Двойные модуляторы 5-ht2a и d3-рецепторов

Двойные модуляторы 5-ht2a и d3-рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям общей Формулы (I)

,

где

X независимо представляет собой атом галогена, циано, С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси или С_1-6-галогеноалкил;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R¹ представляет собой Н или С_1-6-алкил;

R² представляет собой или ;

R³ представляет собой атом водорода, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, C_1-6-алкокси, С_3-10-циклоалкил, арил, 4-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, которые возможно замещены и содержат от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из

галогено,

циано,

-SO₂-С_1-6-алкила,

гидроксила,

С_1-6-алкила,

С_1-6-галогеноалкила,

-СО(O)-С_1-6-алкила,

С_1-6-алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

С_3-10-циклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

4-10-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

арила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

5-10-членного гетероарила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a, и

-NR^bR^c, где R^b представляет собой Н или С_1-6-алкил, и где R^c представляет собой Н, С_1-6-алкил или арил, возможно замещенный одним или более чем одним R^a;

где R^a выбран из

галогено,

циано,

оксо,

гидроксила,

галогенобензолсульфонила,

С_1-6-алкила,

С_1-6-галогеноалкила,

-NH(СО)-С_1-6-алкила,

ди(С_1-6)алкиламино,

-О(СО)-С_1-6-алкила,

С_1-6-алкилсульфонила,

С_1-6-алкокси,

С_1-6-галогеноалкокси,

4-10-членного гетероциклоалкила,

арила,

арилокси или

5-10-членного гетероарила;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы (I) по изобретению являются модуляторами двух типов рецепторов, серотонинового рецептора 5-НТ_2а и дофаминового рецептора D₃.

Соединения по изобретению обладают высокой аффинностью к дофаминовому рецептору D₃ и серотониновому (5-гидрокситриптаминовому; 5-НТ) рецептору 5-НТ_2А и являются эффективными в лечении психотических расстройств, а также других заболеваний, таких как депрессия и тревожность, лекарственная зависимость, деменция и нарушение памяти. Психотические расстройства включают ряд заболеваний, к которым относятся шизофрения, шизоаффективные расстройства, биполярное расстройство, мания, психотическая депрессия и другие психозы, включая паранойю и бред.

В частности, шизофрения характеризуется комплексом симптомов, включающим позитивные симптомы (а именно бред и галлюцинации) и негативные симптомы (а именно ангедонию, замедление речи и задержку мышления). Кроме того, в настоящее время признано, что нарушение познавательных способностей, характеризующееся потерей рабочей памяти, а также другими нарушениями, является третьим основным диагностическим критерием шизофрении. Другие симптомы включают агрессивность, депрессию и тревожность (Stahl, S.М. (2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis и Practical Applications. Cambridge University Press, second edition, Cambridge, UK). Классификация и клинические признаки данного расстройства приведены в таких диагностических схемах, как DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition) или МКБ-10 (Международный классификатор болезней, 10-е издание). Лекарства, используемые в настоящее время для лечения шизофрении, биполярной мании и других психозов, включают как типичные нейролептики (предпочтительно D₂/D₃), так и нетипичные, более современные нейролептики, которые оказывают полифармакологическое действие, взаимодействуя с несколькими типами рецепторов (например с D₁, D₂, D₃, D₄, 5-HT_1A, 5-НТ_2А, 5-HT_2C, H₁, M₁, M₂, M₄ и так далее; Roth, В.L. et al. (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively nonselective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359). Хотя данные нейролептики относительно успешно (некоторые пациенты проявляют устойчивость к этим средствам) применяются в лечении позитивных симптомов шизофрении, в лечении негативных симптомов, когнитивных расстройств и ассоциированной депрессии и тревожности, все из которых приводят к ухудшению качества жизни пациента и возникновению социально-экономических проблем, они являются менее эффективными (Lieberman, J.A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223). Кроме того, соблюдение больным режима и схемы лечения является невозможным вследствие таких часто встречающихся побочных эффектов, как прибавление в весе, экстрапирамидные симптомы (EPS) и действие на сердечно-сосудистую систему (Lieberman, J.A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223). В настоящем изобретении описаны и предложены для лечения психозов и других заболеваний соединения, обладающие высокой аффинностью и повышенной селективностью в отношении рецепторов D₃ и 5-HT_2A, вызывающие более слабые побочные эффекты.

