Производные пиридина, используемые в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов допаминовых рецепторов 2

Производные пиридина, используемые в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов допаминовых рецепторов 2

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к (1-бензилпиперидин-4-ил)-(пиридин-2-ил)аминам, которые представляют собой быстро диссоциирующиеся антагонисты допаминовых рецепторов 2, к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента. Эти соединения, благодаря тому что они обладают антипсихотическим действием и не оказывают побочного действия на двигательную функцию организма, могут найти свое применение в медицине для лечения или предупреждения расстройств центральной нервной системы, например шизофрении.

Предшествующий уровень техники

В WO2007/001975 и WO96/18628 описаны (1-бензилпиперидин-4-ил)-(6-цианопиридин-2-ил)амины в качестве промежуточных соединений, используемых для получения соединений, которые обладают антагонистической активностью по отношению к гистамину H3 и активностью, направленной против ВИЧ. Как было неожиданно обнаружено, соединения согласно изобретению, обладают антагонистической активностью по отношению к допаминовому рецептору D2.

Описание изобретения

Шизофрения представляет собой тяжелое и хроническое психическое заболевание, которым страдает приблизительно 1% населения. Клинические симптомы этого заболевания проявляются относительно рано и возникают, в основном, в подростковом возрасте или в период полового созревания. Симптомы шизофрении обычно подразделяются на позитивные симптомы, включая галлюцинации, бред и дезорганизованное мышление, и негативные симптомы, включая социальное отчуждение, эмоциональное уплощение, бедность речи и неспособность испытывать удовольствие. Кроме того, пациенты с шизофренией страдают нарушением познавательной способности, такой как нарушение внимания и памяти. Этиология такого заболевания до сих пор неясна, однако была высказана гипотеза, что в основе симптомов шизофрении лежит нарушение действия нейромедиаторов. Одной из наиболее часто рассматриваемых гипотез является допаминергическая гипотеза, которая утверждает, что за позитивные симптомы, наблюдаемые у пациентов с шизофренией, ответственна гиперактивность в переносе допамина. Эта гипотеза основана на наблюдении того факта, что лекарственные средства, усиливающие действие допамина, такие как амфетамин или кокаин, могут индуцировать психоз, а также на существовании корреляции между клиническими дозами антипсихотических средств и их активностью в блокировании рецепторов допамина D2. Все имеющиеся в продаже антипсихотические средства оказывают терапевтическое действие на позитивные симптомы посредством блокирования допаминового рецептора D2. Очевидно, что помимо клинической эффективности антипсихотических средств, большинство побочных эффектов, вызываемых этими средствами, таких как экстрапирамидальные симптомы (ЭПС) и поздняя дискинезия, также ассоциируется с блокированием допамина. В большинстве случаев такие опасные для здоровья побочные эффекты ассоциируются с приемом типичных антипсихотических средств или антипсихотических средств первого ряда (например, галоперидол). Менее выраженные побочные эффекты возникают при приеме нетипичных антипсихотических средств или антипсихотических средств второго ряда (например, рисперидона, оланзапина), и даже фактически отсутствуют при приеме клозапина, который рассматривается как прототип нетипичного антипсихотического средства. Из различных теорий, предлагаемых для объяснения более редких случаев появления ЭПС, наблюдаемых при приеме нетипичных антипсихотических средств, особое внимание заслуживает теория, появившаяся в последние пятнадцать лет, а именно гипотеза мультирецепторов. Она появилась в результате исследований по связыванию с рецепторами, которые показали, что многие нетипичные антипсихотические средства, помимо их взаимодействия с допаминовыми рецепторами D2, взаимодействуют с различными другими рецепторами нейромедиаторов, а в частности с серотониновыми рецепторами 5-HT2, тогда как типичные антипсихотические средства, такие как галоперидол, с большей селективностью связываются с рецепторами D2. В последние годы эта теория была поставлена под сомнение, поскольку все основные нетипичные антипсихотические средства полностью захватывают рецепторы серотонина 5-HT2 при клинически релевантных дозах, но отличаются тем, что они индуцируют побочное действие на двигательные функции. В качестве альтернативы гипотезе мультирецепторов Kapur и Seeman («Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis», Am. J. Psychiatry 2001, 158: 3 p.360-369) высказали предположение, что нетипичные антипсихотические средства могут отличаться от типичных антипсихотических средств скоростью их диссоциации от допаминовых рецепторов D2. Быстрая диссоциация от рецептора D2 должна придавать антипсихотическому средству большую адаптацию к физиологическому переносу допамина, что стимулирует антипсихотическое действие, не вызывая побочного действия на двигательную функцию. Эта гипотеза, в частности, подтверждается при применении клозапина и кветиапина. Эти два лекарственных средства имеют наибольшую скорость диссоциации от допаминовых рецепторов D2, а поэтому они представляют наименьший риск индуцирования ЭПС у человека. И наоборот, типичные антипсихотические средства, ассоциирующиеся с высокой частотой возникновения ЭПС, являются типичными антагонистами, которые имеют наименьшую скорость диссоциации от допаминовых рецепторов D2. Поэтому идентификация новых лекарственных средств исходя из их скорости диссоциации от рецептора D2, очевидно, является надежной стратегией в разработке новых нетипичных антипсихотических средств. Другой целью является объединение таких свойств, как быстрая диссоциация, с селективностью к допаминовым рецепторам D2. Считается, что профиль множества рецепторов для современных нетипичных антипсихотических средств является причиной возникновения других побочных эффектов, таких как увеличение массы тела и диабет. Такой подход к поиску селективных антагонистов D2 не применялся уже в течение нескольких лет, но авторы настоящего изобретения уверены, что использование таких селективных соединений в клиниках позволит уменьшить частоту возникновения метаболических расстройств, ассоциированных с действием современных нетипичных антипсихотических лекарственных средств.

Задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, которые представляют собой быстро диссоциирующиеся антагонисты допаминового рецептора 2, которые имеют преимущественный фармакологический профиль, описанный выше, а в частности оказывают незначительное побочное действие на двигательную функцию и в незначительной степени взаимодействуют или почти не взаимодействуют с другими рецепторами, что приводит к снижению риска развития метаболических расстройств.

В настоящем изобретении эта задача достигается новыми соединениями формулы (I):

и их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами и стереоизомерными формами,

где R представляет собой водород или С_1-6алкил;

R¹ представляет собой фенил; фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, С_1-4алкила, С_1-4алкилокси, перфторС_1-4алкила и перфторС_1-4алкилокси; тиенил; тиенил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С_1-4алкила; С_1-4алкил; или С_1-4алкил, замещенный гидроксилом, С_3-8циклоалкилом или С_5-7циклоалкенилом;

R² представляет собой водород или С_1-6алкил;

каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо представляет собой водород, галоген, С_1-4алкил, трифторметил, циано или OR⁷;

R⁷ представляет собой водород, С_1-6алкил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкилС_1-4алкил или перфторС_1-4алкил;

при условии, что R⁶ не является циано, если R¹ представляет собой фенил, а R³, R⁴ и R⁵ представляют собой водород.

Соединения согласно изобретению представляют собой быстро диссоциирующиеся антагонисты рецептора D2. Такое свойство делает соединения согласно изобретению особенно подходящими для их применения в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бреда, кратковременного психотического расстройства, разделяемого психотического расстройства, психотического расстройства, вызываемого общим патологическим процессом, психотического расстройства, индуцированного употреблением лекарственных средств, психотического расстройства неясной этиологии; психоза, ассоциированного с деменцией; тяжелого депрессивного расстройства, дистимии, предменструальной дисфории, депрессивного расстройства неясной этиологии; биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, биполярного расстройства неясной этиологии; расстройства настроения, вызываемого общим патологическим процессом, расстройства настроения, индуцированного употреблением лекарственных средств, расстройства настроения неясной этиологии; генерализованного тревожного состояния, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройства, ассоциированного с сильным стрессом, расстройства, ассоциированного с посттравматическим стрессом, умственной отсталости; глубокого нарушения развития; расстройства, связанного с дефицитом внимания, расстройства, связанного с дефицитом внимания/гиперактивностью, дизруптивного расстройства поведения; личностного расстройства параноидального типа, личностного расстройства шизоидного типа, личностного расстройства шизотипического типа; тиков, синдрома Туретта; зависимости от лекарственных средств; расстройств, вызываемых злоупотреблением наркотиков; расстройств, вызываемых «синдромом отмены»; трихокриптомании.

