы DGAT можно использовать для повышения уровней одного или нескольких гормонов насыщения, в частности глюкагон-подобного-пептида-1 (GLP-1), и поэтому ингибиторы DGAT, в частности ингибиторы DGAT1, также можно использовать для предотвращения или лечения заболевания, где можно получить благоприятный результат от повышенных уровней гормона насыщения, в частности GLP-1. Глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1) представляет собой кишечный гормон, который в основном стимулирует секрецию инсулина при гипергликемии, подавляет секрецию глюкагона, стимулирует биосинтез (про) инсулина и уменьшает скорость опорожнения желудка и секрецию кислоты. GLP-1 секретируется из L клеток в тонком и толстом кишечнике после переваривания жира и белков. GLP-1 был предложен, среди других показаний, в качестве возможного терапевтического средства для лечения 2 инсулин-независимого сахарного диабета типа 2, а также связанных с этим метаболических расстройств, таких как ожирение.

Таким образом, посредством такого открытия заболевание, где можно получить благоприятный результат от повышенных уровней GLP-1, можно лечить при помощи малых молекул (по сравнению с крупными молекулами, такими как белки или протеин- подобные соединения, например GLP-1 аналоги).

Предшествующий уровень техники

WO 2006/034441 раскрывает гетероциклические производные и их применение в качестве ингибиторов стероил CoA десатуразы (ингибиторы SCD-1).

WO 2006/086445 относится к комбинированной терапии с использованием ингибитора SCD-1 и другого лекарственного средства для лечения неблагоприятного прибавления веса.

WO 2006/004200 и JP2007131584 относятся к карбамид- и амино-производным, обладающим активностью ингибрования DGAT.

WO 2004/047755 относится к конденсированным бициклическим азот-содержащим гетероциклам, обладающим активностью ингибрования DGAT.

WO2005/072740 относится к аноректическому действию соединения, обладающего активностью ингибрования DGAT.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к применению ингибитора DGAT для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения, в особенности для лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен благодаря повышенным уровням одного или нескольких гормонов насыщения, в частности GLP-1.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы

включая его любые стереохимически изомерные формы, где

A представляет собой CH или N;

пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда A представляет собой атом углерода;

X представляет собой -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NR^X-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NR^X-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NR^X-C(=O)-Z-; -C(=S)-; -NR^X-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NR^X-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NR^X-C(=S)-Z-;

Z представляет собой бивалентный радикал, выбранный из группы, включающей С_1-6алкандиил, C_2-6алкендиил или C_2-6алкиндиил; где каждый из указанных С_1-6алкандиила, C_2-6алкендиила или C_2-6алкиндиила, необязательно, может быть замещен гидроксильной или аминогруппой; и где два атома водорода, присоединенные к одному и тому же атому углерода в С_1-6алкандииле, необязательно, могут быть замещены С_1-6алкандиилом;

R^x представляет собой водород или C_1-4алкил;

Y представляет собой -C(=O)-NR^X- или -NR^X-C(=O)-;

R¹ представляет собой адамантанил, C_3-6циклоалкил; арил¹ или Het¹;

R² представляет собой C_3-6циклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидробензофуранил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанные C_3-6циклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, могут быть замещены по меньшей мере одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; полигалогенС_1-6алкил; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой; С_1-6алкилтио; полигалоген-С_1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил, где С_1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; С_1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С_1-4алкил)амино; С_1-4алкилкарбониламино; -S(=O)_p-С_1-4алкил; R⁴R³N-C(=O)-; R⁴R³N-С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил; C₃-₆циклоалкилС_1-4алкил; C₃-₆циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС_1-4алкил; арил-C(=O)-С_1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC_1-4алкил; Het-C(=O)-С_1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;

R³ представляет собой водород; С_1-4алкил, необязательно замещенный гидроксилом или С_1-4алкилокси; R⁶R⁵N-С_1-4алкил; С_1-4алкилокси; Het; Het-С_1-4алкил; арил; R⁶R⁵N-C(=O)-С_1-4алкил;

R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁵ представляет собой водород; С_1-4алкил; С_1-4алкилкарбонил;