Дофамин, основной нейромедиатор в группе катехоламинов, участвует в регуляции многих функций, включая эмоции, когнитивные функции, моторные функции и позитивное подкрепление (Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts). Биологическая активность дофамина опосредована через G-белок-сопряженные рецепторы (GPCR); у человека идентифицировано пять различных дофаминовых рецепторов D₁-D₅, из которых D₂-подобные рецепторы (D₂, D₃ и D₄) сопряжены с G-белком G_αI (Missale, С. et al. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225). Дофаминовый рецептор D₃ наиболее сильно экспрессируется в прилежащем ядре (Gurevich, Е.V., Joyce, J.N. (1999) Distribution of dopamine D₃ receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D₂ receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80), и предполагается, что он модулирует мезолимбический путь, состоящий из нейронных проекций из вентральной области покрышки, гиппокампа и амигдалы в прилежащее ядро, которое дает проекции в префронтальную кору и поясную кору, а также в различные таламические ядра. Лимбическая петля считается важной для эмоционального поведения, и, соответственно, предполагается, что антагонисты рецептора D₃ модулируют психотические симптомы, такие как галлюцинации, бред и расстройство мышления (Joyce, J.N. and Millan, M.J. (2005) Dopamine D₃ receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol.10, №.13, 917-25), в то же время данные антагонисты не затрагивают D₂-модулируемую стриарную экстрапирамидную систему (ассоциированную с индукцией EPS). Кроме того, согласно опубликованным данным у пациентов, страдающих шизофренией и не получающих лекарств, изменен уровень экспрессии рецептора D₃ (Gurevich, E.V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D₃ receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232) и высвобождения дофамина (Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago), что свидетельствует о том, что нарушение гомеостаза дофамина играет важную роль в этиологии шизофренических симптомов.

Нейромедиатор серотонин связан с некоторыми психическими состояниями, включая шизофрению (Kandel, Е.R. et al. (eds.; 2000) Principles of Neural Science, 3rd edition Appleton & Lange, Norwalk, CT). Многочисленные исследования, включающие использование в лечении людей психотропного лекарства, лизергиновой кислоты (ЛСД, агониста серотонина), которая может индуцировать симптомы, характерные для шизофрении, такие как галлюцинации (Leikin, J.В. et al. (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp.4, 324-350), дают основание предположить, что серотонин вовлечен в психотические расстройства. Кроме того, у пациентов, страдающих шизофренией, обнаружено изменение распределения серотониновых рецепторов в головном мозге, а также изменение серотонинергической активности (Harrison, P.J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D₁, D₃, D₄) and 5-НТ_2А receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22). У млекопитающих серотонин проявляет свою биологическую активность через 14 5-НТ-рецепторов, относящихся к семейству GPCR (Barnes, N. М., Sharp, Т. (1999) A review of central 5-НТ receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152). В головном мозге человека рецептор 5-НТ_2А наиболее сильно экспрессируется в префронтальной коре и на более низких уровнях в базальных ядрах и гиппокампе (Pompeiano, М. et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT_2C receptor family mRNAs: comparison between 5-НТ_2А and 5-HT_2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J.M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139) и сопряжен преимущественно с G-белком G_αq (Roth, В.L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-family receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257). Результаты исследований генетической связи полиморфизма 5-НТ_2А с шизофренией (Spurlock, G. et al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT_2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49), а также реактивности к нейролептикам (Arranz, М.J. et al. (2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616) дают дополнительные основания для предположения о роли рецептора 5-НТ_2А в лечении и патологии психоза. Кроме того, рецептор 5-НТ_2А, по-видимому, осуществляет афферентную регуляцию дофаминергической нейротрансмиссии (Porras, G. et al. 5-НТ_2А and 5-НТ_2С/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324 - 2002). Предполагается, что в целом антагонисты рецептора 5-НТ_2А пригодны для лечения расстройств, ассоциированных с дисфункциональной дофаминергической системой. Кроме того, установлено, что антагонизм к рецептору 5-НТ_2А является благоприятным фактором в лечении психоза (обзор, de Angelis, L. (2002) 5-НТ_2А antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112) и действительно является одним из определяющих свойств так называемых нетипичных нейролептиков, которые характеризуются относительно высокой аффинностью к рецептору 5-НТ_2А по сравнению с рецептором D₂ (Meltzer, Н.Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp.Ther. 251, 238-246).

