2478633 - Производные 1,2,4-триазин-3,5-диона для лечения нарушений, реагирующих на модулирование рецептора допамина d3

Производные 1,2,4-триазин-3,5-диона для лечения нарушений, реагирующих на модулирование рецептора допамина d3

Иллюстрации

Показать все

Описываются новые производные 1,2,4-триазин-3,5-диона общей формулы (I)

где А- насыщенная углеводородная цепь с длиной цепи от 4 до 6 атомов;

R¹ и R² независимо водород или С₁-С₃-алкил;

R³ - разветвленный С₄-С₆-алкила или С₃-С₆-циклоалкил;

R⁴ - С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил или фторированный С₁-С₃-алкил, их физиологически приемлемые соли и N-оксиды, и фармацевтическая композиция, их содержащая. Новые соединения обладают активностью в отношении рецептора допамина D₃ и могут быть использованы при лечении заболеваний центральной нервной системы. 2 н. и 22 з.п. ф-лы, 8 пр., 1 табл.

Реферат

Уровень техники изобретения

Данное изобретение относится к новым производным 1,2,4-триазин-3,5-диона, в частности, к соединениям формулы I, как описано здесь. Соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и применимы, в частности, для лечения расстройств, которые реагируют на модулирование рецептора допамина D₃.

Помимо всего, нервные клетки получают информацию путем рецепторов, связанных с G-белками. Большое число веществ оказывает свое действие через указанные рецепторы. Одним из них является допамин. Существуют подтвержденные сведения относительно присутствия допамина и его физиологической функции в качестве нейротрансмиттера. Нарушения в системе допаминергического трансмиттера приводит к расстройствам центральной нервной системы, которые включают, например, шизофрению, депрессию и болезнь Паркинсона. Указанные расстройства, как и другие, лечат лекарственными препаратами, которые взаимодействуют с рецепторами допамина.

Вплоть до 1990 года фармакологически были четко определены два подтипа рецептора допамина, названные рецепторами D₁ и D₂. Недавно был найден третий подтип, а именно рецептор D₃, который, по-видимому, опосредует некоторые эффекты антипсихотических средств и средств против паркинсонизма (J.C. Schwartz et al. "The Dopamine D₃ Receptor as a Target for Antypsychotics" в Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, ed., Raven Press, New York 1992, страницы 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12:495-514; J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90:231-59,"The Dopamine D₃ Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"). С этого времени рецепторы допамина были разделены на две группы. С одной стороны, существует группа D₂, состоящая из рецепторов D₂, D₃ и D₄, и, с другой стороны, группа D₁, состоящая из рецепторов D₁ и D₅.

В то время как рецепторы D₁ и D₂ широко распространены, рецепторы D₃, по-видимому, экспрессированы региоселективно. Таким образом, указанные рецепторы преимущественно находятся в лимбической системе и областях защиты мезолимбической допаминовой системы, особенно в прилежащем ядре, а также в других областях, таких как миндалина. Вследствие сравнительно региоселективной экспрессии рецепторы D₃ рассматривают как мишень, имеющую очень мало побочных эффектов и предполагают, что хотя селективный лиганд D₃ обладает свойствами известных антипсихотических средств, он не имеет опосредованных рецептором допамина D₂ побочных неврологических эффектов (P. Sokoloff et al., Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1):224 (1992), "Localization and Function of the D₃ Dopamine Receptor"; P. Sokoloff et al., Nature, 347:146 (1990), "Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D₃) as a Target for Neuroleptics").

Гетероциклические соединения, обладающие сродством к рецептору допамина D₃, ранее неоднократно описаны, например, в патентах WO 96/02246, WO 96/02519, WO 96/02520, WO 99/02503, WO 2004/080981, WO 2004/108706, WO 2005/118558, WO 2005/118571 и WO 2006/015842. Указанные соединения обладают высоким сродством к рецептору допамина D₃ и поэтому предполагается, что они подходят для лечения заболеваний центральной нервной системы. К сожалению, их селективность по отношению к рецептору D₃ не всегда удовлетворительна. Более того, некоторые из указанных соединений имеют неблагоприятную характеристику DMPK (DMPK: стабильность метаболизма и фармакокинетики), в частности, в смысле микросомальной стабильности и периода полувыведения in vivo или плохой биологической доступности. Следовательно, в настоящее время существует необходимость в создании новых соединений, которые обладают улучшенной селективностью по отношению к рецепторам D₃ и улучшенной фармакологической характеристикой, такой как благоприятная характеристика DMPK и/или высокая биологическая доступность.