R⁶ представляет собой водород или С_1-4алкил;

или R⁵ и R⁶ могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5, 6 или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_P или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен С_1-4алкилом;

R⁷ представляет собой водород, галоген, С_1-4алкил, С_1-4алкил, замещенный гидроксилом;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный группой С_1-4 алкилокси, амино или моно- или ди(С_1-4алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой; С_1-6алкилтио; полигалогенС_1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4 алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С_1-4алкил)амино; -S(=O)_p-С_1-4алкил;

арил¹ представляет собой фенил, нафталинил или флуоренил; при этом каждый из указанных фенила, нафталинила или флуоренила необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С_1-4алкилоксикарбонилом или арил-C(=O)-; гидроксиС_1-6алкил, необязательно замещенный арилом или группой арил-C(=O)-; полигалогенС_1-6алкил; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой; С_1-6алкилтио; полигалогенС_1-6алкилокси; С_1-6алкилокси-карбонил, где С_1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6алкил)амино; R⁴R³N-С_1-6алкил; C₃-₆циклоалкил-NR^x-; арил-NR^x-; Het-NR^X-; С_3-6циклоалкилС_1-4алкил-NR^x-; арилС_1-4алкил-NR^x-; HetC_1-4алкил-NR^x-; -S(=O)_p-С_1-4алкил; C₃-₆циклоалкил; C₃-₆циклоалкилС_1-4алкил; С_3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС_1-4алкил; арил-C(=O)-С_1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC_1-4алкил; Het-C(=O)-С_1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;

Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)_p или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)_p или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой, амино или моно- или ди(С_1-4алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой; С_1-6алкилтио; полигалогенС_1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С_1-4алкил)амино; -S(=O)_p-С_1-4алкил;

Het¹ представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)_p или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)_p или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидроксиС_1-6алкил, необязательно замещенный арилом или арил-C(=O)-; полигалогенС_1-6алкил; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой; С_1-6алкилтио; полигалогенС_1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил, где С_1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6алкил)амино; R⁴R³N-С_1-6алкил С_3-6циклоалкил-NR^X-; арил-NR^x-; Het-NR^X-; С_3-6циклоалкилС_1-4алкил-NR^x-; арилС_1-4алкил-NR^x-; HetC_1-4алкил-NR^x-; -S(=O)_p-С_1-4алкил; С_3-6циклоалкил; С_3-6циклоалкилС_1-4алкил; С_3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС_1-4лкил; арил-C(=O)-С_1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC_1-4алкил; Het-C(=O)-С_1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;

p имеет значение 1 или 2; при условии, что следующие соединения

исключаются;

его N-оксиду, его фармацевтически приемлемой соли или его сольвату.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I''') для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, опосредованного DGAT, в частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I''') для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, где благоприятный результат может быть получен путем ингибирования DGAT, в частности, для лечения заболевания, где благоприятный результат может быть получен путем ингибирования DGAT, в частности DGAT1, где соединение формулы (I''') представляет собой сединение формулы

включая его любые стереохимически изомерные формы, где

A представляет собой CH или N; пунктирная линия представляет собой необязательную связь, в случае, когда A представляет собой атом углерода;

X представляет собой -O-C(=O)-; -C(=O)-C(=O)-; -NR^X-C(=O)-; -Z-C(=O)-; -Z-NR^X-C(=O)-; -C(=O)-Z-; -NR^X-C(=O)-Z-; -C(=S)-; -S(=O)p-; -NR^X-C(=S)-; -Z-C(=S)-; -Z-NR^X-C(=S)-; -C(=S)-Z-; -NR^X-C(=S)-Z-;

Z представляет собой бивалентный радикал, выбранный из С_1-6алкандиила, C_2-6алкендиила или C_2-6алкиндиила; где каждый из указанных С_1-6алкандиила, C_2-6алкендиила или C_2-6алкиндиила, необязательно, может быть замещен гидроксилом или аминогруппой; и где два атома водорода, присоединенные к одному и тому же атому углерода в С_1-6алкандииле, необязательно, могут быть замещены С_1-6алкандиилом;

