Производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона

Производные гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к соединениям гетероарилпирролидинил- и пиперидинилкетона формулы I

и их фармацевтически приемлемой соли,

где

m представляет собой 0-3;

n представляет собой 0-2;

Ar представляет собой:

возможно замещенный индолил;

возможно замещенный индазолил;

возможно замещенный азаиндолил;

возможно замещенный азаиндазолил;

возможно замещенный 2,3-дигидро-индолил;

возможно замещенный 1,3-дигидро-индол-2-он-ил;

возможно замещенный бензотиофенил;

возможно замещенный бензимидазолил;

возможно замещенный бензоксазолил;

возможно замещенный бензизоксазолил;

возможно замещенный бензотиазолил;

возможно замещенный бензизотиазолил;

возможно замещенный хинолинил;

возможно замещенный 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил;

возможно замещенный хинолин-2-он-ил;

возможно замещенный изохинолинил;

возможно замещенный нафталинил;

возможно замещенный пиридинил;

возможно замещенный тиофенил;

возможно замещенный пирролил или

возможно замещенный фенил;

R¹ представляет собой:

С_1-6алкил;

С_2-6алкенил;

С_2-6алкинил;

гетеро-С_1-6алкил;

гало-С_1-6алкил;

гало-С_2-6алкенил;

С_3-7циклоалкил;

С_3-7циклоалкил-С_1-6алкил;

С_1-6алкил-С_3-6циклоалкил-С_1-6алкил;

С_1-6алкокси;

С_1-6алкилсульфонил;

С_1-6алкилсульфанил;

возможно замещенный арил;

возможно замещенный гетероарил;

гетероциклил-С_1-6алкил;

арил-С_1-3алкил, где арильная часть возможно замещена;

гетероарил-С_1-3алкил, где гетероарильная часть возможно замещена;

арилокси;

арил-С_1-6алкокси;

гетероарилокси или

гетероарил-С_1-6алкокси;

R² представляет собой:

водород или

С_1-6алкил; и

каждый R^a и R^b независимо представляет собой:

водород;

С_1-6алкил;

С_1-6алкокси;

гало;

гидрокси или

оксо;

или R^a и R^b вместе образуют С_1-2алкилен;

при условии, что, когда m представляет собой 1, n представляет собой 2 и Ar представляет собой возможно замещенный фенил, тогда R¹ не является метилом или этилом.

Также согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, способы применения и способы получения вышеупомянутых соединений.

В частности, соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения заболеваний, связанных с ингибиторами обратного захвата моноаминов.

Дефицит моноаминов долгое время связывали с депрессивными, анксиолитическими и другими расстройствами (см., например: Charney et al., J. Clin. Psychiatry (1998) 59, 1-14; Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety (2000) 12 (Suppl 1) 2-19 и Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6). В частности, серотонин (5-гидрокситриптамин) и норэпинефрин считаются главными модулирующими нейромедиаторами, которые играют важную роль в регулировании настроения. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRls, от selective serotonin reuptake inhibitors), такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам и эсциталопрам, были предложены для лечения депрессивных расстройств (Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84). Ингибиторы обратного захвата норадреналина или норэпинефрина, такие как ребоксетин, атомоксетин, дезипрамин и нортриптилин, были предложены для эффективного лечения депрессивных расстройств и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (Scates et al., Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Fur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258).

Установлено, что усиление нейротрансмиссии серотонина и норэпинефрина является синергическим в фармакотерапии депрессивных и анксиолитических расстройств в сравнении с усилением только лишь нейротрансмиссии серотонина или норэпинефрина (Thase et al., Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86). Двойные ингибиторы обратного захвата и серотонина, и норэпинефрина, такие как дулоксетин, милнаципран и венлафаксин, в настоящее время разрабатываются для лечения депрессивных и анксиолитических расстройств (Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543). Двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина также обеспечивают возможное лечение шизофрении и других психозов, дискинезии, наркотической зависимости, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного поведения, синдрома нарушения внимания, приступов паники, социофобий, расстройств пищевого поведения, таких как ожирение, анорексия, булимия и «компульсивное переедание», стресса, гипергликемии, гиперлипидемии, неинсулинозависимого диабета, эпилептических заболеваний, таких как эпилепсия, и лечение состояний, связанных с неврологическим повреждением, полученным в результате инсульта, травмы мозга, церебральной ишемии, травмы головы и кровоизлияния. Двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина также обеспечивают возможные лечения расстройств и болезненных состояний мочевыводящих путей, боли и воспаления.