Специалистом в данной области могут быть выбраны нужные соединения исходя из экспериментальных данных, представленных ниже в «Экспериментальной части». В настоящее изобретение входит любое из этих соединений.

К первой группе соединений относятся соединения формулы (I), где R, R³, R⁵ и R⁶ представляют собой водород, а R⁴ представляет собой трифторметил.

Ко второй группе соединений относятся соединения формулы (I), где R, R³, R⁵ и R⁶ представляют собой водород, а R⁴ представляет собой циано.

К третьей группе соединений относятся соединения формулы (I), где R, R³, R⁴ и R⁶ представляют собой водород, а R⁵ представляет собой циано.

К четвертой группе соединений относятся соединения формулы (I), где R, R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой водород, а R³ представляет собой циано.

К пятой группе соединений относятся соединения формулы (I), где R² представляет собой водород или метил.

Из соединений формулы (I) и их стереоизомерных форм наибольший интерес представляют, например:

[1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-4-ил]-(5-трифторметилпиридин-2-ил)амин (El);

6-{метил-[1-(4-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амино}никотинонитрил (E2);

6-[1-(3-трифторметилбензил)пиперидин-4-иламино]никотинонитрил (E3);

6-[1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-4-иламино]никотинонитрил (E4);

6-[1-(3,5-дифторбензил)пиперидин-4-иламино]никотинонитрил (E5);

6-[1-(3,4,5-трифторбензил)пиперидин-4-иламино]никотинонитрил (E6);

2-{метил-[1-(3-трифторметилбензил)пиперидин-4-ил]амино}изоникотинонитрил (E7);

6-[1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)пиперидин-4-иламино]пиридин-2-карбонитрил (E8) и

(1-бензилпиперидин-4-ил)-(5-трифторметилпиридин-2-ил)амин (Dl).

Используемый в настоящей заявке термин «С_1-4алкил», используемый отдельно или в комбинации, такой как «С_1-4алкилокси», «перфторС_1-4алкил», «диС_1-4алкиламино», включает, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил; термин «перфторС_1-4алкил» включает, например, трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил и нонафторбутил; термин «С_3-8циклоалкил» включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил; термин «С_5-7циклоалкенил» включает циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил. Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает терапевтически эффективные соли присоединения нетоксичных кислот, образуемые соединениями формулы (I). Указанные соли могут быть получены путем обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогенводородной кислотой, в частности хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропановой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, пара-аминосалициловой кислотой, памовой кислотой и миндальной кислотой. И наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в свободные формы путем обработки соответствующим основанием.

Термин «сольваты» означает гидраты и алкоголяты, которые могут быть образованы соединениями формулы (I).

Используемый в описании термин «стереохимические изомерные формы» определяет все возможные изомерные формы, которые могут быть образованы соединениями формулы (I). Если это не упоминается или не указывается особо, то названия химических соединений означают смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь E- или Z-стереохимию в указанной двойной связи. Стереохимические изомерные формы соединений формулы (I) входят в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы (I), полученные описанными ниже способами, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга хорошо известными методами разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы посредством реакции взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, посредством селективной или фракционированной кристаллизации, и из этих форм выделяют энантиомеры путем обработки щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает проведение жидкостной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть также получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что данная реакция будет проходить стереоспецифически. Если желательно получить конкретный стереоизомер, то предпочтительно, чтобы указанное соединение было синтезировано стереоспецифическими методами. В таких методах преимущественно используются энантиомерно чистые исходные вещества.

Фармакология

Для получения антипсихотических соединений, обладающих активностью, направленной на устранение позитивных симптомов, и имеющих улучшенный профиль безопасности (низкая частота возникновения ЭПС и отсутствие метаболических расстройств), авторами настоящего изобретения был проведен поиск соединений, селективно взаимодействующих с допаминовым рецептором D2 и быстро диссоциирующихся от этого рецептора. Соединения были сначала скринированы на их аффинность к D2 в анализе на связывание, проводимом с использованием [³Н]спиперона и клеточных мембран с человеческим рецептором D2L. Соединения, обнаруживавшие IC₅₀ менее чем 10 мкМ, тестировали в непрямом анализе, адаптированном с помощью метода, описанного в работе Josee E. Leysen and Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845, для оценки скорости их диссоциации.