R^x представляет собой водород или С_1-4алкил;

Y представляет собой -C(=O)-NR^X- или -NR^X-C(=O)-;

R¹ представляет собой адамантанил, C₃-₆циклоалкил; арил¹ или Het¹;

R² представляет собой водород, С_1-6алкил, C₂-₆алкенил, С_3-6 циклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидробензофуранил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, где указанные С_3-6циклоалкил, фенил, нафталинил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, 1,3-бензодиоксолил или 6-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома N, необязательно, могут быть замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой; полигалогенС_1-6алкил; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой; С_1-6алкилтио; полигалоген-С_1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил, где С_1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; С_1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С_1-4алкил)амино; С_1-4алкилкарбониламино; -S(=O)_p-С_1-4алкил; R⁴R³N-C(=O)-; R⁴R³N-С_1-6алкил; C₃-₆циклоалкил; C₃-₆циклоалкилС_1-4алкил; С_3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС_1-4алкил; арил-C(=O)-С_1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC_1-4алкил; Het-C(=O)-С_1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;

R³ представляет собой водород; С_1-4лкил, необязательно замещенный группой гидрокси или С_1-4алкилокси; R⁶R⁵N-С_1-4алкил; С_1-4алкилокси; Het; Het-С_1-4алкил; арил; R⁶R⁵N-C(=O)-С_1-4алкил;

R⁴ представляет собой водород или С_1-4алкил;

R⁵ представляет собой водород; С_1-4алкил; С_1-4алкилкарбонил;

R⁶ представляет собой водород или С_1-4алкил; или

R⁵ и R⁶ могут быть взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием насыщенного моноциклического 5, 6 или 7-членного гетероцикла, который может дополнительно содержать один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_P или N; и при этом такой гетероцикл, необязательно, может быть замещен С_1-4алкилом;

R⁷ представляет собой водород, галоген, С_1-4алкил, С_1-4алкил, замещенный гидроксилом;

арил представляет собой фенил или фенил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; карбоксил; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой, амино или моно- или ди(С_1-4алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой; С_1-6алкилтио; полигалогенС_1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С_1-4алкил)амино; -S(=O)_p-С_1-4алкил;

арил¹ представляет собой фенил, нафталинил или флуоренил; при этом каждый из указанных фенила, нафталинила или флуоренила, необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный карбоксилом, С_1-4алкилоксикарбонилом или арил-C(=O)-; гидроксиС_1-6алкил, необязательно замещенный арилом или арил-C(=O)-; полигалогенС_1-6алкил; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой; С_1-6алкилтио; полигалогенС_1-6алкилокси; С_1-6алкилокси-карбонил, где С_1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6алкил)амино; R⁴R³N-С_1-6алкил; C₃-₆циклоалкил-NR^x-; арил-NR^x-; Het-NR^X-; С_3-6циклоалкилС_1-4алкил-NR^x-; арилС_1-4алкил-NR^x-; HetC_1-4алкил-NR^x-; -S(=O)_p-С_1-4алкил; С_3-6циклоалкил; С_3-6циклоалкилС_1-4алкил; С_3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС_1-4алкил; арил-C(=O)-С_1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC_1-4алкил; Het-C(=O)-С_1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;

Het представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=O)_P или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)_p или N; указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещен, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный группой С_1-4алкилокси, амино или моно- или ди(С_1-4алкил)амино; полигалогенС_1-6алкил; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой; С_1-6алкилтио; полигалогенС_1-6алкилокси; С_1-6алкилоксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С_1-4алкил)амино; -S(=O)_p-С_1-4алкил;