«Тройные» ингибиторы обратного захвата («антидепрессанты широкого спектра действия»), которые подавляют обратный захват норэпинефрина, серотонина и дофамина, недавно были признаны как полезные при лечении депрессии и других показаний ЦНС (Beer et al., J. Clinical Pharmacology (2004) 44: 1360-1367; Skohick et al., Eur J Pharmacol. (2003) Feb 14; 461(2-3): 99-104).

Также ингибиторы обратного захвата моноаминов применяются при лечении боли. Установлено, что серотонин играет роль в формировании боли в периферической нервной системе и участвует в периферической сенсибилизации и гипералгезии при воспалении и повреждении нерва (Sommer et al., Molecular Neurobiology (2004) 30(2), 117-125). Показано, что ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина дулоксетин является эффективным при лечении боли на модельных жифотных (Iyengar et al., J. Pharm. Exper. Therapeutics (2004, 311, 576-584).

Таким образом, существует потребность в соединениях, которые являются эффективными в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов обратного захвата норэпинефрина, ингибиторов обратного захвата дофамина, и/или двойных ингибиторов обратного захвата серотонина, норэпинефрина и/или дофамина, или тройных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина, серотонина и дофамина, а также в способах получения и применения подобных соединений при лечении депрессивных, анксиолитических, мочеполовых, болевых и других расстройств. Настоящее изобретение удовлетворяет этим потребностям.

Если не указано иное, то следующие термины, используемые в данной заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют приведенные ниже определения. Следует отметить, что используемые в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают и формы множественного числа, если из контекста не следует иное.

«Агонист» относится к соединению, которое увеличивает активность другого соединения или сайта рецептора.

«Алкил» означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группировку, состоящую только из атомов углерода и водорода, имеющую от одного до двенадцати углеродных атомов.

«Низший алкил» относится к алкильной группе от одного до шести атомов углерода, т.е. С₁-С₆алкилу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п. «Разветвленный алкил» означает изопропил, изобутил, трет-бутил и т.п.

«Алкилен» означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал от одного до шести углеродных атомов или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал от трех до шести углеродных атомов, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т.п.

«Алкокси» означает группировку формулы -OR, где R представляет собой алкильную группировку, как определено здесь. Примеры алкокси группировок включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси и т.п.

«Алкоксиалкил» означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен и R'' представляет собой алкокси, как определено здесь. Типичные алкоксиалкильные группы включают в качестве примера 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 1-метил-2-метоксиэтил, 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил и 1-(2-метоксиэтил)-3-метоксипропил.

«Алкилкарбонил» означает группировку формулы -C(O)-R', где R' представляет собой алкил, как определено здесь.

«Алкилсульфонил» означает группировку формулы -SO₂-R', где R' представляет собой алкил, как определено здесь.

«Алкилсульфанил» означает группировку формулы -S-R', где R' представляет собой алкил, как определено здесь.

«Алкилсульфонилалкил» означает группировку формулы -R^b-SO₂-R^a, где R^a представляет собой алкил и R^b представляет собой алкилен, как определено здесь. Типичные алкилсульфонилалкильные группы включают в качестве примера 3-метансульфонилпропил, 2-метансульфонилэтил, 2-метансульфонилпропил и т.п.

«Алкилсульфанилалкил» означает группировку формулы -R^b-S-R^a, где R^a представляет собой алкил и R^b представляет собой алкилен, как определено здесь.

«Алкилсульфонилокси» означает группировку формулы R^a-SO₂-O-, где R^a представляет собой алкил, как определено здесь.

«Амино» означает группировку формулы -NRR', где каждый R и R' независимо представляет собой водород или алкил, как определено здесь. Таким образом, «амино» включает «алкиламино» (где один из R и R' представляет собой алкил и другой представляет собой водород) и «диалкиламино» (где оба R и R' представляют собой алкил).

