Амидное соединение

Амидное соединение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к амидному соединению, которое полезно в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии.

Уровень техники

Простагландин Е2 (в данном описании называемый “PGE2”) известен как один из метаболитов в каскаде арахидоновой кислоты. PGE2 проявляет различные типы активности, например индуцирующее и увеличивающее боль действие, провоспалительное действие, противовоспалительное действие, маточное сократительное действие, усиливающее дигестивную перистальтику действие, пробуждающее действие, ингибирующее секрецию кислоты желудочного сока действие, ангиогенное действие и т.п.

Существуют четыре подтипа, ЕР1, ЕР2, ЕР3 и ЕР4, для рецепторов PGE2, которые имеют широкое распространение в различных тканях. Считается, что активация рецептора ЕР1 вызывает увеличение внутриклеточного Са²⁺. Рецептор ЕР3 является одним из рецепторов, которые имеют различные пути для систем вторичных мессенджеров. Считается, что активация рецепторов ЕР2 и ЕР4 вызывает активацию аденилаткиназы и, следовательно, увеличивает внутриклеточный уровень цАМФ. В частности, считается, что рецептор ЕР4 связан с релаксацией гладких мышц, стимуляцией или ингибированием воспалительной реакции, дифференцировкой лимфоцитов, гипертрофией или пролиферацией мезангиальных клеток, секрецией желудочно-кишечной слизи и т.п.

Ингибитор рецептора PGE2, то есть антагонист PGE2, имеет связывающую активность в отношении рецептора PGE2. То есть, антагонист PGE2 проявляет PGE2-антагонистическую активность или ингибирующую PGE2 активность. Таким образом, ожидается, что антагонист PGE2 является лекарственным средством для лечения заболеваний, обусловленных PGE2. Ожидается, что среди них антагонист рецептора ЕР4 является средством для лечения ЕР4-связанных заболеваний, например почечного заболевания, воспалительных заболеваний, различных болей и т.п., у человека и животных. Кроме того, данный антагонист, селективный в отношении рецептора ЕР4, является предпочтительным с той точки зрения, что он может позволить избежать побочных эффектов, основанных на подтипах, других, чем ЕР1, ЕР2 и ЕР3.

В качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 1):

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве лиганда рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 2):

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 3). В этой связи, следует отметить, что данный документ опубликован после даты приоритета настоящей изобретения.

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 4):

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 5):

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 6):

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве лигандов рецептора ЕР4 известны соединения, представленные следующими формулами (патентный документ 7):

(В отношении символов в данных формулах ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР3 и/или ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 8):

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве блокатора рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 9).

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 10). В этой связи, указанный документ был опубликован после даты приоритета настоящего изобретения.

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Далее, в качестве антагониста рецептора ЕР4 известно соединение, представленное следующей формулой (патентный документ 11). В этой связи, следует отметить, что указанный документ был опубликован после даты приоритета настоящего изобретения.

(Для определения символов в данной формуле ссылайтесь на указанную публикацию).

Документы, относящиеся к данной области

Патентные документы

Патентный документ 1: Технический проспект международной публикации № WO 2007/121578

Патентный документ 2: Технический проспект международной публикации № WO 2007/143825

Патентный документ 3: Технический проспект международной публикации № WO 2008/104005

Патентный документ 4: Технический проспект международной публикации № WO 2005/021508

Патентный документ 5: Технический проспект международной публикации № WO 2005/105732

Патентный документ 6: Технический проспект международной публикации № WO 2005/105733

Патентный документ 7: Технический проспект международной публикации № WO 2008/017164

Патентный документ 8: Технический проспект международной публикации № WO 03/016254

Патентный документ 9: Технический проспект международной публикации № WO 2005/061475

Патентный документ 10: Технический проспект международной публикации № WO 2008/123207

Патентный документ 11: Технический проспект международной публикации № WO 2009/005076

Сущность изобретения

Проблемы, которые должны быть решены настоящим изобретением

Предложено соединение, которое полезно в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии.

