Производные пиразинона и их применение для лечения легочных заболеваний

Производные пиразинона и их применение для лечения легочных заболеваний

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к производным пиразинона, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии.

Главная функция легких подразумевает уязвимую структуру с огромным воздействием на нее окружающей среды, включая загрязнители, микробы, аллергены и канцерогены. Факторы хозяина, являющиеся следствием взаимодействия выбора образа жизни и генетического состава, влияют на реакцию на это воздействие. Повреждение или инфекция легких может приводить к разнообразным заболеваниям дыхательной системы (или респираторным заболеваниям). Некоторые из этих заболеваний имеют большое значение для общественного здоровья. Респираторные заболевания включают в себя острое повреждение легких, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), профессиональное заболевание легких, рак легких, туберкулез, фиброз, пневмокониоз, пневмонию, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и астму.

Наиболее распространенным респираторным заболеванием является астма. Астму обычно определяют как воспалительное расстройство дыхательных путей с клиническими симптомами, возникающими вследствие периодической обструкции дыхательных путей. Клинически она характеризуется приступами стридора, одышки и кашля. Это хроническое расстройство, приводящее к потере трудоспособности, которое, по-видимому, становится все более распространенным и тяжелым. По оценкам 15% детского и 5% взрослого населения развитых стран страдают от астмы. Поэтому терапия должна быть направлена на контролирование симптомов, с тем чтобы сделать возможной нормальную жизнь и в то же время обеспечить основу для лечения основного воспаления.

COPD представляет собой термин, который относится к большой группе заболеваний легких, которые могут препятствовать нормальному дыханию. Современные клинические руководства определяют COPD как болезненное состояние, характеризующееся ограничением потока воздуха, которое не является полностью обратимым. Ограничение потока воздуха является обычно прогрессирующим и ассоциировано с аномальным воспалительным ответом легких на вредные частицы и газы. Наиболее важным источником таких частиц и газов, по крайней мере в западном мире, является табачный дым. Пациенты с COPD имеют различные симптомы, включая кашель, удушье и чрезмерную продукцию мокроты; такие симптомы возникают вследствие дисфункции целого ряда клеточных компартментов, включая нейтрофилы, макрофаги и эпителиальные клетки. Два наиболее важных состояния, подпадающих под COPD, представляют собой хронический бронхит и эмфизему.

Хронический бронхит представляет собой долговременное воспаление бронхов, которое вызывает усиленную продукцию слизи и другие изменения. Симптомы пациентов включают кашель и выделение мокроты. Хронический бронхит может приводить к более частым и тяжелым респираторным инфекциям, сужению и закупорке бронхов, затрудненному дыханию и инвалидности.

Эмфизема представляет собой хроническое заболевание легких, которое влияет на альвеолы и/или окончания мельчайших бронхов. Легкое теряет свою эластичность, и поэтому эти области легких расширяются. Эти расширенные области удерживают застойный воздух и не обменивают его эффективно на свежий воздух. Это приводит к затрудненному дыханию и может приводить к недостаточной доставке кислорода в кровь. Основным симптомом у пациентов с эмфиземой является одышка.

Терапевтические агенты, используемые при лечении респираторных заболеваний, включают в себя кортикостероиды. Кортикостероиды (также известные как глюкокортикостероиды или глюкокортикоиды) представляют собой сильнодействующие противовоспалительные агенты. Хотя точный механизм их действия не ясен, конечный результат лечения кортикостероидами представляет собой уменьшение количества, активности и перемещения воспалительных клеток в бронхиальную подслизистую оболочку, что приводит к уменьшенной реактивности дыхательных путей. Кортикостероиды также могут вызывать уменьшенные шеддинг эпителиальной выстилки бронхов, проницаемость сосудов и секрецию слизи. Хотя лечение кортикостероидами может давать важные преимущества, эффективность этих агентов часто далека от удовлетворительной, в частности при COPD. Более того, хотя применение стероидов может приводить к терапевтическим эффектам, желательно иметь возможность использовать стероиды в малых дозах для минимизации возникновения и тяжести нежелательных побочных эффектов, которые могут быть связаны с регулярным введением. Последние исследования также подчеркнули проблему приобретения устойчивости к стероидам среди пациентов, страдающих от респираторных заболеваний. Например, было обнаружено, что курильщики с астмой нечувствительны к кратковременной ингаляционной кортикостероидной терапии, но различие в ответе между курильщиками и некурильщиками, по-видимому, уменьшается при высокой дозе вдыхаемого кортикостероида (Tomlinson et al., Thorax 2005:60:282-287).