«Алкилкарбониламино» означает группировку формулы -NR-C(O)-R', где R представляет собой водород или алкил, и R' представляет собой алкил, как определено здесь.

«Антагонист» относится к соединению, которое уменьшает или предупреждает действие другого соединения или сайта рецептора.

«Арил» означает одновалентную циклическую ароматическую углеводородную группировку, состоящую из моно-, би- или трицикпического ароматического кольца. Арильная группа может быть замещена, как определено здесь. Примеры арильных группировок включают, но не ограничиваются ими, возможно замещенные фенил, нафтил, фенантрил, флуоренил, инденил, азуленил, оксидифенил, бифенил, метилендифенил, аминодифенил, дифенилсульфидил, дифенилсульфонил, дифенилизопропилиденил, бензодиоксанил, бензодиоксилил, бензоксазинил, бензоксазинонил, бензопиперидинил, бензопиперазинил, бензопирролидинил, бензоморфолинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил и подобные. Предпочтительные арилы включают возможно замещенный фенил и возможно замещенный нафтил.

«Арилокси» означает группировку формулы -OR, где R представляет собой арильную группировку, как определено здесь.

«Арилалкил» и «аралкил», которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают радикал -R^aR^b, где R^a представляет собой алкиленовую группу и R^b представляет собой арильную группу, как определено здесь; например фенилалкилы, такие как бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и т.п., являются примерами арилалкилов.

«Аралкокси» означает группировку формулы -OR, где R представляет собой аралкильную группировку, как определено здесь.

«Азаиндолил» означает группу формулы , где один или два любых Х¹, Х², Х³ и Х⁴ представляют собой N (аза) и другие являются углеродами.

«Азаиндолы» могут быть замещены, как определено здесь для гетероарилов, в положении 1, 2 и 3 и в любом из положений 4 - вплоть до седьмого, которые не являются азотом. Таким образом, «азаиндолил» включает: «пирролопиримидины» вышеприведенной формулы, где Х² и X⁴ представляют собой N; «пирролопиримидины» вышеприведенной формулы, где Х¹ и Х³ представляют собой N; «пирролопиразины» вышеприведенной формулы, где Х¹ и Х⁴ представляют собой N; «пирролопиридины» вышеприведенной формулы, где Х¹ представляет собой N; «пирролопиридины» вышеприведенной формулы, где Х² представляет собой N; «пирролопиридины» вышеприведенной формулы, где Х³ представляет собой N и «пирролопиридины» вышеприведенной формулы, где X⁴ представляет собой N. Одним предпочтительным азаиндолилом является 7-азаиндолил (Х¹, Х², Х³=С и X⁴=N) или пирроло[2,3-b]пиридинил. Другим предпочтительным азаиндолом является 4-азаиндолил или пирроло[3,2-b]пиридинил.

«Азаиндазолил» означает группу формулы , где один или два любых Х¹, Х², Х³ и Х⁴ представляют собой N (аза) и другие являются углеродами. «Азаиндазолы» могут быть замещены, как определено здесь для гетероарилов, в положении 1, 2 и 3 и в любом из положений 4 - вплоть до седьмого, которые не являются азотом. Таким образом, «азаиндазолил» включает: «пиразолопиримидины» вышеприведенной формулы, где Х² и X⁴ представляют собой N; «пиразолопиримидины» вышеприведенной формулы, где Х¹ и Х³ представляют собой N; «пиразолопиразины» вышеприведенной формулы, где Х¹ и X⁴ представляют собой N; «пиразолопиридины» вышеприведенной формулы, где Х¹ представляет собой N; «пиразолопиридины» вышеприведенной формулы, где Х² представляет собой N; «пиразолопиридины» вышеприведенной формулы, где Х³ представляет собой N, и «пиразолопиридины» вышеприведенной формулы, где Х⁴ представляет собой N.

«Цианоалкил» означает группировку формулы -R'-R'', где R' представляет собой алкилен, как определено здесь, и R'' представляет собой циано или нитрил.