Как отмечено в данном описании выше, соединения по изобретению обладают высокой аффинностью к дофаминовому рецептору D₃ и серотониновому рецептору 5-НТ_2А, и ожидается, что данные соединения будут эффективными в лечении психотических расстройств, которые включают шизофрению, шизоаффективные расстройства, биполярное расстройство, манию, психотическую депрессию и другие психозы, включая паранойю и бред (Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D₃ receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P.J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D₁, D₃, D₄) and 5-НТ_2А receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-НТ_2А antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J.N. and Millan, M.J. (2005) Dopamine D₃ receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol.10, No.13, P.917-25); лекарственной зависимости, наркомании и абстиненции (Vorel, S.R. et al. (2002) Dopamine D₃ receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A.C. et al. (2003) The dopamine D₃ receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al., (2003) Acute administration of the selective D₃ receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156); тревожности и депрессии (Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D₃ receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D₃ receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6).

Соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислот с такими кислотами, как стандартные фармацевтически приемлемые кислоты, например гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, салицилат, сульфат, пируват, цитрат, лактат, манделат, тартрат и метансульфонат. Предпочтительными являются гидрохлоридные соли. В объем настоящего изобретения также включены сольваты и гидраты соединений формулы I и их соли.

Соединения формулы (I) могут иметь один или более чем один асимметрический атом углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов. Данные оптически активные формы могут быть получены, например, путем разделения рацематов, путем асимметрического синтеза или асимметрической хроматографии (хроматографии с использованием хирального адсорбента или элюанта). Изобретение включает все данные формы.

Необходимо принимать во внимание, что соединения общей формулы (I) в данном изобретении могут быть модифицированы по функциональным группам с получением производных, которые способны снова превращаться в соответствующее исходное соединение in vivo. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, которые способны давать исходные соединения общей формулы I in vivo, также включены в объем данного изобретения.

Нижеприведенные определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, используются данные термины одни или в комбинации.

Необходимо отметить, что в контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа существительных включают соответствующие формы множественного числа, если из контекста четко не следует иное.

Термин "арил" означает ароматическую карбоциклическую группу, состоящую из одного кольца или из одного или более конденсированных колец, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по природе. Предпочтительными арильными группами являются арильные группы, имеющие от 6 до 10 кольцевых атомов. Предпочтительные арильные группы включают фенил и нафтил, а также арильные группы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже.

Термин "арилокси" означает арильную группу, такую как определено в данном описании выше, присоединенную через атом кислорода. Примером арилокси является фенокси.

Термин "С_1-6-алкил" означает углеводородную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, а также С_1-6-алкильные группы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже.

Термин "ди(С_1-6-алкил)амино" означает атом азота, имеющий в качестве заместителей две С_1-6-алкильные группы, такие как определено в данном описании выше. Примерами ди(С_1-6-алкил)аминогрупп являются диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, метилэтиламино, а также ди(С_1-6-алкил)аминогруппы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже.

Термин "галогено" или "атом галогена" означает атом хлора, иода, фтора и брома.

Термин "С_1-6-галогеноалкил" означает С_1-6-алкильную группу, такую как определено выше, которая замещена одним или более чем одним атомом галогена. Примеры С_1-6-галогеноалкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, замещенные одним или более чем одним атомом Cl, F, Br или I, а также С_1-6-галогеноалкильные группы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже, но не ограничены ими. Предпочтительными С_1-6-галогеноалкильными группами являются дифтор- или трифтор-метил или этил.

Термин "С_1-6-алкилсульфонил" означает сульфонильную группу (SO₂), которая замещена С_1-6-алкильной группой, такой как определено выше.