Еще один класс терапевтических агентов, используемых при лечении респираторных заболеваний, представляет собой бронходилататоры. Бронходилататоры могут быть использованы для облегчения симптомов респираторных заболеваний путем расслабления бронхиальных гладких мышц, уменьшения обструкции дыхательных путей, уменьшения чрезмерного расширения легких и уменьшения одышки. Типы бронходилататоров в клиническом применении включают в себя агонисты β₂-адренорецепторов, антагонисты мускариновых рецепторов и метилксантины. Бронходилататоры в основном прописывают для симптоматического облегчения и считают, что они не изменяют естественное течение респираторных заболеваний.

Серин/треонинкиназа р38 является членом стресс- и митоген-активируемого протеинкиназного семейства (SAPK/MAPK) и участвует в межклеточных сигнальных каскадах, вовлеченных в различные ответы, связанные с воспалительными процессами. Как известно, существуют четыре изоформы киназы р38, идентифицированные как р38α, р38β, р38γ и р38δ.

Путь р38 активируется стрессом (включающим табачный дым, инфекции или продукты окисления) и провоспалительными цитокинами (например, IL-1 или TNF-α) и вовлечен в индукцию цитокинов, таких как TNF-α, IL-1, IL-6, и матриксной металлопротеазы бактериальным липополисахаридом (LPS). Активация р38 посредством двойного форсорилирования thr¹⁸⁰ и tyr¹⁸², расположенных в активационной петле, достигается с помощью двух расположенных выше (в пути) киназ МАР-киназы с двойной специфичностью (МКК): МKK3 и МKK6. В свою очередь, р38 фосфорилирует многочисленные мишени, включающие другие киназы и транскрипционные факторы. Кроме влияния на транкрипцию, р38 вовлечен в контроль стабильности мРНК нескольких цитокинов, включающих TNF-α, IL-3, IL-6 и IL-8. Таким образом, через этот каскад киназа р38, как полагают, играет значительную роль в контроле транскрипции и трансляции, ответственных за индукцию провоспалительных генов и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, из клеток. Этот механизм был подтвержден исследованием эффектов ингибирования фермента киназы р38 при хроническом воспалении и артрите (Kumar et al., Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2: 717-725). В частности, ингибиторы киназы р38 были описаны в качестве потенциальных агентов для лечения ревматоидного артрита.

В дополнение к связям между активацией р38 и хроническим воспалением и артритом также существуют данные, описывающие роль р38 в патогенезе заболеваний дыхательных путей, в частности COPD и астмы. Стрессовые стимулы (включающие табачный дым, инфекции или продукты окисления) могут вызывать воспаление в легочной среде. Ингибиторы р38, как было показано, ингибируют LPS и овальбумин-индуцированные TNF-α, IL-1-β, IL-6, IL-4, IL-5 и IL-13 дыхательных путей (Haddad et al., Br J Pharmacol, 2001, 132 (8), 1715; Underwood et al., Am J Physiol Lung cell Mol 200, 279, L895; Duan et al., 2005 Am J Respir Crit Care Med, 171, 571; Escott et al., Br J Pharmacol., 2000, 131, 173; Underwood et al., J Pharmacol Exp Ther. 293, 281). Более того, они значительно ингибируют нейтрофилию и высвобождение ММР-9 в моделях с использованием LPS, озона или сигаретного дыма. Существует также значительный объем доклинических данных, подчеркивающих потенциальные преимущества ингибирования киназы р38, которое могло бы быть важным в легком (Lee et al. Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200). Таким образом, терапевтическое ингибирование активации р38 может иметь значение в регуляции воспаления дыхательных путей. Эффективность ожидается в том случае, если ингибиторы киназы р38 вводят либо местно в легкое (например, посредством ингаляции и интраназальной доставки), либо системными путями (например, посредством пероральной, внутривенной и подкожной доставки).