Затем эти соединения скринировали с использованием панели более чем 50 общеизвестных рецепторов, сопряженных с G-белком (CEREP), и было обнаружено, что они имеют характерный профиль, то есть они имеют низкую аффинность по отношению к тестируемым рецепторам.

Некоторые из этих соединений были дополнительно протестированы на in vivo моделях в таких тестах, как «тест на подавление индуцированного апоморфином возбуждения у крыс», и было обнаружено, что указанные соединения обладают активностью и биологической доступностью при пероральном введении.

С точки зрения вышеописанной фармакологии, соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве лекарственного средства, в частности в качестве антипсихотического средства. Более конкретно, указанные соединения могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бреда, кратковременного психотического расстройства, разделяемого психотического расстройства, психотического расстройства, вызываемого общим патологическим процессом, психотического расстройства, индуцированного употреблением лекарственных средств, психотического расстройства неясной этиологии; психоза, ассоциированного с деменцией; тяжелого депрессивного расстройства, дистимии, предменструальной дисфории, депрессивного расстройства неясной этиологии; биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, биполярного расстройства неясной этиологии; расстройства настроения, вызываемого общим патологическим процессом, расстройства настроения, индуцированного употреблением лекарственных средств, расстройства настроения неясной этиологии; генерализованного тревожного состояния, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройства, ассоциированного с сильным стрессом, расстройства, ассоциированного с посттравматическим стрессом, умственной отсталости; глубокого нарушения развития; расстройства, связанного с дефицитом внимания, расстройства, связанного с дефицитом внимания/гиперактивностью, дизруптивного расстройства поведения; личностного расстройства параноидального типа, личностного расстройства шизоидного типа, личностного расстройства шизотипического типа; тиков, синдрома Туретта; зависимости от лекарственных средств; расстройств, вызываемых злоупотреблением наркотиков; расстройств, вызываемых «синдромом отмены»; трихокриптомании.

Для оптимизации лечения пациентов, страдающих расстройствами, упомянутыми в предыдущем абзаце, соединения формулы (I) могут быть введены вместе с другими психотропными соединениями. Таким образом, в случае шизофрении они могут быть направлены на устранение негативных и когнитивных симптомов.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих такими расстройствами, где указанный способ включает системное введение соединения формулы (I) в количестве, которое является терапевтически эффективным для лечения вышеописанных расстройств.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I), определенных выше, в целях приготовления лекарственного препарата, в частности антипсихотического лекарственного препарата, более конкретно лекарственного препарата для лечения или предупреждения шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бреда, кратковременного психотического расстройства, разделяемого психотического расстройства, психотического расстройства, вызываемого общим патологическим процессом, психотического расстройства, индуцированного употреблением лекарственных средств, психотического расстройства неясной этиологии; психоза, ассоциированного с деменцией, тяжелого депрессивного расстройства, дистимии, предменструальной дисфории, депрессивного расстройства неясной этиологии; биполярного расстройства I, биполярного расстройства II, циклотимического расстройства, биполярного расстройства неясной этиологии; расстройства настроения, вызываемого общим патологическим процессом, расстройства настроения, индуцированного употреблением лекарственных средств, расстройства настроения неясной этиологии; генерализованного тревожного состояния, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройства, ассоциированного с сильным стрессом, расстройства, ассоциированного с посттравматическим стрессом; умственной отсталости; глубокого нарушения развития; расстройства, связанного с дефицитом внимания, расстройства, связанного с дефицитом внимания/гиперактивностью, дизруптивного расстройства поведения; личностного расстройства параноидального типа, личностного расстройства шизоидного типа, личностного расстройства шизотипического типа; тиков, синдрома Туретта; зависимости от лекарственных средств; расстройств, вызываемых злоупотреблением наркотиков; расстройств, вызываемых «синдромом отмены»; трихокриптомании.

Врач-специалист по лечению таких заболеваний может определить терапевтически эффективную суточную дозу исходя из представленных ниже результатов теста. Терапевтически эффективная суточная доза может составлять от примерно 0,01 мг/кг до примерно 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно, от примерно 0,05 мг/кг до примерно 1 мг/кг массы тела.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) в качестве активного ингредиента.