Het¹ представляет собой моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)_p или N; или бициклический или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, каждый независимо выбранный из O, S, S(=О)_p или N; при этом указанный моноциклический гетероцикл или указанный би- или трициклический гетероцикл необязательно замещены, по меньшей мере, одним заместителем, в частности одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, где каждый заместитель независимо выбирают из группы, включающей гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидроксиС_1-6алкил, необязательно замещенный арилом или группой арил-C(=O)-; полигалогенС_1-6алкилокси; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой; С_1-6алкилтио; полигалогенС_1-6алкилоксиокси; С_1-6алкилоксикарбонил, где С_1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6алкил)амино; R⁴R³N-С_1-6алкил; С_3-6циклоалкил-NR^X-; арил-NR^x-; Het-NR^X-; С_3-6циклоалкилС_1-4алкил-NR^x-; арилС_1-4алкил-NR^x-; HetC_1-4алкил-NR^x-; -S(=O)_p-С_1-4алкил; С_3-6циклоалкил; С_3-6циклоалкилС_1-4алкил; С_3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС_1-4алкил; арил-C(=O)-С_1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC_1-4алкил; Het-C(=O)-С_1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-;

p имеет значение 1 или 2;

его N-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, опосредованного DGAT, в частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен путем ингибирования DGAT, в частности, для лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен путем ингибирования DGAT, в частности DGAT1.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или (I''') для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен при повышенных уровнях одного или нескольких гормонов насыщения, в частности GLP-1, в частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или (I''') для получения лекарственного средства для лечения заболевания, при котором благоприятный результат может быть получен при повышенных уровнях GLP-1.

Как это используется выше или далее в тексте настоящего описания, С_0-3алкил в качестве группы или части группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 0 (тогда он представляет собой прямую связь) до 3 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метил- этил; С_1-2алкил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие 1 или 2 атома углерода, такие как метил, этил; С_1-4алкил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил; С_1-5алкил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как группа, определенная для С_1-4алкила, и пентил, 2-метилбутил и подобные; С_1-6алкил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группа, определенная для С_1-4алкила и для С_1-5алкила, и гексил, 2-метилпентил и подобные; С_1-6алкандиил означает насыщенные бивалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метилен, 1,2-этандиил или 1,2-этилиден, 1,3-пропандиил или 1,3-пропилиден, 1,4-бутандиил или 1,4-бутилиден, 1,5-пентандиил и подобные; C₂-₆алкенил, в качестве группы или части группы, означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие двойную связь, такие как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, 3-метилбутенил и подобные; C₂-₆алкендиил означает бивалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие двойную связь, такие как 1,2-этендиил, 1,3-пропендиил, 1,4-бутендиил, 1,5-пентендиил и подобные; C₂-₆алкиндиил, в качестве группы или части группы, означает бивалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и содержащие тройную связь, такие как 1,2-этиндиил, 1,3-пропиндиил, 1,4-бутиндиил, 1,5-пентиндиил и подобные; С_3-6циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу.

Термин галоген представляет собой родовой термин, относящийся к фтору, хлору, брому и йоду. Как используется выше или далее в тексте настоящего описания, полигалогенС_1-6алкилокси, в качестве группы или части группы, определяется как С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими, например 2, 3, 4 или 5, атомами галогена, например метил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, например дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторэтил, 1,1-дифтор-2,2,2-трифторэтил и подобные. В случае, когда более чем один атом галогена присоединены к С_1-6алкильной группе, подпадающей под определение полигалогенС_1-6алкил, они могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Как это используется выше в настоящем описании, термин (=О) образует карбонильную группу, когда присоединен к атому углерода, сульфоксидную группу, когда присоединен к атому серы, и сульфонильную группу, когда два из указанных терминов присоединены к атому серы. Оксо означает =О.

