Гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2)

Гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, которые представляют собой положительные модуляторы метаботропного глутаматного рецептора. Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений для получения фармацевтической композиции и к способу лечения болезненного расстройства, выбранного из неврологических и психических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией.

Глутамат, главный возбуждающий нейротрансмиттер в головном мозге, вызывает его действия активацией лиганд-открываемых катионных каналов, называемых ионотропными глутаматными рецепторами (iGluR), а также метаботропными глутаматными рецепторами (mGlu рецепторами). Последние относятся к семейству 3 G-белок связанного рецептора (GPCR) (Conn and Pin, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 205-37, 1997) и связаны через гетеротримерные G-белки с внутриклеточными эффекторными системами. Такие рецепторные типы проявляют множественные модулирующие действия внутри центральной нервной системы (ЦНС). На сегодняшний день восемь mGlu рецепторных подтипов клонированы из головного мозга млекопитающих. В зависимости от их G-белок связывающего профиля, фармакологии и идентичности последовательности такие рецепторы классифицированы на три группы (Conn and Pin, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 205-37, 1997). Рецепторы mGlu группы I, главным образом, связываются через Gq с увеличением гидролиза фосфоинозитида и с клеточной Са²⁺-системой через фосфолипазу С (PLC) и включают рецептор mGlu1 и рецептор mGlu5. Рецепторы mGlu группы II, которые включают mGlu2 и mGlu3, ингибируют аденилилциклазу (АС) точно так же, как рецепторы mGlu группы III, которые включают mGlu4, mGlu6, mGlu7 и mGlu8. Таким образом, в группах II и III чувствительный к коклюшному токсину G-белок Gi вовлекается в сигнальную трансдукцию. Однако рецепторы mGlu группы II и группы III отличаются идентичностью последовательности и фармакологическим профилем.

Из 8 mGlu рецепторных подтипов существуют различные варианты сплайсирования. Внутри рецепторов mGlu группы I разнообразие сплайсинга наиболее значительно. Mglu1 существует в 6 различных сплайсинговых формах. Все рецепторы mGlu1a/а, 1b/b, 1c, 1d и 1f различаются в их С-концевом внутриклеточном домене (Prezaeu et al., Mol. Pharmacol. 49, 422-429, 1996; Soloviev et al., Biochimica et Biophysica Acta 1446, 161-166, 1999) и mGlu1e усечен в N-концевой части, испытывая недостаток наибольшей части белок-связывающей области (Pin and Duvoisin, Neuropharmacol. 34, 1-26, 1995). Пока продемонстрированы два сплайсинговых варианта рецепторов mGlu5 (группа 1) и mGlu4, mGlu7 и mGlu8 группы II. mGlu6, который находится исключительно в ON-биполярных клетках сетчатки (Nakanishi et al., Brain Res. Rev. 26, 230-235, 1998), имеет только одну изоформу. То же самое справедливо для рецепторов mGlu2 и mGlu3 (Fagni et al., TINS 23 (2), 80-88, 2000).

Синаптическая локализация рецепторов mGlu группы I и рецепторов mGlu группы II/III различается. В то время как рецепторы группы I локализованы преимущественно постсинаптически, рецепторы mGlu группы III демонстрируют скорее пресинаптическую локализацию (Shigemoto et al., J. Neurosci. 17, 7503-7522, 1997; Cartmell & Schoepp, J. Neurochem. 75(3), 889-907, 2000). Оказывается, что рецепторы группы II локализованы пре- и постсинаптически, в зависимости от участка головного мозга и типа синапса. Продемонстрирована перисинаптическая локализация mGlu2. В таком случае рецептор может активироваться только в процессе высокочастотной стимуляции, предотвращая затем дальнейшее высвобождение трансмиттера и, таким образом, уменьшая патологически высокие уровни глутамата в синаптической щели. Ауторецепторная функция (медиальный перфорантный путь, мшистое волокно-СА3, спинномозговой синапс, кортикостриатарный синапс) и гетерорецепторные функции продемонстрированы для рецепторов mGlu группы II у синапсов в различающихся участках головного мозга. Пре- и перисинаптическая локализация mGlu рецепторов, объединенная с их ауто- и гетерорецепторной функцией, и их взаимосвязь с ингибиторными внутриклеточными каскадами передачи сигнала означает важную роль такого рецепторного типа для регулирования возбуждающей нейротрансмиссии.

