Гуанидинсодержащие соединения, применимые в качестве антагонистов мускариновых рецепторов

Гуанидинсодержащие соединения, применимые в качестве антагонистов мускариновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Уровень техники изобретения

Настоящее изобретение относится к гуанидинсодержащим соединениям, обладающим активностью антагонистов мускариновых рецепторов или антихолинергической активностью. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам их получения и способам применения для лечения легочных нарушений.

Описание предшествующего уровня техники

Легочные или респираторные нарушения, такие как хроническое обструктивное (закупоривающее) заболевание легких (CORD) и астма, поражают много миллионов людей всего мира, и такие нарушения являются основной причиной заболеваемости и смертности.

Известно, что антагонисты мускариновых рецепторов обеспечивают бронхозащитные действия, и поэтому такие соединения являются применимыми для лечения респираторных нарушений, таких как CORD и астма. При применении для лечения таких нарушений антагонисты мускариновых рецепторов обычно вводят ингаляцией. Однако даже при введении ингаляцией значительное количество антагониста мускаринового рецептора часто абсорбируется в большом круге кровообращения, приводя к системным побочным действиям, таким как ксеростомия, мидриаз и сердечно-сосудистые побочные действия.

Кроме того, многие введенные ингаляцией антагонисты мускариновых рецепторов имеют относительно короткую продолжительность действия, поэтому требуется, чтобы их вводили несколько раз в день. Такая схема приема лекарственного средства много раз в день не только является неудобной, но также создает значительный риск недостаточного лечения вследствие несоблюдения пациентом схемы с требуемой частотой дозирования лекарственного средства.

В соответствии с этим существует потребность в новых антагонистах мускариновых рецепторов. В особенности, существует потребность в антагонистах мускариновых рецепторов, обладающих высокой активностью, пониженными системными побочными действиями при введении ингаляцией и длительной продолжительностью действия, что тем самым позволяет вводить дозу соединения один раз в день или даже один раз в неделю. Кроме того, существует потребность в антагонистах мускариновых рецепторов, обладающих высокой аффинностью для рецептора и продолжительным полупериодом существования в организме. Предполагается, что такие соединения являются особенно эффективными для лечения легочных нарушений, таких как CORD и астма, при снижении или устранении побочных действий, таких как ксеростомия и констипация.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым гуанидинсодержащим соединениям, которые обладают активностью антагонистов мускариновых рецепторов или антихолинергической активностью. Обнаружено, что среди других свойств соединения данного изобретения обладают повышенной аффинностью связывания для подтипов мускариновых рецепторов hM₂ и hM₃, имеют более продолжительный период полураспада, имеют большее “терапевтическое окно” или имеют более высокую активность по сравнению с родственными соединениями. Соответственно этому предполагается, что соединения изобретения являются применимыми и подходящими в качестве терапевтических агентов для лечения легочных нарушений.

Один аспект изобретения относится к соединениям, имеющим формулу I

где

R¹ выбран из -C_1-6алкила, -C_2-6алкенила, -C_3-9циклоалкила и гетероарила; R² выбран из арила и гетероарила; R³ выбран из H и -C_0-1алкилен-OH или R³ образует двойную связь с R¹; или -CR¹R²R³ вместе образуют группу формулы

где A выбран из связи, -O-, -S-, -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -NH- и -N(CH₃)-; и R⁴ выбран из H, галогена, -OH, -C_1-8алкила и -C_1-8алкокси;

X выбран из связи, -O- и -O-CH₂-; когда X представляет собой связь, Y представляет собой -CH₂-, Y' представляет собой -N- и Y” представляет собой -CH₂-; и, когда X представляет собой -O- или -O-CH₂-, Y' представляет собой -CH-, Y представляет собой связь и Y” представляет собой -CH₂- или -(CH₂)₂- или Y представляет собой -CH₂- и Y” представляет собой -CH₂-;

R⁵ выбран из фтора и -C_1-4алкила, и a равно 0 или целому числу от 1 до 3;

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из H и -C_1-4алкила и, кроме того, где один из R⁶ или R⁷ может быть -NH₂;