Способы решения этих проблем

Авторы настоящего изобретения провели экстенсивные исследования соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении рецептора ЕР4, и обнаружили, что соединение формулы (I) проявляет превосходную эффективность, посредством чего было создано настоящее изобретение.

То есть настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

(где

кольцо D является группой формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V) или формулы (VI),

кольцо D¹ означает моноциклическое или бициклическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено фенилом,

кольцо D² означает арил, гетероциклическое кольцо или С_3-10циклоалкил,

R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴ являются одинаковыми или отличаются друг от друга и означают -Х²-В⁴,

R⁴⁵ означает -Х¹-В⁵,

R⁴⁶ означает -Н, галоген, С_1-6алкил, который может быть замещен одним или несколькими галогенами или -О-С_1-6алкилом.

V и W являются одинаковыми или отличаются друг от друга и означают СН или N, при условии, что ни в одном случае V и W не означают одновременно N,

Х¹ означает связь, С_1-6алкилен, (С_1-6алкилен)-CONH-, (С_1-6алкилен)-О-, (С_1-6алкилен)-О-(С_1-6алкилен) или С_2-6алкенилен,

Х² означает связь, С_1-6алкилен, (С_1-6алкилен)-CONH-, (С_1-6алкилен)-О-, (С_1-6алкилен)-О-(С_1-6алкилен), С_2-6алкенилен, -О-, -S-, -NH-, -N(С_1-6алкилен)-, -N(С_1-6алкилен)-(С_1-6алкилен)- или -О-(С_1-6алкилен),

В⁴ означает арил, гетероциклическое кольцо или С_3-10циклоалкил, каждый из которых может быть замещен одинаковыми или различными 1-5 группами, выбранными из R⁴,

R⁴ означает группу, состоящую из галогена, -ОН, -О-(С_1-6алкила), -О-(С_1-6алкилен)-О-(С_1-6алкила), арила, который может быть замещенным, гетероциклического кольца, которое может быть замещенным, (С_1-6алкилен)арила, (С_1-6алкилен)-гетероциклического кольца, -О-(С_1-6алкилен)арила и -О-(С_1-6алкилен)-гетероциклического кольца,

В⁵ представляет (i) бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одним или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена и С_1-6алкила, или (ii) моноциклический арил, моноциклическое гетероциклическое кольцо или моноциклический С_3-10циклоалкил, каждый из которых замещен одинаковыми или различными группами, выбранными из R⁵,

R⁵ означает группу, состоящую из галогена, -ОН, -О-(С_1-6алкила), -О-(С_1-6алкилен)-О-(С_1-6алкила), арила, который может быть замещенным, гетероциклического кольца, которое может быть замещенным, (С_1-6алкилен)арила, (С_1-6алкилен)-гетероциклического кольца, -О-(С_1-6алкилен)арила и -О-(С_1-6алкилен)-гетероциклического кольца: при условии, что, когда Х¹ означает связь, метилен или этилен, Y означает СН, R² означает метил, кольцо Е означает фенилен, Z означает связь, и R³ означает -СО₂Н; R⁵ означает группу, состоящую из ОН, -О-(С_1-6алкила), -О-(С_1-6алкилен)-О-(С_1-6алкила), арила, который может быть замещенным, гетероциклического кольца, которое может быть замещенным, (С_1-6алкилен)арила, (С_1-6алкилен)-гетероциклического кольца, -О-(С_1-6алкилен)арила и -О-(С_1-6алкилен)-гетероциклического кольца,

кольцо Е означает фенилен или С_5-7циклоалкандиил,

R¹ и R² являются одинаковыми или отличаются друг от друга и означают Н или С_1-6алкил, при условии, что, когда R⁵ означает бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным, R² означает Н,

Y означает СН или N,

Z означает связь или С_1-6алкилен, и

R³ означает -СО₂Н или его биологический эквивалент,

при условии, что, когда кольцо D означает фенил, который может быть замещенным, или пиридил, который может быть замещенным, Y означает СН, и Z означает связь, R³ означает группу, другую, чем -СО₂Н, тетразолил и сульфонамид.