«Циклоалкил» означает одновалентную насыщенную карбоциклическую группировку, состоящую из моно- или бициклических колец. Циклоалкил может быть замещен одним или более заместителями, где каждый заместитель независимо друг от друга представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, гало, галоалкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино, если иное не указано особо. Примеры циклоалкильных группировок включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., включая их частично ненасыщенные производные.

«Циклоалкилокси» и «циклоалкокси», которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают группу формулы -OR, где R представляет собой циклоалкил, как определено здесь. Типичные циклоалкилокси включают цикпопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.

«Циклоалкилалкил» означает группировку формулы -R-R'', где R' представляет собой алкилен и R'' представляет собой циклоалкил, как определено здесь.

«Алкилциклоалкилалкил» означает группировку формулы

где n представляет собой 1-4, R представляет собой алкилен и R' представляет собой алкил, как определено здесь. Типичным алкилциклоалкилалкилом является 2-(1-метил-циклопропил)-этил. Типичные алкилциклоалкилалкилы включают 2-(1-метил-циклопропил)-этил и 3-(1-метил-циклопропилметил).

«Циклоалкилалкилокси» и «циклоалкилалкокси», которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают группу формулы -OR, где R представляет собой циклоалкилалкил, как определено здесь. Типичные циклоалкилалкокси включают циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и т.п.

«Гетероалкил» означает алкильный радикал, как определено здесь, включая разветвленный С₄-С₇-алкил, где один, два или три атома водорода замещены заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, состоящей из -OR^a, -NR^bR^c и -S(O)_nR^d (где n является целым числом от 0 до 2), исходя из предположения, что присоединение гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где R^a представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R^b и R^c независимо друг от друга представляют собой водород, ацил, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; и когда n представляет собой 0, R^d является водородом, алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом, и когда п представляет собой 1 или 2, R^d представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, ациламино, моноалкиламино или диалкиламино. Характерные примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксипропил, 1-гидроксиметилэтил, 3-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 2-метилсульфонилэтил, аминосульфонилметил, аминосульфонилэтил, аминосульфонилпропил, метиламиносульфонилметил, метиламиносульфонилэтил, метиламиносульфонилпропил и т.п.

«Гетероарил» означает моноциклический, бициклический или трициклический радикал с 5-12 кольцевыми атомами, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащий один, два или три кольцевых гетероатома, выбранных из N, О или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, исходя из предположения, что точка присоединения гетероарильного радикала будет на ароматическом кольце. Гетероарильное кольцо может быть замещено, как определено здесь. Примеры гетероарильных группировок включают, но не ограничиваются ими, возможно замещенные имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридинил, пирролил, пиразолил, пиримидил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, индолил, изоиндолил, индазолил, триазолил, триазинил, хиноксалинил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и т.п.

«Гетероарилалкил» и «гетероаралкил», которые могут быть использованы взаимозаменяемо, означают радикал -R^aR^b, где R^a представляет собой алкиленовую группу и R^b представляет собой гетероарильную группу, как определено здесь.

Термины «гало» и «галоген», которые могут быть использованы взаимозаменяемо, относятся к заместителю фтор, хлор, бром или йод.

«Галоалкил» означает алкил, как определено здесь, в котором один или более водородов замещены одним и тем же или разными галогенами. Типичные галоалкилы включают -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, перфторалкил (например, -CF₃) и т.п.

«Галоалкокси» означает группировку формулы -OR, где R представляет собой галоалкильную группировку, как определено здесь. Примеры галоалкокси группировок включают, но не ограничиваются ими, трифторметокси, дифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и т.п.

«Гидроксиалкил» относится к подгруппе гетероалкилов и относится в частности к алкильной группировке, как определено здесь, которая замещена одной или более, предпочтительно одной, двумя или тремя гидрокси-группами, при условии, что один и тот же атом углерода не связан более чем с одной гидрокси-группой. Характерные примеры включают, но не ограничиваются ими, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил.

«Гетероциклоамино» означает насыщенный цикл, где по меньшей мере один атом в цикле является N, NH или N-алкилом и остальные атомы в цикле образуют алкиленовую группу.