Первые соединения, которые распознавали 3 различные группы mGlu рецепторов, представляли собой агонисты с низкой аффинностью: 3,5-дигидроксифенилглицин (3,4-DHPG), который селективно стимулирует mGlu рецепторы группы 1; (2R,4R)-4-аминопирролидинкарбоновая кислота (2R,4R-APDC), активирующая mGlu рецепторы группы II (Monn et al., J. Med. Chem. 39(15), 2990-3000, 1996) и L-амино-4-фосфонобутират (L-AP4, Trombley and Westbrook, J.Neurosci. 12(6), 2043-50, 1992) для активации mGlu рецепторов группы III. Все такие соединения представляют собой ценные средства для исследования различных функций mGlu рецепторов при исследованиях in vitro, но показано, что ни одно из таких соединений не оказывает сильных воздействий на центральную нервную систему после системного введения. Оказывается, другие ранее известные соединения, которые, главным образом, применяли для исследований in vitro, активируют ионотропные глутаматные рецепторы в той же степени. Как широко используемый агонист mGlu рецептора группы II (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2',3'-дикарбоксипропил)глицин также активирует NMDA рецепторы.

В направлении исследования действий in vivo и терапевтических применений агонистов группы II крупное достижение получено в результате открытия LY354740 и LY379268 (формулы даны, например, у D.A. Barda et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14, 3099-3102, 2004). Два таких соединения представляют собой высоко специфичные агонисты рецептора группы II только с очень низкой аффинностью в отношении других mGlu рецепторов или ионотропных глутаматных рецепторов. Они имели величину ЕС₅₀ от 10 до 20 нМ (LY354740) и от 3 до 5 нМ (LY379268) для mGlu2 и 3, соответственно. Несмотря на то что дифференциация между двумя рецепторами группы II невозможна, специфичность >1:30000 к рецепторам группы I и от 1:100 (mGlu6) до >1:30000 (mGlu7) к рецепторам группы III является высоким дискриминационным потенциалом для таких рецепторных типов (Cartmell and Schoepp, J.Neurochem. 75(3), 889-907, 2000; Brauner-Osborne et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-2645, 2000). Оба соединения сконструированы как конформационно ограниченные аналоги глутамата (Monn et al., J. Med. Chem. 40(4), 528-37, 1997; J. Med. Chem. 42(6), 1027-40, 1999) и репрезентативные конкурентные агонисты у глутаматного связывающего сайта. Более того, такие два соединения являются системно активными.

Производные таких соединений, MGS 0008 и MGS 0028 (Nakazato et al., J. Med. Chem. 43(25), 4893-909, 2000), обладают более высокой пероральной усвояемостью. Они также демонстрируют повышенное антагонистическое действие на РСР-индуцированное стереотипное движение головой (head-weaving) и гиперактивность у крыс. Недавно также идентифицирован высоко селективный антагонист mGlu рецепторов группы II (Kingston et al., Neuropharmacology 37(1), 1-12, 1998; Johnson et al., Neuropharmacology 38(10), 1519-29, 1999). Не было обнаружено заметного специфического связывания радиолиганд[3H]-LY431495 (формула дана в публикации D.A.Barda et al., 2004) в мембранах клеток, экспрессирующих человеческие рецепторы mGlu1a, mGlu5a, mGlu4a, mGlu6 или mGlu7a. Многие эффекты, индуцированные агонистами рецепторов группы II, могут подвергаться реверсии с помощью такого соединения. Поэтому LY341495 также представляет собой высоко селективное инструментальное соединение.

Положительные модуляторы активируют mGlu2 рецептор в зависимости от присутствия глутамата (потенциаторы). Таким образом, соединение «сенсибилизирует» рецептор для взаимодействия уже при более низких концентрациях лиганда. Положительные модуляторы также могут непосредственно активировать mGlu2 рецептор. MGlu рецепторы состоят из большого экстрацеллюлярного N-концевого домена, который связывает природный лиганд, глутамат, который является гомологичным периплазматической аминокислоте, связывающей белки из бактерий. Данный домен связан с 7-трансмембранным доменом. Такой канонический домен, свойственный всем G-белок-связанным рецепторам, содержит канонический лиганд-связывающий сайт для GPCR (сравнить с родопсином в ретинале). В mGluR данный сайт свободен и может играть роль как модуляторный сайт для положительных и отрицательных аллостерических соединений.