В патенте US 5977106 описаны производные 1,2,4-триазин-3,5-диона, которые являются лигандами по отношению к серотонинергическому рецептору 5НТ1.

Сущность изобретения

В настоящее время обнаружено, что некоторые производные 1,2,4-триазин-3,5-диона проявляют, в удивительной и неожиданной степени, высокоселективное связывание с рецептором допамина D₃, также как и благоприятную характеристику DMPK, в частности в смысле метаболической стабильности (определенной, например, по микросомальной стабильности и/или периоду полураспада in vivo). Указанные соединения представляют собой (соединения) общей формулы I, их фармацевтически приемлемые соли, их таутомеры и N-оксиды.

в которой

А представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь длиной от 4 до 6 атомов углерода, причем углеводородная цепь не замещена или замещена 1, 2 или 3 метильными группами;

R¹ выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₃-алкила и фторированного С₁-С₃-алкила;

R² представляет собой водород, галоген, цианогруппу, С₁-С₃-алкил, С₁-С₃-алкоксигруппу, фторированный С₁-С₃-алкил или фторированную С₁-С₃-алкоксигруппу;

R³ выбран из группы, состоящей из разветвленного С₄-С₆-алкила и С₃-С₆-циклоалкила и

R⁴ представляет собой С₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, фторированный С₁-С₃-алкил и фторированный С₃-С₆-циклоалкил.

Таким образом, данное изобретение относится к производным 1,2,4-триазин-3,5-диона общей формулы I, также как к их физиологически приемлемым солям, к таутомерам I и их физиологически приемлемым солям, к N-оксидам соединений I и к их физиологически приемлемым солям.

Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают по меньшей мере одно активное соединение, выбранное из производных 1,2,4-триазин-3,5-диона формулы I, их физиологически приемлемых солей, таутомеров I, физиологически приемлемых солей соединений формулы I и их N-оксидов, соответственно, вместе с физиологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.

Данное изобретение также относится к способу лечения нарушений, которые реагируют на воздействие антагонистов рецептора допамина D₃ или агонистов допамина D₃, указанный способ предусматривает введение эффективного количества по меньшей мере одного активного соединения, выбранного из производных 1,2,4-триазин-3,5-диона формулы I, их физиологически приемлемых солей, таутомеров I, физиологически приемлемых солей соединений формулы I и их N-оксидов нуждающемуся в этом субъекту.

Подробное описание изобретения

Заболевания, которые реагируют на воздействие антагонистов или агонистов рецептора допамина D₃, включают расстройства и заболевания центральной нервной системы, в частности, аффективные расстройства, невротические расстройства, расстройства, вызванные стрессом, и соматические расстройства и психозы, и особенно шизофрению, депрессию, биполярное расстройство, злоупотребление веществами (называемое также злоупотреблением лекарственными средствами), деменцию, клиническую депрессию, страхи, аутизм, дефицит внимания с или без гиперактивности и изменение личности. Кроме того, опосредованные D₃ заболевания могут включать расстройства функции почек, в частности, расстройства деятельности почек, вызванные диабетом, таким как сахарный диабет, называемый также диабетической нефропатией (см. патент WO 00/67847).

Согласно изобретению одно или более соединений общей формулы I, имеющие указанные выше значения, могут быть использованы для лечения указанных выше симптомов. Если соединения формулы I содержат один или более центров асимметрии, можно использовать смеси энантиомеров, в частности, рацемические смеси, смеси диастереомеров и смеси таутомеров; однако предпочтительны соответствующие по существу чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры.

Кроме того, можно использовать физиологически приемлемые соли соединений формулы I, особенно аддитивные соли с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами подходящих физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, органические сульфокислоты, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, например, С₁-С₄-алкилсульфокислоты, такие как метансульфокислота, циклоалифатические сульфокислоты, такие как S-(+)-10-камфорсульфокислоты и ароматические сульфокислоты, такие как бензолсульфокислота и толуолсульфокислота, ди- и трикарбоновые кислоты и гидроксикарбоновые кислоты, содержащие от 2 до 10 атомов углерода, такие как щавелевая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, слизевая кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, гликолевая кислота и адипиновая кислота, также как и цис- и транс-коричные кислоты, фуранкарбоновая кислота и бензойная кислота. Другие приемлемые кислоты описаны в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in Drug Research], том 10, страницы 224 ff., Birkhaeuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. Физиологически приемлемые соли соединений формулы I могут быть представлены в виде моно-, бис-, трис- и тетракис-солей, то есть они могут содержать 1, 2, 3 или 4 молекулы вышеупомянутой кислоты на молекулу (соединения) формулы I. Молекулы кислоты могут присутствовать в форме кислоты или в виде ее аниона.