В этой связи, следует отметить, что, если не указано иное, при использовании символа в какой-либо химической формуле в данном описании в других химических формулах, этот символ имеет то же самое значение.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии, которая содержит соединение формулы (I) или его соль. В этой связи, такая фармацевтическая композиция содержит агент для предупреждения или лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии, который состоит из соединения формулы (I) или его соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии, соединению формулы (I) или его соли для применения при предупреждении и лечении хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии и способу предупреждения или лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии, включающему введение эффективного количества соединения формулы (I) или его соли субъекту. В этой связи, “субъектом” является человек или животное не человек, нуждающееся в таком предупреждении или лечении.

Эффекты изобретения

Соединение формулы (I) или его соль имеют антагонистическую в отношении рецептора ЕР4 активность и могут быть использованы в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения хронической почечной недостаточности и/или диабетической нефропатии.

Способ осуществления настоящего изобретения

Ниже настоящее изобретение будет описано подробно.

В данном описании “алкил” включает линейный алкил и разветвленный алкил. Таким образом, С_1-6алкил является линейным или разветвленным алкилом, имеющим 1-6 атомов углерода, и, конкретно, например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, н-пентилом, н-гексилом или т.п. В одном определенном варианте осуществления он является метилом, этилом, н-пропилом или изопропилом, в другом варианте осуществления метилом или этилом и еще в одном варианте осуществления метилом.

“Алкилен” является двухвалентной группой, образованной удалением любого одного из атомов водорода из описанного выше “алкила”. Таким образом, С_1-6алкилен является линейным или разветвленным алкиленом, имеющим 1-6 атомов углерода, и, конкретно, например, метиленом, этиленом, триметиленом или т.п., и в другом варианте осуществления метиленом.

“Алкенилен” является двухвалентной группой, в которой любая одна или несколько простых (ординарных) связей в описанном выше “алкилене” являются двойными связями, и, следовательно, С_2-6алкенилен является линейным или разветвленным алкениленом, имеющим 2-6 атомов углерода, и, конкретно, например, виниленом, пропениленом, изопропениленом, изопропениленом или т.п., и в другом варианте осуществления виниленом.

“Галоген” означает F, Cl, Br или I.

Таким образом, “С_1-6алкил, который может быть замещен одним или несколькими галогенами”, представляет собой, наряду с С_1-6алкилом, который не замещен галогеном, С_1-6алкил, который замещен одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными, и, конкретно, например, трифторметилом, фторметилом, дифторметилом, 2-фторэтилом, 3-фторпропилом или т.п.

“Циклоалкил” является насыщенной углеводородной кольцевой группой, которая может быть связана мостиковой связью или может быть конденсирована с бензольным кольцом. Таким образом, С_3-10циклоалкил является насыщенным углеродным кольцом, имеющим 3-10 атомов углерода и, конкретно, например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом, циклооктилом, циклодеканилом, норборнилом, бицикло[2.2.2]октилом, адамантилом, инданилом, 1,2,3,4-тетрагидронафтилом или т.п. В одном варианте осуществления он является С_3-6циклоалкилом и еще в одном варианте осуществления С_5-6циклоалкилом. “Моноциклический циклоалкил” означает моноциклическую насыщенную углеводородную кольцевую группу, и, следовательно, моноциклический С_3-10циклоалкил является, например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом или т.п. “Циклоалкандиил” является двухвалентной группой, образованной удалением любого из водородных атомов из описанного выше “циклоалкила”. Таким образом, С_5-7циклоалкандиил является, конкретно, например, циклогептан-1,3-диилом, циклогексан-1,3-диилом, циклогексан-1,4-диилом, циклопентан-1,3-диилом или циклогептан-1,4-диилом и в одном варианте осуществления циклогексан-1,4-диилом.