Конкретный аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые готовят таким образом, чтобы обеспечить локальное введение соединений, описанных в данной заявке, в легкое. Преимущества, связанные с такой ингаляционной доставкой лекарственного средства, включают в себя большую площадь поверхности легкого для абсорбции дозы; быструю абсорбцию лекарственного средства, быстрое начало действия; избегание желудочно-кишечного тракта и пресистемного метаболизма, меньшую дозу и уменьшенные побочные эффекты.

Известные ингибиторы киназы р38 были описаны G. J. Hanson в Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733, J Hynes et al. Current Topics in Medicinal Chemistry 2005, 5, 967-985, С Dominguez et al. в Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2005,15, 801-816.

В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I):

где:

R¹, R^1a и R² независимо выбраны из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, галогено, CF₃ и CN;

R³ и R⁴ независимо выбраны из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, галогено, ОН, NR⁸R⁹, CF₃, CN, арила, гетероарила и CONR¹⁰R¹¹, где указанный (С₁-С₆)алкил и указанный (С₁-С₆)алкокси независимо возможно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из ОН, (С₁-С₃)алкокси, NR¹²R¹³, S(O)_pR⁵⁵ и галогено;

R⁵ выбран из Н, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (CR¹⁴R¹⁵)_mNR¹⁶R¹⁷, S(O)_pR¹⁶, SO₂NR¹⁶R¹⁷, CH₂R¹⁶ и OR¹⁶;

R⁶ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₇)циклоалкила, группы -(С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, гетероарила и арила; где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен галогено или ОН;

R⁷ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₇)циклоалкила и арила;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR¹⁸, S и О;

R⁸ и R⁹ независимо выбраны из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси и (С₃-С₆)циклоалкила; или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR¹⁹, S и О;

R¹⁴ и R¹⁵ выбраны из Н и (С₁-С₆)алкила; или R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу (С=O);

R¹⁶ выбран из Н, арила, (С₃-С₇)циклоалкила и , где указанный (С₃-С₇)циклоалкил возможно может быть замещен арильной группой;

R¹⁷ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила и (С₃-С₇)циклоалкила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₁₀)циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила и NR²⁰R²¹;

R²² выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ОН, NR²⁹R³⁰, гетероциклоалкила и арила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен 1, 2 или 3 группами R²⁸; и где указанный арил возможно может быть замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, галогено, CF₃ и ОН;

R²³ выбран из Н и (С₁-С₆)алкила;

или R²² и R²³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₇)циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо;

Х представляет собой связь или группу (CR²⁴R²⁵)_n

R²⁴ и R²⁵ независимо выбраны из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ОН, гетероциклоалкила и NR³⁹R⁴⁰; или R²⁴ и R²⁵ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать гетероциклоалкильное кольцо;

Z представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, где указанное арильное или гетероарильное кольцо замещено R²⁶ и R²⁷;

R²⁶ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ОН, арила, O-арила, галогено, гетероциклоалкила, O-гетероциклоалкила, гетероарила, O-гетероарила, циклоалкила, O-циклоалкила, S(O)_pR³⁴, NR³⁴R³⁵ и CONR³⁴R³⁵, где указанный (С₁-С₆)алкил или указанный (С₁-С₆)алкокси возможно может быть замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогено, ОН, гетероциклоалкила или NR³⁴R³⁵;

R²⁷ выбран из Н, галогено и (С₁-С₆)алкила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен 1, 2 или 3 группами галогено;

или R²⁶ и R²⁷ вместе могут образовать группу метилендиокси при присоединении к соседним атомам углерода арильного или гетероарильного кольца;