Как использовано здесь, С₁-С₃-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода. Примерами таких групп являются метил, этил, н-пропил и изопропил.

Как использовано здесь, С₁-С₆-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил (1,1-диметилэтил), н-пентил, 2-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, 2-гексил, 2-метилпентил и т.д.

Как использовано здесь, фторированный С₁-С₃-алкил представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, в которой по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода заменены на атомы фтора. Примерами таких групп являются фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 1-метил-2-фторэтил, 1-метил-2,2-дифторэтил, 1-метил-2,2,2-трифторэтил и 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ил.

Как использовано здесь, С₁-С₃-алкоксигруппа представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, которая связана с остатком молекулы через атом кислорода. Примерами такой группы являются метокси и этоксигруппы.

Как использовано здесь, фторированная С₁-С₃-алкоксигруппа представляет собой С₁-С₃-алкоксигруппу, как определено выше, в которой по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода заменены на атомы фтора. Примерами такой группы являются фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппы.

Как использовано здесь, С₃-С₆-циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода в цикле, примерами которого является циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Как использовано здесь, фторированный С₃-С₆-циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода в цикле, как определено выше, причем по меньшей мере один, например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомов водорода заменены на атомы фтора. Примерами таких групп являются 1-фторциклопропил, 2-фторциклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 1-фторциклобутил, 2-фторциклобутил, 2,2-дифторциклобутил, 3-фторциклобутил, 2,3-дифторциклобутил, 3,3-дифторциклобутил и т.д.

Насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь с длиной цепи от 4 до 6 включает 1,4-, 1,5- и 1,6-алкандиил, такие как бутан-1,4-диил, пентан-1,5-диил и гексан-1,6-диил, также как и 1,4-, 1,5- и 1,6-алкендиил, такие как бут-2-ен-1,4-диил, пент-2-ен-1,5-диил, гекс-2-ен-1,6-диил и гекс-3-ен-1,6-диил, в которых ненасыщенная углеводородная цепь с длиной цепи от 4 до 6 может быть незамещена или замещена 1, 2 или 3 метильными группами, так, как в 1-метилбутан-1,4-дииле, 1-метилпентан-1,5-дииле, 1-метилгексан-1,6-дииле, 1,1-диметилбутан-1,4-дииле, 1,1-диметилпентан-1,5-дииле, 1,1-диметилгексан-1,6-дииле, 2-метилбутан-1,4-дииле, 2-метилпентан-1,5-дииле, 3-метилпентан-1,5-дииле, 2-метилгексан-1,6-дииле, 3-метилгексан-1,6-дииле, 2,2-диметилбутан-1,4-дииле, 2-метилбут-2-ен-1,4-дииле, 2-метилпент-2-ен-1,5-дииле, 2-метилпент-3-ен-1,5-дииле и т.д.

Предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых А выбран из группы, состоящей из (СН₂)₄, СН₂-СН₂-СН(СН)₃-СН₂, СН₂-СН(СН₃)-СН₂-СН₂, цис-СН₂СН=СН-СН₂, транс-СН₂-СН=СН-СН₂, цис-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, транс-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, цис-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂ и транс-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, в частности, (СН₂)₄.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых R¹ представляет собой водород.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых R² выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, фторированного С₁-алкила, фтора или хлора. В частном варианте осуществления изобретения R² представляет собой водород. В другом частном варианте осуществления изобретения R² представляет собой метил.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых R³ представляет собой разветвленный С₄-С₆-алкил, в частности, трет-бутил.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых R⁴ представляет собой фторированный С₁-С₂-алкил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил или циклобутил, в частности, фторированный С₁-алкил, более предпочтительно трифторметил.

Среди соединений данного изобретения большее предпочтение отдают таким, в которых в формуле I по меньшей мере два, в частности, по меньшей мере 3 и особенно по меньшей мере 4 переменных А, R¹, R², R³, R⁴ имеют значения, указанные как предпочтительные значения.

Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, в которых переменные А, R¹, R², R³, R⁴ имеют следующие значения:

А представляет собой (СН₂)₄, СН₂-СН₂-СН(СН)₃-СН₂, СН₂-СН(СН₃)-СН₂-СН₂, цис-СН₂-СН=СН-СН₂, транс-СН₂-СН=СН-СН₂, цис-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, транс-СН₂-СН=С(СН₃)-СН₂, цис-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, транс-СН₂-С(СН₃)=СН-СН₂, в частности, (СН₂)₄.