Для облегчения введения рассматриваемые соединения могут быть получены в виде различных фармацевтических форм в зависимости от способа их введения. Соединения согласно изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные или основно-аддитивные соли, стереохимические изомерные формы, N-оксидные формы и пролекарства, или любые их подгруппы или комбинации могут быть получены в виде различных фармацевтических форм в зависимости от целей их введения. В качестве соответствующих композиций могут быть указаны все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций согласно изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно, в виде аддитивных солей, используемых в качестве активного ингредиента, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, который может быть приготовлен в различных формах широкого ряда в зависимости от нужной формы вводимого препарата. Такие фармацевтические композиции предпочтительно приготавливают в виде стандартных лекарственных форм, в частности форм для перорального введения, ректального введения, чрескожного введения, парентеральной инъекции или введения путем ингаляции. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения, в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы, могут быть использованы любые стандартные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п.; в случае порошков, драже, капсул и таблеток могут быть использованы твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, замасливатели, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п. Таблетки и капсулы, благодаря простоте их введения, представляют собой наиболее предпочтительные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в которых обычно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций, носитель обычно, по меньшей мере в значительной степени, включает стерильную воду, хотя для повышения растворимости могут быть включены и другие ингредиенты. Так, например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), могут быть приготовлены в масле для пролонгированного действия. Маслами, подходящими для этой цели, являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, масло из семян хлопчатника, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина и длинноцепочечных жирных кислот, их смеси и другие масла. Могут быть также приготовлены суспензии для инъекций, в которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также рассматриваются препараты в твердой форме, которые непосредственно перед их использованием могут быть превращены в жидкие формы препаратов. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель содержит, но необязательно, агент, усиливающий пенетрацию, и/или подходящий смачивающий агент, который объединяют, но необязательно, с подходящими любыми другими добавками в небольших количествах, если эти добавки не оказывают какого-либо значительного негативного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение данного препарата на кожу, и/или они могут быть полезными для получения нужных композиций. Такие композиции могут быть введены различными способами, например в виде чрескожного пластыря типа «spot-on» или мази. Кислотно- или основно-аддитивные соли соединений формулы (I), благодаря своей повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующими основаниями и кислотами, являются более подходящими для получения водных композиций.

Вышеупомянутые фармацевтические композиции для облегчения их введения и достижения однородности дозы особенно предпочтительно приготавливать в виде стандартной лекарственной формы. Используемый в описании термин «стандартная лекарственная форма» означает физически дискретные единицы, подходящие для их использования в качестве разовых доз, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное так, чтобы оно в сочетании с нужным фармацевтическим носителем продуцировало желаемый терапевтический эффект. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или таблетки с покрытиями), капсулы, драже, пакеты с порошком, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их дробные дозы.

Поскольку соединения согласно изобретению являются эффективными для перорального введения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения для перорального введения, являются особенно предпочтительными.

Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может оказаться предпочтительным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности циклодекстринов, замещенных гидроксиалкилом, например 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина. Для повышения растворимости и/или стабильности соединений согласно изобретению в фармацевтических композициях могут быть также использованы сорастворители, такие как спирты.

Получение соединений

Соединения формулы (I), где R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше, могут быть получены посредством реакции взаимодействия соединения формулы (II)

где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше, с реагентом формулы R¹-CHY-R (III-a), где R и R¹ являются такими, как определено выше, а Y представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси, в присутствии основания, такого как карбонат калия или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, и в подходящих условиях проведения реакции, например при соответствующей температуре или при соответствующем нагревании, либо при микроволновом облучении в течение периода времени, достаточного для завершения реакции.

Альтернативно, соединения формулы (I), где R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше, могут быть получены посредством реакции взаимодействия соединения формулы (II), где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше, с реагентом формулы R¹-C(=O)-R (III-b), где R и R¹ являются такими, как определено выше, путем восстановительного N-алкилирования в присутствии подходящего восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, подходящего кислотного катализатора, такого как уксусная кислота, в подходящем для данной реакции инертном растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан.

Соединения формулы (II), где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше, могут быть получены путем удаления защитной группы в промежуточном соединении формулы (IV)

где L представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил, а R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше, в подходящих условиях, таких как реакция взаимодействия с 1-хлорэтил-хлорформиатом, в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, в дихлорметане, если L представляет собой бензильную группу, или в присутствии трифторуксусной кислоты в дихлорметане, если L представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу.