Z выбран из H, -C_1-6алкила, -C_1-3алкилен-Q и -NH-C_0-1алкилен-Q; Q выбран из -C_3-7циклоалкила, арила и гетероарила и Q необязательно замещен 1-5 группами R⁸, независимо выбранными из галогена, -C_1-4алкила, -C_0-4алкилен-OH, циано, -C_0-2алкилен-COOH, -C(O)O-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -S-C_1-4алкила, -CONR^8aR^8b, -NH-C(O)-C_1-4алкила, -N-ди-C_1-4алкила и -N⁺(O)O; R^8a и R^8b независимо выбраны из Н и -С_1-4алкила;

где R¹ и R² необязательно замещены 1-5 группами R^a, независимо выбранными из -C_1-4алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила, -C_3-6циклоалкила, циано, галогена, -OR^b, -C(O)OR^b, -SR^b, -S(O)R^b, -S(O)₂R^b, -C(O)NR^cR^d и -NR^cR^d; каждый R^b независимо выбран из H, -C_1-4алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила и -C_3-6циклоалкила; каждый R^c и R^d независимо выбран из H, -C_1-4алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила и -C_3-6циклоалкила;

где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, алкиленовая и циклоалкильная группа в R^a-d, R^4-8 и Z необязательно замещена 1-5 атомами фтора; где каждый циклоалкил в R^a-d необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -C_1-4алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила, циано, галогена, -O(C_1-4алкила), -S(C_1-4алкила), -S(O)(C_1-4алкила), -S(O)₂(C_1-4алкила), -NH₂, -NH(C_1-4алкила) и -N(C_1-4алкила)₂, где каждая алкильная, алкенильная и алкинильная группа необязательно замещена 1-5 заместителями атомами фтора; и алкиленовая группа в Z необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из -C_1-2алкила и -OH; или их фармацевтически приемлемым солям.

Среди соединений формулы I соединениями, представляющими особый интерес, являются соединения, имеющие константу диссоциации ингибирования (K_i) для связывания с подтипом рецептора M₃ меньше чем или равную 100 нМ; в особенности имеющие K_i меньше чем или равную 50 нМ; более конкретно, имеющие K_i меньше чем или равную 10 нМ; и еще более конкретно, имеющие Ki меньше чем или равную 1,0 нМ.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и соединение изобретения. Такие композиции могут необязательно содержать другие терапевтические агенты, такие как стероидные противовоспалительные агенты (например, кортикостероиды), агонисты β₂-адренергических рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы-4 и их комбинации. Соответственно этому еще в одном аспекте изобретения фармацевтические композиции содержат соединение изобретения, второй активный агент и фармацевтически приемлемый носитель. Другой аспект изобретения относится к комбинации активных агентов, содержащей соединение изобретения и второй активный агент. Соединение изобретения можно изготовить в составе препарата вместе с дополнительным агентом(ами) или отдельно от него. При изготовлении отдельно, фармацевтически приемлемый носитель можно включать с дополнительным агентом(ами). Поэтому еще один аспект изобретения относится к комбинации фармацевтических композиций, причем комбинация содержит первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение изобретения и первый фармацевтически приемлемый носитель, и вторую фармацевтическую композицию, содержащую второй активный агент и второй фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение относится также к набору, содержащему такие фармацевтические композиции, например, где первая и вторая фармацевтические композиции являются отдельными фармацевтическими композициями.

Соединения изобретения обладают активностью антагонистов мускаринового рецептора, и поэтому предполагается, что они являются применимыми в качестве терапевтических агентов для лечения пациентов, страдающих заболеванием или нарушением, которое лечат блокированием мускаринового рецептора. Таким образом, один аспект изобретения относится к способу индуцирования расширения бронхов у пациента, содержащему введение пациенту вызывающее расширение бронхов количество соединения изобретения. Изобретение относится также к способу лечения легочного нарушения, такого как хроническое закупоривающее заболевание легких или астма, содержащему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения изобретения. Другой аспект изобретения относится к способу создания антагонизма в отношении мускаринового рецептора у млекопитающего, содержащему введение млекопитающему создающего антагонизм в отношении мускаринового рецептора количества соединения изобретения.