Указание точных аминокислотых сайтов, ответственных за лигандное связывание модельного потенциатора (LY487379, см. Johnson et al., J. Med. Chem. 46(15), 3189-92, 2003), получено из аминокислотного сравнения между mGlu2 рецептором и mGluR3 в данной области. Поскольку потенциатор является специфичным для mGlu2 рецептора, связывание не должно иметь место у mGluR3 и ответственные аминокислоты должны быть в точности аминокислотами, которые отличаются от двух рецепторов. Недавно связывающий сайт модельного потенциатора (LY487379) картировали посредством направленного сайт-мутагенеза. Оказалось, что связывающий сайт находится внутри трансмембранного домена mGlu2 рецептора (Schaffhauser et al., Mol. Pharmacol. 64(4), 798-810, 2003). В частности, аминокислоты 688, 689 и 735 служат признаком для связывания.

MGlu рецептор экспрессирован как в отдельных, так и перекрывающихся циклах, ответственных за нейропсихические и неврологические расстройства. Цикл включает экспрессию в неокортекс, таламус, полосатое тело, миндалевидное тело и гиппокамп. Внутри таких циклов mGlu2 рецептор экспрессирован, главным образом, пресинаптически. Как следствие такой структуры экспрессии, продемонстрировано, что высвобождение возбуждающего трансмиттера регулируется агонистами группы II в различных участках головного мозга. Продемонстрировано, что агонисты группы II нормализуют РСР-индуцированное высвобождение глутамата в префронтальной коре головного мозга (PFC) и что допамин регулируется агонистами группы II в специфичном для участка способе. Как, например, одна функция агонистов группы II увеличивает допамин и метаболиты в PFC. Серотонин и метаболиты также регулируются в PFC. Кроме того, это продемонстрировано функциональным антагонизмом 5-НТ2А рецепторов в данном участке головного мозга.

Такие данные показывают, что метод mGlu2 рецептора может нормализовать ряд нерегулируемых трансмиттеров при шизофрении. Концепция агонист/потенциатор mGlu2 рецептора будет вероятно обусловливать возможность нормализовать

положительные симптомы вследствие регулирования глутамата,

отрицательные симптомы вследствие регулирования допамина и серотонина и

когнитивные симптомы вследствие регулирования ацетилхолина в PFC.

Кроме шизофрении представляющим интерес симптомом заболевания может быть злоупотребление лекарственным средством, так как агонисты группы II блокируют экспрессию локомоторной сенсибилизации амфетамином, среди большого числа других описанных действий. Польза таких соединений не ограничивается болезненными состояниями, описанными выше.

Концепция потенциатора mGlu рецептора относительно новая (Barda et al., 2004), но необходимо оценить значимость mGlu2 рецептора по отношению к mGlu3. Это известно, так как описанные выше агонисты группы II дают перекрестную реакцию взаимодействия с обоими рецепторными типами. За последний год сообщения непосредственно демонстрируют значимость mGlu2 рецептора на моделях психоза у грызунов при описании функции потенциаторов mGlu рецептора на моделях РСР-индуцированной гиперлокомоции, индуцированной амфетамином гиперлокомоции, и изменении направления индуцированной амфетамином деструкции PPI у мыши (Galici et al., JPET 315(3), 1181-1187, 2005).

Помимо таких данных, указывающих значимость потенциаторов mGlu2 рецептора при шизофрении, новые сообщения, кроме того, демонстрируют эффективность потенциаторов mGlu2 рецептора при тревоге, так как показано, что потенциаторы являются эффективными при потенциируемом страхом испуге крысы и индуцированной стрессом гипертермии у мыши (Johnson et al., Psychopharmacol, 179(1), 271-83, 2005).

Чистый метод активации NMDA («глутаматергическая гипотеза шизофрении») может приводить к возможности побочных эффектов. В частности, эксайтотоксичность представляет собой соответствующий побочный эффект, который необходимо своевременно рассматривать в пределах потенциального скринингового каскада таких проектных работ. Такая возможность побочного эффекта может ограничивать полезность таких методов.