«Гетероциклил» означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из одного-трех циклов, включающую один, два, три или четыре гетероатома (выбранных из азота, кислорода или серы). Гетероциклильное кольцо может быть замещено, как определено здесь. Примеры гетероциклильных группировок включают, но не ограничиваются ими, возможно замещенные пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепанил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиадиазолидинил, бензотиазолидинил, бензоазолидинил, дигидрофуранил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п. Предпочтительные гетероциклилы включают тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил и пирролидинил.

«Возможно замещенный», когда используется по отношению к «арилу», «фенилу», «гетероарилу» (включая индолил, такой как индол-1-ил, индол-2-ил и индол-3-ил, 2,3-дигидроиндолил, такой как 2,3-дигидроиндол-1-ил, 2,3-дигидроиндол-2-ил и 2,3-дигидроиндол-3-ил, индазолил, такой как индазол-1-ил, индазол-2-ил и индазол-3-ил, бензимидазолил, такой как бензимидазол-1-ил и бензимидазол-2-ил, бензотиофенил, такой как бензотиофен-2-ил и бензотиофен-3-ил, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил, тиенил, фуранил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил и хинолинил) или «гетероциклилу», означает арил, фенил, гетероарил или гетероциклил, который возможно замещен независимо одним-четырьмя заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из алкила, цикпоалкила, алкокси, гало, галоалкила, галоалкокси, циано, нитро, гетероалкила, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидроксиалкила, алкоксиалкила, бензилокси, циклоалкилалкила, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, алкилсульфонилокси, возможно замещенного тиофенила, возможно замещенного пиразолила, возможно замещенного пиридинила, морфолинокарбонила, -(CH₂)_q-S(O)_rR^f; -(CH₂)_q-NR^gR^h; -(CH₂)_q-C(=O)-NR^gR^h; -(CH₂)_q-C(=O)-C(=O)-NR^gR^h; -(CH₂)_q-SO₂-NR^gR^h, -(CH₂)_q-N(R^f)-C(=O)-Rⁱ; -(CH₂)_q-C(=O)-Rⁱ или -(CH₂)_q-N(R^f)-SO₂-R^g, где q является 0 или 1, r представляет собой 0-2, каждый R^f, R^g и R^h независимо представляет собой водород или алкил, и каждый Rⁱ независимо представляет собой водород, алкил, гидрокси или алкокси. Определенные предпочтительные возможные заместители для «арила», «фенила», «гетероарила», «циклоалкила» или «гетероциклила» включают алкил, гало, галоалкил, алкокси, циано, амино и алкилсульфонил. Более предпочтительными заместителями являются метил, фтор, хлор, трифторметил, метокси, амино и метансульфонил.

«Уходящая группа» означает группу в значении, традиционно связанном с ней в синтетической органической химии, т.е. атом или группу, замещаемую в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалофосфиноилокси, возможно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п.

«Модулятор» означает молекулу, которая взаимодействует с мишенью. Эти взаимодействия включают, но не ограничиваются ими, агонист, антагонист и т.п., как определено здесь.

«Возможный» или «возможно» означает, что далее описанное событие или обстоятельство может произойти, но не требуется, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, при которых оно не происходит.

«Заболевание» и «болезненное состояние» означает любое заболевание, состояние, симптом, расстройство или показание.

«Инертный органический растворитель» или «инертный растворитель» означает, что растворитель инертен при условиях реакции, описываемой в связи с этим, включая например бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, хлороформ, метиленхлорид или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не оговорено иное, то растворители, используемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.

«Фармацевтически приемлемый» означает, что это является пригодным при получении фармацевтической композиции, что в целом является безопасным, нетоксичным и не является нежелательным ни биологически, ни как-либо иначе неподходящим, и включает то, что является приемлемым для фармацевтического применения как в ветеринарии, так и для человека.

«Фармацевтически приемлемые соли» соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено здесь, и которые обладают требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:

кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептиловая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п.; или соли, образованные либо при замещении кислотного протона в исходном соединении ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или при координации с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, N-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.

Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли являются солями, образованными из уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, натрия, калия, кальция, цинка и магния.

Следует понимать, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают формы включения растворителя (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы), как определено здесь, той же кислотно-аддитивной соли.