в каждом случае R²⁸ независимо выбран из NR²⁹R³⁰, галогено, CH₂CF₃, CF₃, гетероциклоалкила, (С₁-С₆)алкокси, OR³⁶, COOR⁴², CONR³¹R³² и SC₂NR³⁷R³⁸;

R²⁹ и R³⁰ независимо выбраны из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, SO₂R⁴¹ и C(O)R⁴¹, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен ОН, NR⁵⁶R⁵⁷ или гетероциклоалкилом;

R³¹ и R³² независимо выбраны из Н, (С₁-С₆)алкила и (С₃-С₇)циклоалкила; или R³¹ и R³² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR³³, S и О;

R³⁴ и R³⁵ независимо выбраны из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, С-связанного гетероциклоалкила и группы С(O)O(С₁-С₆)алкил, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен ОН, галогено, (С₁-С₆)алкокси, NR⁵⁸R⁵⁹, C(O)OH и гетероциклоалкилом; или R³⁴ и R³⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо;

R³⁶ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила и гетероциклоалкила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен гетероциклоалкилом;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R³³, R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо выбраны из Н и (С₁-С₆)алкила;

m равно 0 или 1;

n равно 1 или 2;

в каждом случае р независимо выбран из 0, 1 или 2;

циклоалкил представляет собой неароматическое карбоциклическое кольцо, возможно конденсированное с арильной группой, где указанное циклоалкильное кольцо возможно содержит, где это возможно, до 2 двойных связей; и где, если не указано иное, указанный циклоалкил возможно может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ОН, CN, CF₃, галогено и NR⁴³R⁴⁴;

гетероциклоалкил представляет собой С-связанное или N-связанное 3-9-членное неароматическое, моно- или бициклическое кольцо, возможно конденсированное с арильной или гетероарильной группой, где указанное гетероциклоалкильное кольцо содержит:

1 или 2 атома NR⁴⁵, или

один атом N-, или

один атом N- и один NR⁴⁵, или

один атом N-, один NR⁴⁵ и S(O)_p или атом О, или

один атом N- и S(O)_p или атом О, или

один атом S, или

один атом О;

возможно содержащее, где это возможно, 1 или 2 двойные связи; и возможно замещенное по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбраными из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ОН, CN, CF₃, галогено, =O, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(O)NR⁴⁶R⁴⁷, двухвалентного заместителя -OCH₂CH₂O- (где концевые атомы кислорода присоединены к одному и тому же кольцевому атому углерода), двухвалентного заместителя -CH₂NHCH₂- (где концевые атомы углерода присоединены к одному и тому же кольцевому атому углерода), тетрагидро-1,1-диоксидо-3-тиенильной группы и арила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен арилом, (С₁-С₆)алкокси или ОН; и где каждая арильная группа возможно может быть замещена (С₁-С₆)алкокси (который, в свою очередь, возможно может быть замещен NR³⁴R³⁵), (С₁-С₆)алкилом, ОН, CF₃ и галогено;

арил представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 6 или 10 атомов углерода; где, если не указано иное, указанный арил возможно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ОН, галогено, CN, CF₃ и NR⁴⁸R⁴⁹;

гетероарил представляет собой 5-, 6-, 9- или 10-членное ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома N и возможно атом NR⁵⁰, или один атом NR⁵⁰ и атом S или О, или один атом S, или один атом О; где, если не указано иное, указанный гетероарил возможно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ОН, галогено, CN, CF₃ и NR⁵¹R⁵²;

R⁴⁵ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, групп С(O)(С₁-С₆)алкил, С(O)O(С₁-С₆)алкил и арила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно замещен группой, выбранной из (С₁-С₃)алкокси, ОН, галогено, гетероциклоалкила и NR²⁹R³⁰; и где указанный С(O)O(С₁-С₆)алкил возможно замещен арильной группой;

R⁵⁰ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила и группы С(O)O(С₁-С₆)алкил, где указанный С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен группой, выбранной из (С₁-С₃)алкокси, ОН, галогено, (С₃-С₆)циклоалкила и NR⁵³R⁵⁴;

каждый из R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵¹, R⁵², R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷ и R⁵⁹ независимо выбран из Н и (С₁-С₆)алкила;

R⁵⁸ выбран из Н и (С₁-С₆)алкила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен группой, выбранной из (С₁-С₃)алкокси и ОН;

или его фармацевтически приемлемая соль.