Как описано выше, позитивный модуляторный метод mGlu2 рецептора не полагается полностью на глутаматергическую гипотезу, но, вероятно, вовлечен в нормализацию высвобождения ряда возбуждающих нейротрансмиттеров. Следовательно, до сих пор нет доказательства возможности эксайтотоксичности агонистов группы II или положительных модуляторов mGlu2 рецептора. Агонисты группы II демонстрируют даже противоположные действия. Они являются нейрозащитными на МРТР модели болезни Паркинсона, они восстанавливают индуцированный Mg⁺² сниженный эпилептиформный выброс в препаратах срезов, и они обладают противосудорожным действием на моделях острого приступа.

Как возможный побочный эффект было описано отрицательное влияние агонистов группы II на познавательную способность (Higgins et al., Neuropharmacol 46, 907-917, 2004). Однако на сегодняшний день в литературе такой результат является спорным. В то время как одна группа обнаруживает обратимость недостаточной познавательной способности, индуцированной РСР (Moghaddam and Adams, Science 281(5381), 1349-52, 1998), вторая группа обнаруживает уменьшение функционирования DNMTP в случае mGlu2 рецепторного агониста LY354740, который не присутствует в mGlu2 рецепторе нокаутированной мыши (Higgins et al., Neuropharmacol. 46, 907-917, 2004). Этот результат является противоположным данным Modhaddam и Adams, а также может противоречить нормализации высвобождения Ach в PFC таким соединением (см. выше).

В WO 2001/56990 описаны N-замещенные N-(фенил)аминометилпиридиновые соединения, которые представляют собой потенциаторы глутаматных рецепторов.

В WO 2006/014918 описаны гетероциклические соединения, имеющие 4-ацилфенильный фрагмент. Соединения представляют собой потенциаторы метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор, и поэтому полезны при лечении или предупреждении неврологических и психических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечены метаботропные глутаматные рецепторы.

В WO 2006/015158 и WO 2006/047237 описаны гетероциклические соединения, имеющие инданоновый фрагмент, причем соединения представляют собой потенциаторы метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор.

В WO 2006/0030032 описаны пиридиноновые соединения, которые представляют собой потенциаторы метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор.

В WO 2006/049969 описаны N-(фенил)аминоалкилзамещенные пиримидиновые соединения, которые представляют собой потенциаторы метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор.

В WO 2006/057860, WO 2006/057869 и WO 2006/057870 описаны соединения, имеющие 4-ацил-3-гидроксифенильный фрагмент. Полагают, что данные соединения представляют собой потенциаторы метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор.

В WO 2006/091496 описаны соединения, имеющие бензазольный фрагмент, причем соединения предложены в качестве потенциаторов метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор.

В WO 2006/020879, WO 2007/021308 и WO 2007/021309 описаны изоиндолоновые соединения, которые предложены в качестве потенциаторов метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор.

Хотя соединения предшествующего уровня техники обладают высокой аффинность в отношении mGlu2 рецептора, их рецепторный связывающий профиль и/или их фармакологический профиль не всегда удовлетворительный. В частности, данные соединения часто обладают недостаточной селективностью в отношении mGlu2 рецептора по сравнению с mGlu3 или mGlu рецепторами группы III, или представляют собой глутаматные агонисты. Кроме того, метаболическая стабильность или метаболическое поведение и/или биодоступность являются неудовлетворительными.

Задачей настоящего изобретения является предоставление дополнительных соединений, которые представляют собой положительные модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов, в особенности, mGlu2 рецептора, и которые, таким образом, полезны при лечении или предупреждении неврологических и психических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечены метаботропные глутаматные рецепторы. Соединения должны быть положительными модуляторами mGlu2 рецептора, не обладающими или обладающими уменьшенной агонистической активностью для того, чтобы уменьшить или избежать побочных эффектов, связанных с агонистической активностью. Данные соединения, предпочтительно, также должны обладать благоприятным метаболическим поведением, таким как пониженное ингибирование митохондриальной респирации, и пониженным взаимодействием с изоферментами цитохром Р450. Соединения также должны обладать целесообразной биодоступностью.