Поскольку соединения изобретения обладают активностью антагонистов мускаринового рецептора, такие соединения являются также применимыми в качестве средств исследования. Соответственно этому один аспект изобретения относится к способу применения соединения изобретения в качестве средства исследования, причем способ содержит проведение биологического анализа с применением соединения изобретения. Соединения изобретения можно также применять для оценки новых химических соединений. Поэтому другой аспект изобретения относится к способу оценки испытуемого соединения в биологическом анализе, содержащему (а) проведение биологического анализа с применением испытуемого соединения для получения первой величины анализа; (b) проведение биологического анализа с применением соединения изобретения для получения второй величины анализа, где стадию (а) проводят либо до, после, либо одновременно со стадией (b), и (с) сравнение величины первого анализа со стадии (а) с величиной второго анализа из стадии (b). Примеры биологических анализов включают в себя анализ связывания мускаринового рецептора и анализ бронхозащиты у млекопитающего. Еще один аспект изобретения относится к способу изучения биологической системы или образца, содержащего мускариновый рецептор, причем способ содержит (а) контактирование биологической системы или образца с соединением изобретения и (b) определение эффектов, вызванных действием соединения на биологическую систему или образец.

Изобретение относится также к способам и промежуточным продуктам, применимым для получения соединений изобретения. Соответственно этому другой аспект изобретения относится к способу получения соединений изобретения, содержащему (а) сочетание соединения (1) и соединения (2) в условиях образования амидной связи и снятие защиты у продукта с образованием соединения (3) или сочетание Мицунобу или реакцию переэтерификации соединения (1) и соединения (4) и снятие защиты у продукта с образованием соединения (5); (b) взаимодействие соединения (3) или соединения (5) с соединением (6) с образованием соединения (7) и (с) взаимодействие соединения (7) и соединения (8) с получением соединения формулы I; где значения соединений от (1) до (9) указываются в контексте. В других аспектах изобретение относится к продуктам, полученным любым из описанных в контексте способов.

Еще один аспект изобретения относится к применению соединения изобретения для изготовления лекарственного средства, особенно для изготовления лекарственного средства, применимого для лечения легочного нарушения или для индуцирования антагонизма в отношении мускаринового рецептора у млекопитающего. Еще один аспект изобретения относится к применению соединения изобретения в качестве средства для исследования. Другие аспекты и варианты осуществления изобретения описаны в данном контексте.

Подробное описание изобретения

В одном аспекте данное изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I

или их фармацевтически приемлемым солям. Эту формулу можно также изобразить как

Применяемый в контексте термин “соединение изобретения” включает в себя все соединения, охваченные формулой I, такие как соединения, охваченные формулами II-VIII. Кроме того, когда соединение изобретения содержит основную или кислотную группу (например, аминогруппы или карбоксильные группы), соединение может существовать в виде свободного основания, свободной кислоты или форм различных солей. Все такие формы солей включены в объем изобретения. Соответственно этому специалист в данной области должен понимать, что ссылка на соединение в контексте, например ссылка на “соединение изобретения” или “соединение формулы I”, включает в себя соединение формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли такого соединения, если не оговорено иначе. Кроме того, в объем изобретения включены сольваты соединений формулы I.

Соединения изобретения могут содержать один или несколько хиральных центров и поэтому могут существовать в виде ряда стереоизомерных форм. Когда присутствуют такие хиральные центры, данное изобретение относится к рацемическим смесям, чистым стереоизомерам (т.е. энантиомерам или диастереомерам), смесям, обогащенным стереоизомером, и тому подобное, если не оговорено иначе. Когда химическая структура изображена без какой-либо стереохимии, понятно, что все возможные стереоизомеры включены такой структурой. Таким образом, предполагается, что, например, термин “соединение формулы I” включает в себя все возможные стереоизомеры соединения. Аналогично этому, когда в контексте показан или назван стереоизомер, специалисту в данной области должно быть понятно, что в композициях данного изобретения могут присутствовать небольшие количества других стереоизомеров, если не указано иначе, при условии, что применимость композиции в целом не исключается из-за присутствия других таких изомеров. Индивидуальные энантиомеры можно получить многочисленными способами, которые хорошо известны в данной области, включающими в себя хиральную хроматографию с применением подходящей хиральной неподвижной фазы или носителя, или химическим превращением их в диастереомеры, разделением диастереомеров общепринятым способом, таким как хроматография или перекристаллизация, затем регенерацией первоначальных энантиомеров. Кроме того, когда возможно, все цис-транс- или E/Z-изомеры (геометрические изомеры), таутомерные формы и топоизомерные формы соединений данного изобретения включены в объем данного изобретения, если не оговорено особо.