«Защитная группа» или «блокирующая группа» означает группу, которая избирательно блокирует один реакционный центр в многофункциональном соединении, так чтобы химическую реакцию можно было проводить селективно по другому незащищенному реакционному центру в значении, традиционно связанном с ним в синтетической химии. Конкретные способы по данному изобретению основываются на защитных группах, чтобы блокировать реакционно-способные атомы азота и/или кислорода, присутствующие в реагирующих веществах. Например, термины «амино-защитная группа» и «азот-защитная группа» используются здесь взаимозаменяемо и относятся к тем органическим группам, которые предназначены защитить атом азота от нежелательных реакций в процессе синтеза. Типичные азот-защитные группы включают, но не ограничиваются ими, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Bn), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, CBZ), п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Квалифицированные специалисты знают, как выбрать группу для облегчения удаления и для возможности препятствовать следующим реакциям.

«Сольваты» означают формы включения растворителя, которые содержат либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию улавливать фиксированное молярное отношение молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, таким образом образуя сольват. Если растворителем является вода, то образующийся сольват представляет собой гидрат, когда растворителем является спирт, то образующийся сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются при сочетании одной или нескольких молекул воды с одним из соединений, в котором вода сохраняется в своем молекулярном состоянии в виде H₂O, подобное сочетание способно образовывать один или более гидратов.

«Субъект» означает млекопитающих и немлекопитающих. Млекопитающие означают любого представителя класса млекопитающих, включая, но не ограничиваясь этим, человека; нечеловеческие приматы, такие как шимпанзе и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственные животные, такие как крупнорогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашние животные, такие как кролики, собаки и кошки; лабораторные животные, включая грызунов, такие как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. Примеры немлекопитающих включают, но не ограничиваются этим, птиц и т.п. Термин «субъект» не указывает на конкретный возраст и пол.

«Болезненные состояния», связанные с нейротрансмиссией серотонина, норэпинефрина и/или дофамина, включают депрессивные и анксиолитические расстройства, а также шизофрению и другие психозы, дискинезию, наркотическую зависимость, когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, синдром дефицита внимания, такой как СДВГ, обсессивно-компульсивное поведение, приступы паники, социофобии, расстройства пищевого поведения, такие как ожирение, анорексия, булимия и «компульсивное переедание», стресс, гипергликемию, гиперлипидемию, неинсулинозависимый диабет, эпилептические заболевания, такое как эпилепсия, и лечение состояний, связанных с неврологическим повреждением, полученным в результате инсульта, травмы мозга, церебральной ишемии, травмы головы, кровоизлияния, и расстройства и болезненные состояния мочевыводящих путей. «Болезненные состояния», связанные с нейротрансмиссией серотонина, норэпинефрина и/или дофамина, также включают воспалительные состояния у субъекта. Соединения по изобретению вероятно полезны для лечения артрита, включая, но не ограничиваясь этим, ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный артрит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состояния.

Как используется здесь, «депрессия» включает, но не ограничивается этим, большую депрессию, продолжительную депрессию, дистимию, психические состояния подавленного настроения, характеризующиеся чувствами грусти, отчаяния, уныния, тоски, меланхолии, ощущениями заниженной самооценки, вины и самообвинения, уход от межличностного контакта и соматические симптомы, такие как нарушения пищевого поведения и сна.

Как используется здесь, «тревога» включает, но не ограничивается этим, неприятные или нежелательные эмоциональные состояния, связанные с психофизиологическими откликами на ожидание нереальной, воображаемой или преувеличенной опасности или ущерба, и физические сопутствующие симптомы, такие как усиленный сердечный ритм, измененная частота дыхания, потение, дрожь, слабость и усталость, чувства грозящей опасности, бессилия, страха и напряжения.

«Расстройства мочевыводящих путей» или «уропатия», используемые взаимозаменяемо с «симптомами мочевыводящих путей», означают патологические изменения в мочевыводящих путях. Примеры расстройств мочевыводящих путей включают, но не ограничиваются ими, недержание мочи при напряжении, неотложное недержание мочи, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), простатит, гиперрефлексию детрузора, обструкцию выходного отверстия, частое мочеиспускание, никтурию, неотложный позыв к мочеиспусканию, гиперактивный мочевой пузырь, тазовую гиперчувствительность, уретрит, простатодинию, цистит, идиопатическую гиперчувствительность мочевого пузыря и т.п.