В другом аспекте настоящего изобретения предложено пролекарство соединения формулы (I), как определено в данной заявке, или его фармацевтически приемлемой соли.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен N-оксид соединения формулы (I), как определено в данной заявке, или пролекарство, или его фармацевтически приемлемая соль.

Будет понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например гидратированной, а также несольватированной формах. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие сольватированные формы.

Настоящее изобретение также включает следующие воплощения и их комбинации.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹, R^1a и R² независимо выбраны из Н, (С₁-С₄)алкила, галогено и CF₃.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹, R^1a и R² независимо выбраны из Н, (С₁-С₄)алкила, F и Cl.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹ и R^1a независимо выбраны из Н, F и Cl и R² выбран из (С₁-С₄)алкила, F и Cl.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹ и R^1a представляют собой Н и R² выбран из (С₁-С₄)алкила, F и Cl.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹ и R^1a представляют собой Н и R² представляет собой метил.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹, R^1a и R² независимо выбраны из Н, (С₁-С₄)алкила и F.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹ и R^1a независимо выбраны из Н и F и R² выбран из (С₁-С₄)алкила и F.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹ и R^1a представляют собой Н и R² выбран из (С₁-С₄)алкила и F.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R^1a представляет собой Н, R¹ представляет собой F и R² представляет собой (С₁-С₄)алкил.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R^1a представляет собой Н, R¹ представляет собой F и R² представляет собой метил.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R^1a представляет собой Н.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R^1a представляет собой Н и R¹ и R² независимо выбраны из Н, (С₁-С₄)алкила, галогено и CF₃.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R^1a представляет собой Н и R¹ и R² независимо выбраны из Н, (С₁-С₄)алкила и F.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R^1a представляет собой Н, R¹ выбран из Н и F и R² выбран из (С₁-С₄)алкила и F.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R^1a представляет собой Н, R¹ представляет собой Н и R² выбран из (С₁-С₄)алкила и F.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R^1a представляет собой Н, R¹ представляет собой Н и R² представляет собой метил.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R³ и R⁴ независимо выбраны из Н, (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси, Br, Cl, F, CN, арила и CONR¹⁰R¹¹, где указанный (С₁-С₄)алкил и указанный (С₁-С₄)алкокси независимо возможно замещены 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из NR¹²R¹³ и галогено.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R³ представляет собой Н и R⁴ выбран из Н, метила, этила, метокси, этокси, Cl, Br, CN, фенила и CONH₂, где метил возможно замещен группой NR¹²R¹³.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R³ и R⁴ представляют собой Н.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁵ выбран из Н, арила, гетероарила, NR¹⁶R¹⁷ и гетероциклоалкила.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁵ выбран из гетероарила, NR¹⁶R¹⁷ и гетероциклоалкила.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁵ выбран из NR¹⁶R¹⁷ и гетероциклоалкила.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁵ представляет собой NR¹⁶R¹⁷.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁶ и R⁷ независимо выбраны из Н, (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси и (С₃-С₆)циклоалкила.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁶ представляет собой Н и R⁷ выбран из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси и (С₃-С₆)циклоалкила.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁶ представляет собой Н и R⁷ выбран из метокси (ОСН₃), этокси (ОСН₂СН₃) и (С₃-С₆)циклоалкила.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R⁶ представляет собой Н и R⁷ представляет собой циклопропил.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹⁶ представляет собой .

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹⁶ представляет собой .

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹⁶ представляет собой .

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹⁶ представляет собой , где каждый из R²² и R²³ независимо представляет собой (С₁-С₆)алкил или R²² и R²³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют (С₃-С₇)циклоалкильное кольцо.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹⁷ выбран из Н и (С₁-С₆)алкила.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R¹⁷ представляет собой Н.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²² выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, гетероциклоалкила и арила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен 1 или 2 группами R²⁸.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²² выбран из Н и (С₁-С₆)алкила; где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен одной группой R²⁸.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²² выбран из Н и разветвленного (С₁-С₆)алкила;

где указанный разветвленный (С₁-С₆)алкил замещен одной группой R²⁸.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²² выбран из Н и изопропила; где указанный изопропил замещен одной группой R²⁸.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²² выбран из Н и (С₁-С₆)алкила.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²² представляет собой Н.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²² представляет собой метил.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²³ представляет собой Н.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²³ представляет собой (С₁-С₆)алкил.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²³ представляет собой метил.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где Х представляет собой связь.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где Х представляет собой группу (CR²⁴R²⁵)_n и n равно 1.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²⁴ и R²⁵ независимо выбраны из Н, ОН и (С₁-С₆)алкила.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²⁴ и R²⁵ представляют собой Н.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²⁶ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ОН, O-арила, галогено, арила, NR³⁴R³⁵ и CONR³⁴R³⁵, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из галогено и NR³⁴R³⁵.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²⁶ выбран из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ОН, галогено, арила, NR³⁴R³⁵ и CF₃.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²⁶ выбран из Н, (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси, ОН, Cl и F.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²⁷ представляет собой Н.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где в каждом случае R²⁸ независимо выбран из гетероциклоалкила, галогено, CF₃, CH₂CF₃ и NR²⁹R³⁰.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где в каждом случае R²⁸ независимо выбран из гетероциклоалкила и NR²⁹R³⁰.

В еще одном воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где R²⁸ представляет собой гетероциклоалкил.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где Z представляет собой арильное кольцо, замещенное R²⁶ и R²⁷.

В другом воплощении в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где Z представляет собой фенильное кольцо, замещенное R²⁶ и R²⁷.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где гетероциклоалкил представляет собой С-связанное или N-связанное

5- или 6-членное неароматическое, моноциклическое кольцо, возможно конденсированное с арильной группой, где указанное гетероциклоалкильное кольцо содержит:

один атом N -, или

один атом N- и один NR⁴⁵, или

один атом N- и S(O)_p или атом О,

и возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, ОН, CN, CF₃, галогено, NR⁴⁶R⁴⁷ и арила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен арилом, (С₁-С₆)алкокси или ОН; и где каждая арильная группа возможно может быть замещена (С₁-С₆)алкокси (который, в свою очередь, возможно может быть замещен NR³⁴R³⁵), (С₁-С₆)алкилом, ОН, CF₃ и галогено.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где галогено выбран из Cl и F.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где галогено представляет собой F.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где n равно 1.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), где m равно 0.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль

где:

R¹ и R² независимо выбраны из Н, (С₁-С₄)алкила и F;

каждый из R²² и R²³ независимо выбран из Н и (С₁-С₆)алкила;

или R²² и R²³ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют (С₃-С₄)циклоалкил;

R²⁶ представляет собой (С₁-С₆)алкокси, который возможно может быть замещен NR³⁴R³⁵; и

R³⁴ и R³⁵ независимо выбраны из Н и (С₁-С₆)алкила, где указанный (С₁-С₆)алкил возможно может быть замещен ОН.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA), где R¹ выбран из Н и F.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA), где R¹ представляет собой Н.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA), где R¹ представляет собой F.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA), где R² представляет собой метил.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA), где R¹ представляет собой F и R² представляет собой метил.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA), где R²² и R²³ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют циклопропильное кольцо.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA), где каждый из R²² и R²³ независимо представляет собой метил или этил.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA), где R²⁶ представляет собой (С₁-С₆)алкокси, замещенный на NR³⁴R³⁵, где R³⁴ и R³⁵ независимо выбраны из Н и (С₁-С₄)алкила, где указанный (С₁-С₄)алкил возможно может быть замещен ОН.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA), где R²⁶ выбран из:

-OCH₂CH₂NH₂,

-OCH₂CH₂NHCH₃,

-OCH₂CH₂NHCH₂CH₃,

-OCH₂CH₂NHCH(СН₃)₂,

-OCH₂CH₂N(СН₂СН₃)₂,

-OCH₂CH₂CH₂NHCH₃,

-OCH₂CH₂CH₂CH₂NHCH₃,

-OCH₂CH₂NHCH₂CH₂OH,

-OCH₂CH₂N(СН₃)CH₂CH₂OH,

-OCH₂CH₂NHCH(СН₃)CH₂OH,

-OCH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂OH и

-OCH₂CH₂NHCH₂CH(OH)СН₃.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA), выбранное из:

N-Циклопропил-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(метиламино)этокси]фенил]этил]амино]-2-оксо-1(2H)-пиразинил]бензамида

N-Циклопропил-4-метил-3-[3-[[1-[2-[2-(метиламино)этокси]фенил]циклопропил]амино]-2-оксо-1(2H)-пиразинил]бензамида

N-Циклопропил-3-фтор-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]фенил]-1-метилэтил]амино]-2-оксо-1(2Н)-пиразинил]-4-метилбензамида

N-Циклопропил-3-фтор-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2R)-2-гидроксипропил]амино]этокси]фенил]-1-метилэтил]амино]-2-оксо-1(2Н)-пиразинил]-4-метилбензамида

N-Циклопропил-3-фтор-5-[3-[[1-[2-[2-[[(2S)-2-гидроксипропил]амино]этокси]фенил]-1-метилэтил]амино]-2-оксо-1(2Н)-пиразинил]-4-метилбензамида

N-Циклопропил-3-фтор-4-метил-5-[3-[[1-[2-[2-(метиламино)этокси]фенил]циклопропил]амино]-2-оксо-1(2H)-пиразинил]бензамида

N-Циклопропил-3-фтор-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]фенил]циклопропил]амино]-2-оксо-1(2H)-пиразинил]-4-метилбензамида

3-[3-({1-[2-(2-Аминоэтокси)фенил]-1-метилэтил}амино)-2-оксопиразин-1(2Н)-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида

3-[3-({1-[2-(2-Аминоэтокси)фенил]циклопропил}амино)-2-оксопиразин-1(2Н)-ил]-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида

и

N-Циклопропил-3-фтор-5-[3-{[1-(2-{2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]этокси}фенил)цикпопропил]амино}-2-оксопиразин-1(2Н)-ил]-4-метилбензамида

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (IA), выбранное из:

N-Циклопропил-4-метил-3-[3-[[1-метил-1-[2-[2-(метиламино)этокси]фенил]этил]амино]-2-оксо-1(2H)-пиразинил]бензамида

N-Циклопропил-4-метил-3-[3-[[1-[2-[2-(метиламино)этокси]фенил]циклопропил]амино]-2-оксо-1(2Н)-пиразинил]бензамида

N-Циклопропил-3-фтор-4-метил-5-[3-[[1-[2-[2-(метиламино)этокси]фенил]циклопропил]амино]-2-оксо-1(2H)-пиразинил]бензамида и

N-Циклопропил-3-фтор-5-[3-[[1-[2-[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси]фенил]циклопропил]амино]-2-оксо-1(2H)-пиразинил]-4-метилбензамида

или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном из воплощений в настоящем изобретении предложено соединение формулы (ID) или его фармацевтически приемлемая соль

где:

R¹ и R² независимо выбраны из Н, (С₁-С₄)алкила и F;

R⁶ представляет собой (С₁-С₄)алкокси;

каждый из R²² и R²³ независимо выбран из Н и (С₁-С₆)алкила;

или R²² и R²³ вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, образуют (С₃-С₄)циклоалкил;

R²⁶ представляет собой (С₁-С₆)алкокси, который возможно может быть замещен NR³⁴R³⁵; и

R³⁴ и R³⁵ независимо выбраны из Н и (С₁-С₆)алкила, где указанный (С