В частности, соединения формулы I содержат хиральный центр у атома углерода, указанного символом * в нижеследующей частичной формуле (показана для ясности без необязательных заместителей), иллюстрированной циклоалкилом R¹, который является циклопентилом, арилом R², который является фенилом, и R³, который представляет собой ОН:

В одном варианте осуществления данного изобретения атом углерода, обозначенный символом *, имеет (R)-конфигурацию. В этом варианте осуществления соединения формулы I имеют (R)-конфигурацию у атома углерода, обозначенного символом *, или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (R)-конфигурацию у этого атома углерода. В другом варианте осуществления атом углерода, обозначенный символом *, имеет (S)-конфигурацию. В этом варианте осуществления соединения формулы I имеют (S)-конфигурацию у атома углерода, обозначенного символом *, или обогащены стереоизомерной формой, имеющей (S)-конфигурацию у этого атома углерода.

Соединения изобретения, а также те соединения, которые применяют при их синтезе, могут включать в себя также меченные изотопами соединения, т.е. соединения, у которых один или несколько атомов обогащены атомами, имеющими атомную массу, отличную от атомной массы, преимущественно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения формулы I, например, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O и ¹⁷O.

Обнаружено, что соединения изобретения обладают активностью антагонистов мускариновых рецепторов. Обнаружено, что среди других свойств соединения данного изобретения обладают повышенной аффинностью связывания для подтипов мускариновых рецепторов hM₂ и hM₃, имеют более продолжительный полупериод существования в организме и имеют более высокую активность по сравнению с родственными соединениями, и предполагается, что такие соединения являются применимыми в качестве терапевтических агентов для лечения легочных нарушений.

Номенклатура, применяемая в контексте для называния соединений изобретения, иллюстрируется в контексте в примерах. Эта номенклатура установлена с применением коммерчески доступного программного обеспечения AutoNom (MDL, San Leandro, California).

Репрезентативные варианты осуществления

Имеется в виду, что нижеследующие заместители и числа обеспечивают репрезентативные примеры различных аспектов и вариантов осуществления изобретения. Предполагается, что эти репрезентативные числа дополнительно определяют и иллюстрируют такие аспекты и варианты осуществления, и не предполагается, что они исключают другие варианты осуществления или ограничивают объем изобретения. В этом отношении представление, что конкретное число или заместитель является предпочтительным, во всяком случае не предполагает исключение других чисел или заместителей из изобретения, если не указано иначе.

R¹ может быть -C_1-6алкильной, -C_2-6алкенильной, -C_3-9циклоалкильной или гетероарильной группой, которая является незамещенной или замещенной 1-5 группами R^a. R^a независимо выбран из -C_1-4алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила, -C_3-6циклоалкила, циано, галогена, -OR^b, -C(O)OR^b, -SR^b, -S(O)R^b, -S(O)₂R^b, -C(O)NR^cR^d и -NR^cR^d. Каждый R^b независимо выбран из H, -C_1-4алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила и -C_3-6циклоалкила. Каждая группа R^c и R^d независимо выбрана из H, -C_1-4алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила и -C_3-6циклоалкила. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой -C_3-9циклоалкил, в другом варианте осуществления, -C_3-6циклоалкил, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил и еще в одном варианте осуществления R¹ представляет собой -C₅циклоалкил, т.е. циклопентил. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой -C_1-6алкильную группу, такую как -CH₂CH(CH₃)₂. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой -C_2-6алкенильную группу, такую как -CH₂CHCH₂. В одном варианте осуществления R¹ является незамещенным. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой гетероарил, такой как тиофенил (в том числе тиофен-2-ил и тиофен-3-ил).

Каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, алкиленовая и циклоалкильная группа в R^a, R^b, R^c и R^d может быть замещена 1-5 атомами фтора. Кроме того, каждый циклоалкил в R^a-d может быть замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -C_1-4алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила, циано, галогена, -O(C_1-4алкила), -S(C_1-4алкила), -S(O)(C_1-4алкила), -S(O)₂(C_1-4алкила), -NH₂, -NH(C_1-4алкила) и -N(C_1-4алкила)₂, где каждая алкильная, алкенильная и алкинильная группа необязательно замещена 1-5 атомами фтора.

R² может быть арильной группой, которая является незамещенной или замещенной 1-5 группами R^a, которые имеют значения, указанные выше. В одном варианте осуществления R² представляет собой фенил. В другом варианте осуществления R² представляет собой незамещенный фенил. В другом варианте осуществления R² представляет собой гетероарил, такой как тиофенил (в том числе тиофен-2-ил и тиофен-3-ил).

R³ может быть H или -C_0-1алкилен-OH или может образовывать двойную связь с R¹, которую можно представить как

В одном конкретном варианте осуществления R³ представляет собой -OH. Кроме того, -CR¹R²R³ вместе могут образовывать группу формулы

где A представляет собой связь, -O-, -S-, -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -NH- или -N(CH₃)- и R⁴ выбран из H, галогена, -OH, -C_1-8алкила и -C_1-8алкокси. Алкильная группа в R⁴ может быть замещена 1-5 атомами фтора. В одном конкретном варианте осуществления -CR¹R²R³ вместе образуют

В этом варианте осуществления, как показано, A представляет собой -O- и R⁴ представляет собой H.

В одном варианте осуществления X представляет собой связь, Y представляет собой -CH₂-, Y' представляет собой -N- и Y” представляет собой -CH₂-, которые можно представить как

В другом варианте осуществления, когда X представляет собой -O- или -O-CH₂-, Y' представляет собой -CH-, Y представляет собой связь и Y” представляет собой -CH₂- или -(CH₂)₂-, которые можно представить как

соответственно. В другом варианте осуществления, когда X представляет собой -O- или -O-CH₂-, Y' представляет собой -CH- и оба из Y и Y” представляет собой -CH₂-, которые можно представить как:

R⁵ выбран из фтора и -C_1-4алкила. Число для a равно 0 или целому числу от 1 до 3. В одном варианте осуществления a равно 0. Алкильная группа в R⁵ может быть замещена 1-5 атомами фтора.

R⁶ и R⁷ независимо выбраны из H и -C_1-4алкила. Кроме того, один из R⁶ или R⁷ может быть -NH₂. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой водород или -C_1-4алкил. В другом варианте осуществления R⁷ представляет собой водород. Еще в одном другом варианте осуществления оба из R⁶ и R⁷ представляют собой водород. Алкильная группа в R⁶ и R⁷ может быть замещена атомами фтора. Например, R⁶ и/или R⁷ может быть -CH₃, а также -CFH₂, -CF₂H или -CF₃.

Z выбран из водорода, -C_1-6алкила, -C_1-3алкилен-Q и -NH-C_0-1алкилен-Q. В другом варианте осуществления Z представляет собой -CH₂-Q. В другом варианте осуществления Z представляет собой -(CH₂)₂-Q. Еще в одном другом варианте осуществления Z представляет собой -(CH₂)₃-Q. Еще в одном другом варианте осуществления Z представляет собой -NH-Q. Еще в одном другом варианте осуществления Z представляет собой -NH-CH₂-Q. В другом варианте осуществления Z представляет собой водород или -C_1-6алкил. Примеры -C_1-6алкильных групп включают в себя метил, пропил, бутил и пентил. Алкильные и алкиленовые группы в Z могут быть замещены 1-5 атомами фтора. Кроме того, алкиленовая группа в Z может быть замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -C_1-2алкила и -OH. Например, в одном варианте осуществления Z представляет собой -CH(CH₃)-.