“Арил” означает С_6-14 монотрициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу и включает его частично гидрированную кольцевую группу. Конкретно, он означает, например, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил, инденил или т.п. В одном варианте осуществления он является фенилом или нафтилом и в другом варианте осуществления фенилом. “Моноциклический арил” означает моноциклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу и, конкретно, например, фенил.

“Гетероциклическое кольцо” означает кольцевую группу, содержащую i) моноциклическое 3-8-членное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и в одном варианте осуществления 5-7-членное гетероциклическое кольцо, и ii) би-трициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которое образовано конденсацией моноциклического гетероциклического кольца и одного или двух, выбранных из моноциклического гетероциклического кольца, бензольного кольца, С_5-8циклоалкана и С_5-8циклоалкена. Атом кольца, сера или азот, могут быть окислены с образованием оксида или диоксида.

Примеры “гетероциклического кольца” включают следующие группы.

(1) Моноциклическую насыщенную гетероциклическую кольцевую группу:

i) группы, содержащие 1-4 атомов азота, конкретно азепанил, диазепанил, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиразолидинил, пиперазинил и т.п.;

ii) группы, содержащие 1-3 атома азота и 1-2 атома серы и/или 1-2 атома кислорода, конкретно тиоморфинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, морфолинил и т.п.;

iii) группы, содержащие 1-2 атома серы, конкретно тетрагидротиинил и т.п.;

iv) группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-2 атома кислорода, конкретно оксатиолан и т.п.; и

v) группы, содержащие 1-2 атома кислорода, конкретно оксиранил, диоксоланил, оксоланил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил и т.п.

(2) Моноциклическую ненасыщенную гетероциклическую кольцевую группу:

i) группы, содержащие 1-4 атома азота, конкретно пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, дигидротриазинил, азепинил и т.п.;

ii) группы, содержащие 1-3 атома азота и 1-2 атома серы и/или 1-2 атома кислорода, конкретно, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, дигидротиазинил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксадинил и т.п.;

iii) группы, содержащие 1-2 атома серы, конкретно тиенил, тиепинил, дигидродитиинил, дигидродитионил и т.п.;

iv) группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-2 атома кислорода, конкретно дигидрооксатиинил и т.п.; и

v) группы, содержащие 1-2 атома кислорода, конкретно фурил, пиранил, оксепинил, диоксолил и т.п.

(3) Конденсированную полициклическую насыщенную гетероциклическую кольцевую группу:

i) группы, содержащие 1-5 атомов азота, конкретно хинуклидин, 7-азабицикло[2.2.1]гептил, 3-азабицикло[3.2.2]нонанил и т.п.;

ii) группы, содержащие 1-4 атома азота и 1-3 атома серы и/или 1-3 атома кислорода, конкретно тритиадиазаинденилдиоксолоимидазолидинил и т.п., и

iii) группы, содержащие 1-3 атома серы и/или 1-3 атома кислорода, конкретно 2,6-диоксабицикло[3.2.2]окт-7-ил и т.п.

(4) Конденсированную полициклическую ненасыщенную гетероциклическую кольцевую группу:

i) группы, содержащие 1-5 атомов азота, конкретно индолил, изоиндолил, индолинил, индолидинил, бензимидазолил, хинолил, тетрагидрохинолил, изохинолил, тетрагидроизохинолил, индазолил, имидазопиридил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил, карбазолил, хиноксалинил, дигидороиндазолил, бензопиримидинил, нафтиридинил, хиназолинил, циннолинил и т.п.;

ii) группы, содержащие 1-4 атома азота и 1-3 атома серы и/или 1-3 атома кислорода, конкретно бензотиазолил, дигидробензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазотиазолил, имидазотиадиазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.п.;

iii) группы, содержащие 1-3 атома серы, конкретно бензотиенил, бензодитиинил и т.п.;

iv) группы, содержащие 1-3 атома серы и 1-3 атома кислорода, конкретно бензоксатиинил, феноксадинил и т.п., и

v) группы, содержащие 1-3 атома кислорода, конкретно бензодиоксолил, бензофуранил, изобензофуранил, хроменил, бензодигидрофуранил и т.п.