Такие и дополнительные задачи решаются соединениями общей формулы I, как описано в данном описании, а также их таутомерами и фармацевтически приемлемыми солями.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединения формулы I

где

Х представляет собой О, S, S(O), S(O)₂, NH, NHC(O), NR^x или химическую связь;

R^x представляет собой С_1-6алкил, который является незамещенным или имеет радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^xa,

C₁-C₆галогеналкил, С₃-С₈циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆галогеналкокси,

фенил, 5- или 6-членный гетероарил, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где гетероарил и фенил являются незамещенными или имеют 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^xb,

C(=O)-R^x1, C(=O)-OR^x2, C(=O)NR^x3R^x4, S(O)₂R^x5 или S(O)₂NR^x3R^x4, где

R^x1 выбран из водорода, С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^xa,

C₁-C₆галогеналкила, С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

фенила и 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где фенил и гетероарил являются незамещенными или могут иметь конденсированное бензольное кольцо и/или могут иметь 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^xb;

R^xa выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, C₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R^xb выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, C₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R^x2 выбран из С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^xa,

C₁-C₈галогеналкила и С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R^x3 выбран из водорода, С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^xa,

С₁-С₆галогеналкила, С₁-С₈алкокси и С₁-С₈галогеналкокси,

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R^x4 выбран из водорода и С₁-С₈алкила или

R^x3 и R^x4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, N-алкилпиперазинила, N-фенилпиперазинила и морфолинила; и

R^x5 имеет одно из значений, данных для R^x1;

Y представляет собой О, S, S(O), S(O)₂, NH, NR^x, О-фенилен, S-фенилен, NH-фенилен или химическую связь, где гетероатом в О-фенилене, S-фенилене и NH-фенилене присоединен к Het и где фениленовый фрагмент является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄галогеналкила;

при условии, что по меньшей мере один из Х и Y отличается от химической связи;

А представляет собой С₁-С₅алкилен, который может иметь 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, ОН, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

Ar представляет собой фенил или представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N;

R¹ представляет собой С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и С₃-С₈циклоалкила,

С₁-С₈алкокси, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и С₃-С₈циклоалкила,

С₁-С₈галогеналкил, С₁-С₈галогеналкокси,

С₃-С₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкилокси, где последние два приведенных радикала являются незамещенными или имеют 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

C(=O)-R⁴, C(=O)-OR⁵, NR⁶R⁷, C(=O)NR⁶R⁷, SO₂NR⁶R⁷, NR⁸C(=O)R⁹, SO₂R⁹, NR⁸SO₂R⁹,

фенил, О-фенил, СН₂-фенил, СН(СН₃)фенил, СН(ОН)фенил, S-фенил и О-СН₂-фенил, где фенильное кольцо в последних семи приведенных радикалах может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси,

или радикал Het^', O-Het', CH₂-Het', CH(CH₃)-Het', CH(OH)-Het', S-Het', OCH₂-Het, где Het' представляет собой 5- или 6-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где гетероцикл может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R² представляет собой водород, CN, OH, галоген, С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₃-С₆циклоалкила и С₁-С₄алкокси,

С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₈галогеналкил, С₁-С₈алкокси и С₁-С₈галогеналкокси, или

R¹ и R², если они связаны со смежными атомами углерода, могут вместе образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом и имеющее 1, 2 или 3 атома азота в кольце или 1 атом кислорода и необязательно дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, в кольце, и где конденсированное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, ОН, CN, NH₂, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкиламина, ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄галогеналкокси, С₁-С₄алкилсульфонила, С₁-С₄галогеналкилсульфонила и фенилсульфонила, где фенильное кольцо может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, CN, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R³ представляет собой водород, галоген, С₁-С₄алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН и С₁-С₄алкокси,

С₁-С₄галогеналкил, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси,

С₃-С₈циклоалкил, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R⁴ выбран из водорода,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^4a,

С₁-С₈галогеналкила,

С₂-С₈алкенила,

С₂-С₈алкинила,

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси, и

фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^4b,

5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где гетероарил является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала R^4b, или