Q представляет собой -C_3-7циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу. Примеры -C_3-7циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклогексил и циклогептил. Примеры арильных групп включают в себя фенил и нафтил. В одном варианте осуществления Q представляет собой фенил. Примеры гетероарильных групп включают в себя пирролильную, имидазолильную, тиазолильную, оксазолильную, фуранильную, тиофенильную, триазолильную, пиразолильную, изоксазолильную, изотиазолильную, пиридинильную, пиразинильную, пиридазинильную, пиримидильную, триазинильную, индолильную, бензофуранильную, бензопиранильную, бензотиофенильную, бензоимидазолильную, бензотиазолильную, бензодиоксолильную, хинолильную, изохинолильную, хиназолинильную и хиноксалинильную группы. Особенно интересными являются тиазолильная (например, тиазол-2-ил и тиазол-4-ил), фуранильная (например, фуран-2-ил и фуран-3-ил), тиофенильная (например, тиофен-2-ил и тиофен-3-ил), пиразолильная (например, 1H-пиразол-3-ил), пиридинильная (например, пиридин-2-ил), индолильная (например, 1H-индол-2-ил, 1H-индол-4-ил и 1H-индол-5-ил), бензофуранильная (например, бензофуран-5-ил), бензотиофенильная (например, бензо[b]тиофен-2-ил и бензо[b]тиофен-5-ил) и бензодиоксолильная (например, бензо[1,3]диоксол-5-ил) группы.

Q может быть замещен 1-5 группами R⁸, независимо выбранными из галогена (например, Cl и F), -C_1-4алкила (например, -CH₃), -C_0-4алкилен-OH (например, -OH и -CH₂OH), циано, -C_0-2алкилен-COOH, -C(O)O-C_1-4алкила (например, -C(O)O-CH₃), -O-C_1-4алкила (например, -OCH₃), -S-C_1-4алкила (например, -S-CH₃), -CONR^8aR^8b, -NH-C(O)-C_1-4алкила, -N-ди-C_1-4алкила и -N⁺(O)O, где R^8a и R^8b независимо выбраны из H и -C_1-4алкила. Каждая алкильная и алкиленовая группа в R⁸ может быть замещена 1-5 атомами фтора. Например, R⁸ может быть фторзамещенной -C_1-4алкильной группой, такой как -CF₃, или фторзамещенной -O-C_1-4алкильной группой, такой как -OCF₃.

В одном варианте осуществления Q замещен одной группой R⁸, выбранной из галогена, -C_1-4алкила, -C_0-4алкилен-OH, циано, -C(O)O-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -S-C_1-4алкила и -CONR^8aR^8b, где каждая алкильная группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора. В другом варианте осуществления Q замещен двумя группами R⁸, которые являются атомами галогена (которые могут быть одинаковыми или разными). В одном варианте осуществления Q представляет собой незамещенную -C_3-7циклоалкильную группу. В одном варианте осуществления Q представляет собой незамещенную арильную группу. В другом варианте осуществления Q представляет собой арильную группу, имеющую одну группу R⁸, выбранную из галогена, -C_1-4алкила, циано, -C_0-2алкилен-COOH, -C(O)O-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -S-C_1-4алкила, -CONR^8aR^8b, где каждая алкильная группа необязательно замещена 1-3 атомами фтора. Еще в одном другом варианте осуществления Q представляет собой арильную группу, имеющую две группы R⁸, которые являются атомами галогена. В одном варианте осуществления Q представляет собой незамещенную гетероарильную группу. В другом варианте осуществления Q представляет собой гетероарильную группу, имеющую одну группу R⁸, которая представляет собой -C_1-4алкильную группу.