“Азотсодержащее гетероциклическое кольцо” означает, среди приведенных выше гетероциклических кольцевых групп, кольцевые группы, выбранные из i) и ii) (1), i) и ii) (2), i) и ii) (3) и i) и ii) (4) и т.п. В некоторых вариантах осуществления такой группой является кольцевая группа, имеющая связь на атоме азота, находящемся в составе данного кольца.

Конкретные примеры “моноциклического или бициклического азотсодержащего гетероциклического кольца” в кольце D¹ включают пиррол, пирролофуран, пирролотиофен, индол, бензимидазол, индазол и 4,5,6,7-тетрагидроиндол.

Конкретные примеры “гетероциклического кольца” в кольце D² включают бензотиофен, 4,5,6,7-тетрагидробензотиофен и пиридин.

Конкретные примеры “гетероциклического кольца” в В⁴ включают хинолил, изохинолил, оксазол, тиазол и индол.

Конкретные примеры “гетероциклического кольца” в R⁴ включают пиридин, тиазол, оксазол и имидазол.

Конкретные примеры “бициклического гетероциклического кольца” в В⁵ включают хинолин, изохинолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол и бензотиазол, индол, хиноксалин, нафтилидин, хиназолин, циннолин и бензимидазол. В следующем варианте осуществления данные примеры включают хинолин, изохинолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол и бензотиазол.

Конкретные примеры “моноциклического гетероциклического кольца” в В⁵ включают тиазол, оксазол, пиридин, тиофен, фуран, пиррол, имидазол, триазол, оксадиазол, тиадиазол, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиперидин, пирродидин, азепан, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран и пиперазин. В следующем варианте осуществления данные примеры включают тиазол, оксазол, пиридин, тиофен, пиперидин и тетрагидрофуран.

Конкретные примеры “гетероциклического кольца” в R⁵ включают пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, пиридин, тиазол, оксазол и имидазол. В следующем варианте осуществления данные примеры включают пиперидин.

Далее, указанное выше кольцо описано в виде названия самого кольца или его одновалентного кольца, но, если необходимо, оно может быть одновалентной, двухвалентной кольцевой группой или кольцевой группой с более высокой валентностью, образованной удалением атома (атомов) водорода в произвольном положении.

“-CO₂H или ее биологический эквивалент” означает -CO₂H, или другой атом, или группу атомов, которая имеет электронную или стерическую конфигурацию, эквивалентную -CO₂H, может высвобождать кислотные протоны и имеет общие биологические свойства. Примеры их включают -CO₂H, гидроксамовую кислоту (-СО-NH-OH, -CO-NH-O-С_1-6алкил), сульфонамид (-CO-NH-SO₂-С_1-6алкил), ацилцианамид (-CO-NH-CN), ацилсульфонамид (-CO-NH-SO₂-С_1-6алкил), -SO₂-NH-CO-С_1-6алкил или тетразолил, оксадиазолонил, оксадиазолэтионил, оксатиадиазолил, тиадиазолонил, триазолетионил, гидроксиизоксазолил и т.п., в другом варианте осуществления данные примеры включают -CO₂H, ацилсульфонамид (-CO-NH-SO₂-С_1-6алкил), гидроксамовую кислоту (-СО-NH-OH, -CO-NH-O-С_1-6алкил) и тетразолил, и еще в одном варианте осуществления данные примеры включают -CO₂H. Далее, С_1-6 в биологическом эквиваленте -CO₂H может быть замещен -ОН или -О-С_1-6алкилом.

В данном описании выражение “может быть замещенным” означает незамещенный или замещенный одинаковыми или различными 1-5 заместителями. В этой связи, когда имеется множество заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг друга.