Термин "С_1-6-алкокси" означает группу, которая представляет собой алкильную группу, такую как определено выше, присоединенную через атом кислорода.

Термин "С_1-6-галогеноалкокси" означает С_1-6-алкоксигруппу, такую как определено выше, которая замещена одним или более чем одним атомом галогена. Примеры С_1-6-галогеноалкоксигрупп включают метокси или этокси, замещенные одним или более чем одним атомом Cl, F, Br или I, а также C_1-6-галогеноалкоксигруппы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже, но не ограничены ими. Предпочтительными С_1-6-галогеноалкоксигруппами являются дифтор- или трифтор-метокси или этокси.

Термин "низший алкенил" означает углеводородную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, где по меньшей мере одна связь является двойной.

Термин "тиоалкил" означает группу -SR, где R представляет собой алкильную группу, такую как определено выше.

Термин "С_3-10-циклоалкил" означает одновалентную насыщенную циклическую группировку, состоящую из одного, двух или трех углеродных колец и содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и полиспирогруппы, такие как бицикло[2,2,2]октанил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[3,2,1]октанил или адамантанил, а также С_3-10-циклоалкильные группы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже, но не ограничен ими.

Термин "тиофенил" в контексте данного описания является синонимом "тиенил" и означает тиофеновый заместитель, то есть C₄H₄S.

Термин "5-10-членный гетероарил" означает моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо и помимо этого содержащий один, два или три кольцевых гетероатома, выбранные из N, О и S (остальные кольцевые атомы представляют собой С). Гетероарил возможно может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, циано, алкил, алкокси, тиоалкил, галогено, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, ацетил, -NHCOOC(CH₃)₃ или галогено-замещенный бензил, а также оксо в неароматической части циклического радикала, если особо не указано иное. Примеры гетероарильных группировок включают возможно замещенный имидазолил, возможно замещенный тиофенил, возможно замещенный оксазолил, возможно замещенный изоксазолил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пирролил, возможно замещенный пиридинил, возможно замещенный пиримидинил, возможно замещенный пиридазинил, возможно замещенный индолил, возможно замещенный изоиндолил, возможно замещенный 2,3-дигидроиндолил, возможно замещенный индазолил, возможно замещенный нафтиридинил, возможно замещенный изохинолинил, возможно замещенный карбазол-9-ил, возможно замещенный фуранил, возможно замещенный бензофуранил, возможно замещенный хинолинил, возможно замещенный бензо[1,3]диоксолил, возможно замещенный бензо[1,2,3]тиадиазолил, возможно замещенный бензо[b]тиофенил, возможно замещенный 9H-тиоксантенил, возможно замещенный тиено[2,3-с]пиридинил, возможно замещенный 3H-имидазо[4,5,b]пиридинил, возможно замещенный фталазинил, возможно замещенный 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и тому подобное или гетероарильные группировки, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании, но не ограничены ими. Предпочтительными 5-10-членными гетероарильными группировками являются 5- или 6-членные гетероарилы.

Термин "4-10-членный гетероциклоалкил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из одного, двух или трех колец, включающих один, два или три гетероатома (выбранные из атома азота, кислорода или серы). Гетероциклоалкил возможно может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, тиоалкил, галогено, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если особо не указано иное. Примеры гетероциклических группировок включают пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, хроманил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 1-оксо-тиоморфолин, 1,1-диоксо-тиоморфолин, 1,4-диазепан, 1,4-оксазепан, а также гетероциклические группы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже, но не ограничены ими. Предпочтительными 5-10-членными гетероциклоалкилами являются 5- или 6-членные гетероциклоалкилы.

Термин "один или более чем один" в контексте данного описания означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, предпочтительно - 1, 2, 3, 4 или 5, и более предпочтительно - 1, 2 или 3.

Термин "оксо" означает группу =O.

Когда R³ представляет собой группу , R⁸ и R⁹ могут образовывать 3-, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, возможно содержащее один или два гетероатома, выбранные из атома кислорода и азота, и R¹⁰ может являться заместителем на кольце, образованном R⁸ и R⁹. В таких случаях R¹⁰ может представлять собой, например, атом галогена, циано, гидроксил, С_1-6алкил, С_1-6галогеноалкил и С_1-6алкокси.