В одном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, имеющим формулу I, в которой R¹ представляет собой изобутил, циклопентил или тиофенил; R² представляет собой фенил или тиофенил; R³ представляет собой -OH или -CR¹R²R³ вместе образуют группу формулы

a равно 0; R⁶ представляет собой H или -C_1-4алкил; R⁷ представляет собой H; Z представляет собой H, -C_1-6алкил, -C_1-3алкилен-Q или -NH-C_0-1алкилен-Q; Q представляет собой циклогексил, циклогептил, фенил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензотиофенил, фуранил, индолил, пиразолил, пиридинил, тиазолил или тиофенил; Q необязательно замещен 1-2 группами R⁸, независимо выбранными из галогена, -C_1-4алкила, -C_0-4алкилен-OH, циано, -C(O)O-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -S-C_1-4алкила и -CONH₂; и алкильные группы в R⁸ необязательно замещены 1-5 атомами фтора.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, имеющему формулу II

или его фармацевтически приемлемой соли, где R^1-3, R^6-7 и Z имеют значения, указанные для формулы I. В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы II, где R¹ представляет собой циклопентил или тиофенил; R² представляет собой фенил или тиофенил; R³ представляет собой -OH; R⁶ представляет собой H или -C_1-2алкил; R⁷ представляет собой H; Z представляет собой -C_1-6алкил, -C_1-3алкилен-Q или -NH-C_0-1алкилен-Q; Q представляет собой циклогексил, циклогептил, фенил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензотиофенил, фуранил, индолил, пиразолил, пиридинил, тиазолил или тиофенил; Q необязательно замещен 1-2 группами R⁸, независимо выбранными из галоген, -C_1-4алкила, -C_0-4алкилен-OH, циано, -C(O)O-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -S-C_1-4алкила и -CONH₂, и алкильные группы в R⁸ необязательно замещены 1-5 атомами фтора.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к соединениям, имеющим формулу IIa

или их фармацевтически приемлемым солям, где R⁶ и Z имеют значения, указанные для формулы I. В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы IIa, где R⁶ представляет собой H или -C_1-2алкил; Z представляет собой -C_1-6алкил, -C_1-3алкилен-Q или -NH-C_0-1алкилен-Q; Q представляет собой циклогексил, циклогептил, фенил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензотиофенил, фуранил, индолил, пиразолил, пиридинил, тиазолил или тиофенил; Q необязательно замещен 1-2 группами R⁸, независимо выбранными из галогена, -C_1-4алкила, -C_0-4алкилен-OH, циано, -C(O)O-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -S-C_1-4алкила и -CONH₂; и алкильные группы в R⁸ необязательно замещены 1-5 атомами фтора.

Еще один аспект изобретения относится к соединениям, имеющим формулу IIb

или их фармацевтически приемлемым солям, где Q имеет значения, указанные для формулы I. В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы IIb, где Q представляет собой циклогексил, циклогептил, фенил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензотиофенил, фуранил, индолил, пиразолил, пиридинил, тиазолил или тиофенил; Q необязательно замещен 1-2 группами R⁸, независимо выбранными из галогена, -C_1-4алкила, -C_0-4алкилен-OH, циано, -C(O)O-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -S-C_1-4алкила и -CONH₂; и алкильные группы в R⁸ необязательно замещены 1-5 атомами фтора. В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы IIb, где Q представляет собой фуранил или тиофенил.

Еще один аспект изобретения относится к соединениям, имеющим формулу IIc:

или их фармацевтически приемлемым солям, где Z имеет значения, указанные для формулы I. В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы IIc, где Q представляет собой фенил, фуранил или тиофенил; и фенил в Q необязательно замещен 1-2 группами R⁸, независимо выбранными из галогена и -C_0-4алкилен-OH.

Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, имеющему формулу III:

или его фармацевтически приемлемым солям, где R^1-3, R^6-7 и Z имеют значения, указанные для формулы I. В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы III, где R¹ представляет собой циклопентил; R² представляет собой фенил; R³ представляет собой -OH; R⁶ и R⁷ представляют собой H; Z представляет собой -C_1-3алкилен-Q; Q представляет собой фенил, бензофуранил, фуранил, пиридинил или тиофенил и фенил в Q необязательно замещен 1-2 группами R⁸, независимо выбранными из галогена и -C_0-4алкилен-OH.

Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к соединению, имеющему формулу IV:

или его фармацевтически приемлемой соли, где R^1-3, R^6-7 и Z имеют значения, указанные для формулы I. В одном конкретном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы IV, где R¹ представляет собой изобутил или циклопентил; R² представляет собой фенил; R³ представляет собой -OH; R⁶ и R⁷ представляют собой H; Z представляет собой -C_1-6алкил или -C_1-3алкилен-Q; Q представляет собой фенил, фуранил, пиридинил или тиофенил; Q необязательно замещен 1-2 группами R⁸, независимо выбранными из галогена, -C_1-4алкила, -C_0-4алкилен-OH и -O-C_1-4алкила, и алкильные группы в R⁸ необязательно замещены 1-5 атомами фтора.

Конкретной группой соединений формулы I являются соединения, описанные в предварительной заявке на патент США № 60/967914, зарегистрированной 7 сентября 2007. Эта группа включает в себя соединения формулы (I'):

где R¹ выбран из -C_1-6алкила, -C_2-6алкенила и -C_3-9циклоалкила; R² представляет собой арил; R³ выбран из H и -C_0-1алкилен-OH или образует двойную связь с R¹ или -CR¹R²R³ вместе образуют группу формулы:

где A представляет собой связь, -O-, -S-, -CH₂-, -CH=CH-, -CH₂CH₂-, -NH- или -N(CH₃)- и где R⁴ выбран из H, галогена, -OH, -C_1-8алкила и -C_1-8алкокси; X представляет собой связь, -O- или -O-CH₂-; когда X представляет собой связь, Y представляет собой -CH₂-, Y' представляет собой -N- и Y” представляет собой -CH₂-; когда X представляет собой -O- или -O-CH₂-, Y' представляет собой -CH- и Y представляет собой связь и Y” представляет собой -CH₂- или -(CH₂)₂- или Y представляет собой -CH₂- и Y” представляет собой -CH₂-; R⁵ выбран из атома фтора и -C_1-4алкила и a равно 0 или целому числу от 1 до 3; R⁶ и R⁷ независимо выбраны из H и -C_1-4алкила, и далее где один из R⁶ и R⁷ может быть -NH₂; Z выбран из H, -C_1-6алкила, -C_1-3алкилен-Q и -NH-C_0-1алкилен-Q, где Q выбран из -C_3-7циклоалкила, арила или гетероарила, необязательно замещенного 1-5 группами R⁸, независимо выбранными из галогена, -C_1-4алкила, -C_0-4алкилен-OH, циано, -C_0-2алкилен-COOH, -C(O)O-C_1-4алкила, -O-C_1-4алкила, -S-C_1-4алкила, -CONR^8aR^8b, -NH-C(O)-C_1-4алкила, -N-ди-C_1-4алкила и -N⁺(O)O, где R^8a и R^8b независимо выбраны из H и -C_1-4алкила; где R¹ и R² необязательно замещены 1-5 группами R^a, выбранными из -C_1-4алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила, -C_3-6циклоалкила, циано, галогена, -OR^b, -C(O)OR^b, -SR^b, -S(O)R^b, -S(O)₂R^b, -C(O)NR^cR^d и -NR^cR^d, где каждый R^b независимо выбран из H, -C_1-4алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила и -C_3-6циклоалкила и каждый из R^c и R^d независимо выбран из H, -C_1-4алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила и -C_3-6циклоалкила; где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, алкиленовая и циклоалкильная группа в R^a-d, R^4-8 и Z необязательно замещена 1-5 атомами фтора; где каждый циклоалкил в R^a-d необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -C_1-4алкила, -C_2-4алкенила, -C_2-4алкинила, циано, галогена, -O(C_1-4алкила), -S(C_1-4алкила), -S(O)(C_1-4алкила), -S(O)₂(C_1-4алкила), -NH₂, -NH(C_1-4алкила) и -N(C_1-4алкила)₂, где каждая алкильная, алкенильная и алкинильная группа необязательно замещена 1-5 атомами фтора и алкиленовая группа в Z необязательно замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из -C_1-2алкила и -OH; или их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, конкретные соединения изобретения, которые представляют интерес, включают в себя соединения, приведенные ниже в примерах, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Определения

При описании соединений, композиций, методов и способов изобретения применяли следующие термины, которые имеют следующие значения, если не указано иначе. Кроме того, применяемые в контексте формы в единственном числе включают в себя соответствующие формы во множественном числе, если контекст применения их явно не диктует иное. Имеется в виду, что