Примеры приемлемого заместителя в “ариле, который может быть замещенным”, и “гетероциклической группе, которая может быть замещенной”, в R⁴ и R⁵ включают галоген, С_1-6алкил, который может быть замещен одним или несколькими галогенами, -О-(С_1-6алкил, который может быть замещен одним или несколькими галогенами) и -ОН.

Далее, R⁴⁶ в формуле (II) является заместителем, который заменяет атомы водорода на атоме, находящемся в составе кольца, и, например, когда V или W представляет СН, атом водорода данного СН может быть замещен R⁴⁶. Таким образом, выражение “V или W означает СН” означает случай, когда атом водорода заменен R⁴⁶, т.е. V или W могут быть С(-R⁴⁶).

Некоторые варианты осуществления соединения формулы (I) или его соли представлены ниже.

(1) Соединение или его соль, в которых кольцо D является группой формулы (II).

(2) Соединение или его соль, в которых R⁴⁶ означает -Н, фтор, хлор, метил или трифторметил. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых R⁴⁶ означает фтор, хлор, метил или трифторметил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых R⁴⁶ означает трифторметил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых R⁴⁶ замещен на атоме, находящемся в составе кольца, представленном V или W (то есть R⁴⁶ замещен в положении 5 или 6 индола). Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых R⁴⁶ замещен на атоме, находящемся в составе кольца, представленном V (то есть R⁴⁶ замещен в положении 5 индола). Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых R⁴⁶ является фтор-, хлор-, метил- или трифторметил-замещенным на атоме, находящемся в составе кольца, представленном V. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых R⁴⁶ замещен трифторметилом на атоме, находящемся в составе кольца, представленном V.

(3) Соединение или его соль, в которых V означает СН, и W означает СН. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых V означает N и W означает СН. Еще в одном варианте осуществления соединение или соль, в котором V означает СН и W означает N.

(4) Соединение или его соль, в которых Х¹ означает С_1-6алкилен или (С_1-6алкилен)-О-. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых Х¹ означает метилен. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых Х¹ означает -СН₂СН₂-О-.

(5) Соединение или его соль, в которых В⁵ является бициклическим гетероциклическим кольцом, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена и С_1-6алкила. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолил, изохинолил, бензофурил или бензотиенил, каждый из которых может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена и С_1-6алкила. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолил, изохинолил, бензофурил или бензотиенил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает изохинолил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает бензофурил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает бензофурил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает бензотиенил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолин-2-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолин-3-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолин-5-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолин-6-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолин-7-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает хинолин-8-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает изохинолин-1-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает изохинолин-3-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает изохинолин-3-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает изохинолин-5-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает изохинолин-7-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает моноциклический арил, моноциклическое гетероциклическое кольцо или моноциклический С_3-10циклоалкил, каждый из которых замещен группой (группами), выбранными из R⁵. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает фенил, замещенный галогеном (галогенами). Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает моноциклическое гетероциклическое кольцо, замещенное арилом. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает тиазолил, замещенный фенилом. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых В⁵ означает пиридил, замещенный фенилом.

(6) Соединение или его соль, в которых кольцо Е является 1,4-фениленом или циклогексан-1,4-диилом. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых кольцо Е является 1,4-фениленом. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль, в которых кольцо Е является циклогексан-1,4-диилом.

(7) Соединение или его соль, в которых R¹ означает -Н.

(8) Соединение или его соль, в которых R² означает -Н или метил. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых R² означает -Н.

(9) Соединение или его соль, в которых Y означает СН.

(10) Соединение или его соль, в которых Z означает связь.

(11) Соединение или его соль, в которых R³ означает -CO₂H. В другом варианте осуществления соединение или его соль, в которых R³ является биологическим эквивалентом -CO₂H.

(12) Соединение или его соль, которые имеют комбинацию двух или более групп, описанных в (1)-(11) выше.

Настоящее изобретение или его соль, которые имеют комбинацию двух или более групп, описанных в (1)-(11) выше, как описано в (12), и в качестве их конкретных примеров приводятся следующие варианты осуществления.