Термин "фармацевтически приемлемый", например, фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, соль и так далее, означает фармакологически приемлемый, в целом безопасный и по существу нетоксичный для субъекта, которому вводят данное соединение, ни с биологической точки зрения, ни по каким-либо другим соображениям.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми в соответствии с тем, как определено в данном описании выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью соответствующего исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или соли присоединения кислот, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и тому подобное.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое является эффективным для предотвращения, облегчения или ослабления симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, которого лечат.

Соединения по настоящему изобретению также включают соединения Формулы (I), где

X независимо представляет собой атом галогена, циано; С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси или С_1-6-галогеноалкил;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R¹ представляет собой Н или С_1-6-алкил;

R² представляет собой или ;

R³ представляет собой атом водорода, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6-алкинил, C_1-6-алкокси, С_3-10-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, которые возможно замещены и содержат от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из

галогено,

гидрокси,

С_1-6-алкила,

С_1-6-галогеноалкила,

-СО(O)-С_1-6-алкила,

С_1-6-алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

С_3-10-циклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

4-10-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

арила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

5-10-членного гетероарила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a, и

-NR^bR^c, где R^b представляет собой Н или С_1-6-алкил, и где R^c представляет собой Н, С_1-6-алкил или арил, возможно замещенный одним или более чем одним R^a;

где R^a выбран из

галогено,

циано,

оксо,

гидрокси,

галогенобензолсульфонила,

С_1-6-алкила,

С_1-6-галогеноалкила,

-NH(СО)-С_1-6-алкила,

ди(С_1-6)алкиламино,

-O(СО)-С_1-6-алкила,

С_1-6-алкилсульфонила,

С_1-6-алкокси,

С_1-6-галогеноалкокси,

4-10-членного гетероциклоалкила,

арила,

арилокси или

5-10-членного гетероарила;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения по настоящему изобретению также включают соединения Формулы (I), где

X представляет собой атом фтора или атом хлора;

n имеет значение 0, 1 или 2;

R¹ представляет собой атом водорода;

R² представляет собой и

R³ является таким, как определено выше в описании Формулы (I),

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения Формулы (I) также включают соединения Формулы (Ia)

,

где

X представляет собой атом фтора или атом хлора;

n имеет значение 0, 1 или 2;

m имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

галогено,

циано,

гидрокси,

С_1-6-алкила,

С_1-6-галогеноалкила,

ди(С_1-6)алкиламино,

-CO(О)-С_1-6-алкила,

С_1-6-алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

С_3-10-циклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

4-10-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

арила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

5-10-членного гетероарила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a, и

-NR^bR^c,

где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено выше в описании Формулы (I).

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения Формулы (Ia) представляют собой соединения Формулы (Ia), где

X представляет собой атом фтора или атом хлора;

n имеет значение 1;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R⁴ выбран из группы, состоящей из галогено,

С_1-6-алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

6-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a, и

5-6-членного гетероарила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

где R^a выбран из галогено, оксо, гидроксила и С_1-6-алкила,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями Формулы (Ia) являются, например, следующие соединения:

3-Фтор-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-метокси-бензамид,

4-трет-Бутокси-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамид,

4-Хлор-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамид,

N-транс(4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-пиррол-1-ил-бензамид,

Бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид и

Бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид.

Соединения Формулы (I) также включают соединения Формулы (Ib)

,

где

X представляет собой атом фтора или атом хлора;

n имеет значение 0, 1 или 2;

m, р независимо друг от друга имеют значения 0, 1 или 2;

R⁴ и R⁵ выбраны из группы, состоящей из

галогено,

циано,

гидрокси,

С_1-6-алкила,

С_1-6-галогеноалкила,

-СО(O)-С_1-6-алкила,

С_1-6-алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

С_3-10-циклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

4-10-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

арила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

5-10-членного гетероарила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a, и

-NR^bR^c,

где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения;

Y представляет собой атом кислорода или -SO₂-;

один, два или три из А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ представляют собой атом азота, а остальные представляют собой CR⁶, или А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ представляют собой CR⁶, где