Соединения формулы (IV), где R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше, а L представляет собой подходящую защитную группу, могут быть получены посредством реакции взаимодействия соединения формулы (V),

где R² является таким, как определено выше, а L представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил, с хлорпиридином формулы (VI)

где R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше, где указанную реакцию проводят в чистом виде или в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, и в подходящих условиях проведения реакции, например, при соответствующей температуре или при соответствующем нагревании, либо при микроволновом облучении в течение периода времени, достаточного для завершения реакции.

Хлорпиридин формулы (VI) может быть получен промышленным методом, если R³, R⁵ и R⁶ представляют собой водород, а R⁴ представляет собой трифторметил или циано, если R³, R⁴ и R⁶ представляют собой водород, а R⁵ представляет собой циано, и если R⁴, R⁵ и R⁶ представляют собой водород, а R³ представляет собой циано, либо он может быть получен методами, известными специалистам.

Соединения формулы (I), где R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше, могут быть также получены посредством реакции взаимодействия хлорпиридина формулы (VI), где R³, R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше, с производным пиперидина формулы (VII)

где R, R¹ и R² являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, и в подходящих условиях проведения реакции, например, при соответствующей температуре или при соответствующем нагревании, либо при микроволновом облучении в течение периода времени, достаточного для завершения реакции.

Соединения формулы (VII), где R, R¹ и R² являются такими, как определено выше, могут быть получены из трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (VIII)

посредством реакции восстановительного N-алкилирования с реагентом формулы R¹-C(=O)-R (III-b), где R и R¹ являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, подходящего кислотного катализатора, такого как уксусная кислота, в инертном растворителе, подходящем для данной реакции, таком как 1,2-дихлорэтан, или в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, и в инертном растворителе, подходящем для данной реакции, таком как метанол, с последующим проведением реакции удаления защитной трет-бутоксикарбонильной группы в промежуточном соединении формулы (IX) путем его обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота, с получением соединения формулы (VII), где R² является таким, как определено выше.

Альтернативно, соединения формулы (VII), где R, R¹ и R² являются такими, как определено выше, могут быть также получены посредством реакции взаимодействия трет-бутилового эфира пиперидин-4-илкарбаминовой кислоты (VIII) с реагентом формулы R¹-CHY-R (III-a), где R и R¹ являются такими, как определено выше, а Y представляет собой уходящую группу, такую как галоген, например хлор, бром или йод, или сульфонилоксигруппу, например метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси или метилфенилсульфонилокси в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, с последующим проведением реакции удаления защитной трет-бутоксикарбонильной группы в промежуточном соединении формулы (IX) путем его обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота, с получением соединения формулы (VII), где R² является таким, как определено выше.

Соединения формулы (VII), где R² ≠ Н, могут быть получены посредством реакции взаимодействия соединения формулы (Х)

где R и R¹ являются такими, как определено выше, с амином формулы R²-NH₂ (XI) в присутствии подходящего восстановителя, такого как водород, и подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле, и в инертном растворителе, подходящем для данной реакции, таком как этанол.

Соединения формулы (X), где R и R¹ являются такими, как определено выше, могут быть получены посредством реакции взаимодействия 4,4-этилендиоксипиперидина (XII)

с реагентом формулы R¹-C(=O)-R (III-b), где R и R¹ являются такими, как определено выше, в присутствии подходящего восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, подходящего кислотного катализатора, такого как уксусная кислота, в инертном растворителе, подходящем для данной реакции, таком как 1,2-дихлорэтан, с последующим проведением реакции снятия защиты промежуточного соединения формулы (XIII)

где R и R¹ являются такими, как определено выше, путем обработки кислотой, такой как соляная кислота.

Экспериментальная часть

Методы химического синтеза

Реакции, инициируемые микроволновым излучением, осуществляли на реакторе, работающем в одноимпульсном режиме: в микроволновом реакторе Emrys(TM) Optimizer microwave reactor (Personal Chemistry A.B., currently Biotage). Описание этого прибора можно найти в Интернете на сайте www.personalchemistry.com.

¹H-спектры реги