Радикал Het или Het¹, как определено выше в настоящем описании, может представлять собой необязательно замещенный моноциклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, в частности 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_P или N; или необязательно замещенный би- или трициклический неароматический или ароматический гетероцикл, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, в частности 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из O, S, S(=O)_P или N. Примеры таких незамещенных моноциклических гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, неароматические (полностью насыщенные или частично насыщенные) или ароматические 4-, 5-, 6- или 7-членные моноциклические гетероциклы, такие как, например, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, диоксоланил, имидазолидинил, тиазолидинил, тетрагидротиенил, дигидрооксазолил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, оксадиазолидинил, триазолидинил, тиадиазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, гексагидропиримидинил, гексагидропиразинил, диоксанил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, тритианил, гексагидродиазепинил, пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, пиранил и подобные. Примеры таких незамещенных бициклических или трициклических гетероциклов включают, но не ограничиваются этим, неароматические (полностью насыщенные или частично насыщенные) или ароматические 8-17-членные бициклические или трициклические гетероциклы, такие как, например, декагидрохинолинил, октагидроиндолил, 2,3-дигидробензофуранил, 1,3-бензодиоксолил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил, индолинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензопиразолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, нафтиридинил, птеридинил, бензопиранил, пирролопиридил, тиенопиридил, фуропиридил, изотиазолопиридил, тиазолопиридил, изоксазолопиридил, оксазолопиридил, пиразолопиридил, имидазопиридил, пирролопиразинил, тиенопиразинил, фуропиразинил, изотиазолопиразинил, тиазолопиразинил, изоксазолопиразинил, оксазолопиразинил, пиразолопиразинил, имидазопиразинил, пирролопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, изотиазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, изоксазолопиримидинил, оксазолопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиримидинил, пирролопиридазинил, тиенопиридазинил, фуропиридазинил, изотиазолопиридазинил, тиазолопиридазинил, изоксазолопиридазинил, оксазолопиридазинил, пиразолопиридазинил, имидазопиридазинил, оксадиазолопиридил, тиадиазолопиридил, триазолопиридил, оксадиазолопиразинил, тиадиазолопиразинил, триазолопиразинил, оксадиазолопиримидинил, тиадиазолопиримидинил, триазолопиримидинил, оксадиазолопиридазинил, тиадиазолопиридазинил, триазолопиридазинил, имидазооксазолил, имидазотиазолил, имидазоимидазолил, имидазопиразолил; изоксазолотриазинил, изотиазолотриазинил, пиразолотриазинил, оксазолотриазинил, тиазолотриазинил, имидазотриазинил, оксадиазолотриазинил, тиадиазолотриазинил, триазолотриазинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и подобные. Необязательные заместители для Het гетероциклов представляют собой гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С_1-6алкил, необязательно замещенный группой С_1-4алкилокси, амино или моно- или ди(С_1-4алкил)амино; полигалогенС_1-6алкилокси; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой; С_1-6алкилтио; полигалогенС_1-6алкилоксиокси; С_1-6алкил-оксикарбонил; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С_1-4алкил)амино; -S(=O)_p-С_1-4алкил. Необязательные заместители для Het¹ представляют собой гидроксил; оксо; карбоксил; галоген; С_1-6 алкил, необязательно замещенный группой арил-C(=O)-; гидрокси С_1-6алкил, необязательно замещенный арилом или группой арил-C(=O)-; полигалогенС_1-6алкилокси; С_1-6алкилокси, необязательно замещенный С_1-4алкилоксигруппой; С_1-6алкилтио; полигалоген С_1-6алкилоксиокси; С_1-6алкилоксикарбонил, где С_1-6алкил, необязательно, может быть замещен арилом; циано; аминокарбонил; моно- или ди(С_1-4алкил)аминокарбонил; С_1-6алкилкарбонил; нитро; амино; моно- или ди(С_1-6алкил)амино; R⁴R³N-С_1-6алкилС_3-6 циклоалкил-NR^x-; арил-NR^x-; Het-NR^X-; С_3-6циклоалкилС_1-4алкил-NR^x-; арилС_1-4алкил-NR^X-; HetC_1-4алкил-NR^x-; -S(=O)_p-С_1-4алкил; C₃-₆циклоалкил; C₃-₆циклоалкилС_1-4алкил; С_3-6циклоалкил-C(=O)-; арил; арилокси; арилС_1-4алкил; арил-C(=O)-С_1-4алкил; арил-C(=O)-; Het; HetC_1-4алкил; Het-C(=O)-С_1-4алкил; Het-C(=O)-; Het-O-.

Примерами 6-членного ароматического гетероцикла, содержащего 1 или 2 атома N, в определении R² являются пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил.

Когда любая переменная встречается более одного раза в любом составе (например, арил, Het), каждое определение является независимым.

Термин Het или Het¹ означает, что включены все возможные изомерные формы гетероци