каждый R⁶ независимо представляет собой атом водорода или R⁷; и

каждый R⁷ независимо представляет собой С_1-6алкил, С_1-6алкилокси, гидроксил, амино, С_1-6алкиламино, N,N-ди-(С_1-6алкил)-амино, галогено, галогено-С_1-6алкил, галогено-С_1-6алкокси, гетеро-С_1-6алкил, С_1-6алкилсульфонил, С_1-6алкилсульфанил, циано;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения Формулы (Ib) представляют собой соединения Формулы (Ib), где

X представляет собой атом фтора;

n, m имеют значения 0 или 1;

р имеет значение 0;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

галогено,

циано,

гидрокси,

С_1-6-алкила,

С_1-6-галогеноалкила,

Y представляет собой атом кислорода или -SO₂-;

один или два из А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ представляют собой атом азота, а остальные представляют собой СН₂;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями Формулы (Ib) являются, например, следующие соединения:

N-транс-(4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамид,

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-6-морфолин-4-ил-никотинамид,

5-Морфолин-4-ил-пиразин-2-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид,

6-Морфолин-4-ил-пиридазин-3-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид,

2-Морфолин-4-ил-пиримидин-5-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид,

3-Фтор-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамид,

4-(1,1-Диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-морфолин-4-ил-изоникотинамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-пиперидин-1-ил-бензамид,

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-пиперидин-1-ил-бензамид,

4-(2,6-Диметил-морфолин-4-ил)-N-транс (4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамид,

4-(2,6-Диметил-морфолин-4-ил)-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамид и

4-(1,1-Диоксо-1,6,4-тиоморфолин-4-ил)-N транс-(4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамид.

Соединения Формулы (I) также включают соединения Формулы (Ic)

,

где

X представляет собой атом фтора или атом хлора;

n имеет значение 0, 1 или 2;

R⁸ и R⁹ образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, возможно содержащее один или два гетероатома, выбранные из атома кислорода и атома азота;

R¹⁰ может представлять собой заместитель на кольце, образованном R⁸ и R⁹, и выбран из группы, состоящей из атома галогена, циано, гидрокси, С_1-6-алкила, С_1-6-галогеноалкила и С_1-6-алкокси;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения Формулы (I) также включают соединения Формулы (Id)

,

где

X₁ представляет собой Н и Х₂ представляет собой атом фтора или атом хлора; или

Х₂ представляет собой Н и X₁ представляет собой атом фтора или атом хлора; и

R¹¹ выбран из группы, состоящей из С_1-6-алкила и С_1-6-алкокси, которые возможно замещены атомом галогена, гидрокси, С_1-6-алкилом, С_1-6-галогеноалкилом, С_1-6-алкокси и С_5-6-циклоалкилом, возможно замещенным С_1-6-алкилом или С_1-6-алкокси;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения Формулы (Id')

,

где Х₁, Х₂ и R¹¹ являются такими, как определено выше в описании Формулы (Id),

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями Формулы (Id') являются, например, следующие соединения:

4N-транс(4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид,

Тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид,

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид,

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид,

транс 4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламин,

2,3-Дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(3-метил-пиразол-1-ил)-ацетамид,

3,3,3-Трифтор-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-пропионамид,

2-(3,5-Диметокси-фенил)-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропионамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(тетрагидро-пиран-2-ил)-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-транс (4-метокси-циклогексил)-ацетамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(1,4-диокса-спиро[4,5]дец-8-ил)-ацетамид и

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3,3-диметокси-пропионамид.

Соединения Формулы (I) также включают соединения Формулы (Ie)

,

где

Х₁ представляет собой Н и Х₂ представляет собой атом фтора или атом хлора; или

Х₂ представляет собой Н и X₁ представляет собой атом фтора или атом хлора; и

R¹² выбран из группы, состоящей из галогено, гидрокси, циано, С_1-6-алкила, C_1-6-галогеноалкила и С_1-6-алкокси;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения Формулы (Ie')

,

где Х₁, Х₂ и R¹² являются такими, как определено выше в описании формулы (Ie),

а