«Болезненные состояния, связанные с мочевыводящими путями», или «болезненные состояния мочевыводящих путей», или «уропатия», используемые взаимозаменяемо с «симптомами мочевыводящих путей», означают патологические изменения в мочевыводящих путях, или дисфункцию гладкой мышцы мочевого пузыря или ее иннервацию, вызывающую расстройство накопления или выделения мочи. Симптомы мочевыводящих путей включают, но не ограничиваются этим, гиперактивный мочевой пузырь (также известный как гиперактивность детрузора), обструкцию выходного отверстия, недостаточность выходного отверстия и тазовую гиперчувствительность.

«Гиперактивный мочевой пузырь» или «гиперактивность детрузора» включает, но не ограничивается этим, симптоматически проявляющиеся изменения, такие как неотложный позыв к мочеиспусканию, частое мочеиспускание, изменение емкости мочевого пузыря, недержание мочи, порог мочеиспускания, нестабильные сокращения мочевого пузыря, сфинктерная спастичность, гиперрефлексия детрузора (нейрогенный мочевой пузырь), нестабильность детрузора и т.п.

«Обструкция выходного отверстия» включает, но не ограничивается этим, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), стриктуру уретры, опухоли, низкую скорость потока мочи, трудности в возникновении позывов к мочеиспусканию, неотложный позыв к мочеиспусканию, боль в надлобковой области и т.п.

«Недостаточность выходного отверстия» включает, но не ограничивается этим, гипермобильность уретры, врожденный дефект сфинктера, смешанное недержание мочи, недержание мочи при напряжении и т.п.

«Тазовая гиперчувствительность» включает, но не ограничивается этим, тазовую боль, интерстициальный (клеток) цистит, простатодинию, простатит, вульводинию, уретрит, орхиалгию, гиперактивный мочевой пузырь и т.п.

«Боль» означает более или менее локальное ощущение дискомфорта, дистресс или агонию, возникающие вследствие раздражения определенных нервных окончаний. Существует много видов боли, включая, но не ограничиваясь этим, стреляющие боли, фантомные боли, дергающие боли, острую боль, боль при воспалении, невропатическую боль, комплексный регионарный болевой синдром, невралгию, невропатию и т.п. (Dorland's Illustated Medifical Dictionary, 28-oe издание, W.В.Saunders Company, Philadelphia, PA). Цель лечения боли заключается в том, чтобы уменьшить степень остроты боли, испытываемой субъектом, подвергающимся лечению.

«Невропатическая боль» означает боль, возникающую вследствие функциональных нарушений и/или патологических изменений, а также невоспалительных поражений в периферической нервной системе. Примеры невропатической боли включают, но не ограничиваются этим, температурную или механическую гипералгезию, температурную или механическую аллодинию, диабетическую боль, боль при ущемлении и т.п.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое, когда вводится субъекту для лечения болезненного состояния, является достаточным, чтобы осуществить подобное лечение болезненного состояния. «Терапевтически эффективное количество» зависит от соединения, подвергаемого лечению болезненного состояния, тяжести или подвергаемой лечению болезни, возраста и относительного здоровья субъекта, способа и формы введения, решения лечащего врача-терапевта или ветеринарного врача и других факторов.

Термины «определенный выше» и «определенный здесь», когда относятся к параметру, включают ссылку на широкое определение параметра, а также предпочтительные, наиболее предпочтительные и самые предпочтительные определения, если они существуют.

«Подвергающееся лечению» или «лечение» болезненного состояния включает:

(1) предотвращение болезненного состояния, т.е. не вызвать появления клинических симптомов болезненного состояния у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к болезненному состоянию, но еще не испытывает или не проявляет симптомов болезненного состояния;

(2) подавление болезненного состояния, т.е. задержку развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или

(3) облегчение болезненного состояния, т.е. вызывание временного или постоянного ослабления болезненного состояния или его клинических симптомов.

Термины «обработка», «взаимодействие» и «подвер