(13) Соединение или его соль, в которых кольцо D является группой формулы (II).

(14) Соединение или его соль, в которых V означает СН и W означает СН.

(15) Соединение или его соль (14), в которых кольцо Е является 1,4-фениленом или циклогексан-1,4-диилом, Z является связью и R³ является -CO₂H.

(16) Соединение или его соль (15), в которых R¹ означает -Н и R² означает -Н или метил.

(17) Соединение или его соль (16), в которых Y означает СН и R² означает -Н.

(18) Соединение или его соль (17), в которых Х¹ означает -СН₂СН₂-О- и В⁵ означает фенил, замещенный галогеном (галогенами).

(19) Соединение или его соль (18), в которых Е означает 1,4-фенилен.

(20) Соединение или его соль (18), в которых Е означает циклогексан-1,4-диил.

(21) Соединение или его соль (17), в которых Х¹ означает метилен.

(22) Соединение или его соль (21), в которых Е означает 1,4-фенилен.

(23) Соединение или его соль (21), в которых Е означает циклогексан-1,4-диил.

(24) Соединение или его соль (22) или (23), в которых В⁵ означает бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из галогена и С_1-6алкила.

(25) Соединение или его соль (24), в которых В⁵ означает хинолил, изохинолил, бензофурил или бензотиенил, каждый из которых может быть замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора и метила.

(26) Соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает хинолил, который может быть замещен атомом фтора (атомами фтора). В другом варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает хинолин-2-ил, который может быть замещен атомом фтора (атомами фтора). Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает хинолин-5-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает хинолин-6-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает хинолин-7-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает хинолин-8-ил.

(27) Соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает изохинолил. В другом варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает изохинолин-1-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает изохинолин-3-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает изохинолин-5-ил. Еще в одном варианте осуществления соединение или его соль (25), в которых В⁵ означает изохинолин-7-ил.

(28) Соединение или его соль (22) или (23), в которых В⁵ означает моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое замещено 1-5 группами, выбранными из R⁵, и R⁵ означает арил.

(29) Соединение или его соль (28), в которых В⁵ означает тиазолил и R⁵ означает фенил.

(30) Соединение или его соль (28), в которых В⁵ означает пиридил и R⁵ означает фенил.

Кроме того, конкретные примеры соединений формулы (I) или их солей включают следующие соединения:

4-[({[5-хлор-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]бензойную кислоту,

транс-4-[({[5-метил-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[5-фтор-1-(хинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

4-[({[1-(хинолин-2-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]бензойную кислоту,

транс-4-[({[1-(хинолин-2-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[5-хлор-1-(изохинолин-2-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[1-(изохинолин-3-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-{[({5-хлор-1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту,

4-{[({5-хлор-1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}бензойную кислоту,

транс-4-{[({5-хлор-1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту,

4-{[({1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}бензойную кислоту,

транс-4-{[({1-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-{[({1-[(5-фенилпиридин-2-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту,

4-{[({1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}бензойную кислоту,

транс-4-[({[1-(изохинолин-3-илметил)-5-метил-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[5-фтор-1-(изохинолин-3-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[6-фтор-1-(изохинолин-3-илметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[1-(1-бензофуран-2-илметил)-5-хлор-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[1-(1-бензофуран-2-илметил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту,

транс-4-[({[(5-хлорпиридин-2-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]метил}циклогексанкарбоновую кислоту и

транс-4-{[({1-[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)метил]-5-(трифторметил)-1Н-индол-7-ил]карбонил}амино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту и их соли.

Кроме того, конкретные примеры, охватываемые соединением формулы (I) или его солью, включают также следующие соединения:

4-{(1S)-1-[({1-{2-(4-хлорфенокси)этил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)амино]этил}бензойную кислоту,

4-[2-({1-[2-(4-хлорфенокси)этил]-1Н-индол-7-ил}карбонил)-1-метилгидразино]бензойную кислоту,

транс-4-[({[5-хлор-1-(