R⁴ вместе с R² образуют С₁-С₅алкиленовый или С₂-С₅алкениленовый фрагмент, где одна СН₂-часть может быть заменена кислородом, серой или N-R^4c-частью и где С₁-С₅алкилен и С₂-С₅алкенилен могут быть незамещенными или имеют 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, NH₂, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкиламино, ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R^4a выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R^4b выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, C₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R^4c выбран из группы, состоящей из водорода, CN, OH,

C₁-C₈алкила, в частности С₁-С₄алкила, который является незамещенным или имеет радикал, выбранный из С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄галогеналкокси, С₁-С₄галогеналкилтио, С₃-С₆циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из галогена и С₁-С₄алкила, и

фенила или бензила, где само фенильное кольцо в последних двух радикалах является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из галогена, CN, OH, C₁-C₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси,

С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R⁵ выбран из С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^5a,

С₁-С₈галогеналкила и

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R^5a имеет одно из значений, данных для R^4a;

R⁶ выбран из водорода,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^6a, и

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R^6a имеет одно из значений, данных для R^4a;

R⁷ выбран из водорода и С₁-С₈алкила, или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, N-алкилпиперазинила, N-фенилпиперазинила и морфолинила;

R⁸ выбран из водорода,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^6a, и

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R^6a имеет одно из значений, данных для R^4a;

R⁹ имеет одно из значений, данных для R⁴;

Het представляет собой 5- или 6-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где Het является незамещенным или может иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно может иметь 1 или 2 добавочных заместителя R¹¹, R¹² и где Het также может иметь конденсированное бензольное, пиридиновое, пиримидиновое или пиридазиновое кольцо;

R¹⁰ выбран из галогена, циано,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^4a,

С₁-С₈алкокси, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^4a,

С₁-С₈галогеналкила,

С₁-С₈галогеналкокси,

С₂-С₈алкенила,

С₂-С₈алкинила,

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

С₃-С₈циклоалкокси, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

C(=O)-R¹³, C(=O)-OR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, SO₂R¹⁷,

фенила, О-фенила, СН₂-фенила, СН(СН₃)фенила, СН(ОН)фенила, S-фенила и О-СН₂-фенила, где фенильное кольцо в последних семи приведенных радикалах может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси,

5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R¹¹ представляет собой CN, OH, галоген, С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН и С₁-С₄алкокси,

С₁-С₈галогеналкил, С₁-С₈алкокси, С₁-С₈галогеналкокси или фенил, который может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R¹² представляет собой CN, OH, галоген, С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН и С₁-С₄алкокси,

С₁-С₈галогеналкил, С₁-С₈алкокси и С₁-С₈галогеналкокси или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбонильную группу;

R¹³ выбран из водорода,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^13a,

С₁-С₈галогеналкила,

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

фенила и 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где фенил и гетероарил являются незамещенными или имеют 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^13b;

R^13a выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R^13b выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R¹⁴ выбран из С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^13a,

С₁-С₈галогеналкила и

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R¹⁵ выбран из водорода,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^13a, и

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R¹⁶ выбран из водорода и C₁-C₈алкила, или

R¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, N-алкилпиперазинила, N-фенилпиперазинила и морфолинила;

R¹⁷ выбран из С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^17a,

С₁-С₈галогеналкила,

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена и С₁-С₄алкокси,

фенила или 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где фенил и гетероарил являются незамещенными или имеют 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^17b, где R^17a является таким, как указано для R^13a, и R^17b является таким, как указано для R^13b;

при условии, что Het представляет собой радикал, выбранный из фурила, пирролила, тиенила, пиразолила, тиазолила, бензотиазолила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразинила, пиридазинила, триазолила, тиадиазолила, имидазолонила, оксазолонила, тиазолонила, тетрагидротриазолопиридила, тетрагидротиазолопиримидинила, изоиндолила, пиридонила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалинила, хиназолила, оксазолопиридила, тиазолопиридила, имидазопиридазинила, оксазолопиридазинила, тиазолопиридазинила, циннолинила, птеридинила, фуразанила, бензотриазолила, пиразолопиридинила и нафтиридинила, если Х представляет собой О, NHC(O), S(O)₂ или связь, где приведенные выше гетероциклические радикалы могут иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно могут иметь 1 или 2 дополнительных заместителя R¹¹, R¹²,

далее, при условии, что удовлетворяется по меньшей мере одно из условий (1) или (2), если Het представляет собой 6-членный гетероцикл