Производные тиено[3,2-с]пиридина в качестве ингибиторов киназ для применения в лечении рака

Производные тиено[3,2-с]пиридина в качестве ингибиторов киназ для применения в лечении рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют протеинкиназы, такие как Aurora-киназы и семейства киназ VEGFR и PDGFR, и которые обладают улучшенным профилем безопасности из-за низкого ингибирования CYP3A4, композициям, содержащим такие соединения, и способам лечения заболеваний с использованием соединений.

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящая заявка содержит список последовательностей, который был представлен посредством EFS-Web и посредством чего включен в виде ссылки полностью. Указанная копия ASCII, созданная 5 марта 2010, называется 9714WO01.txt и имеет размер 943 байта.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Митоз представляет собой процесс, посредством которого полная копия дуплицированного генома разделяется с помощью веретенообразной структуры микротрубочек на две дочерние клетки. Было обнаружено, что Aurora-киназы, ключевые регуляторы митоза, требуемые для стабильности генома, повышенно экспрессируются в человеческих опухолях. Следовательно, существует настоящая необходимость в области терапии в соединениях, которые ингибируют Aurora-киназы, композициях, содержащих ингибиторы, и способах лечения заболеваний, в течение которых Aurora-киназы не регулируются или повышенно экспрессируются.

Обратимое фосфорилирование белков представляет собой один из первичных биохимических механизмов, опосредующих передачу сигнала эукариотических клеток. Такая реакция катализируется протеинкиназами, которые переносят g-фосфатную группу АТФ на гидрофильные группы целевых белков. 518 таких ферментов существуют в человеческом геноме, из которых ~90 селективно катализируют фосфорилирование гидроксильных групп тирозина. Цитозольные тирозинкиназы располагаются внутриклеточно, тогда как рецепторы тирозинкиназы (RTK) обладают и внеклеточным и внутриклеточным доменами и действуют как мембранные рецепторы поверхности клеток. Как таковые RTK опосредуют клеточные ответы на сигналы окружающей среды и облегчают широкий диапазон процессов в клетке, включая пролиферацию, миграцию и выживаемость.

Пути сигнала RTK обычно высоко регулированы, однако было показано, что их чрезмерная активация запускает рост, выживаемость и метастазирование раковых клеток. Дисрегуляция сигнала RTK возникает из-за повышенной экспрессии или мутации генома и коррелирует с прогрессированием различных видов человеческого рака.

Семейство рецепторов VEGF (VEGFR) состоит из трех RTK, KDR (рецептор, содержащий киназа-вставленный домен (kinase insert domain-containing receptor, VEGFR2), FLT-1 (Fms-подобная тирозинкиназа (Fms-like tyrosine kinase, VEGFR1)) и FLT4 (VEGFR3). Такие рецепторы опосредуют биологические функции сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF-A, -B, -C, -D, -E и плацентарного фактора роста (PlGF), семейства гомодимерных гликопротеинов, которые связывают рецепторы VEGF с различной аффинностью.

KDR представляет собой основной медиатор митогенных, ангиогенных и усиливающих проницаемость эффектов VEFD-A, далее называемого как VEGF. Множество различных типов клеток способны продуцировать VEGF, однако его биологическая активность ограничивается преимущественно сосудистым руслом посредством экспрессии KDR, селективной для эндотелиальных клеток. Как и следовало ожидать, ось VEGF/KDR является основным регулятором ангиогенеза, процесса, посредством которого образуются новые кровеносные сосуды из существующих ранее сосудов.

FLT1 связывает VEGF, VEGF-B и плацентарный фактор роста. FLT1 экспрессируется на поверхности гладкомышечных клеток, моноцитов и гематопоэтических стволовых клеток в добавление к эндотелиальным клеткам. Активация передачи сигнала FLT1 приводит к мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга, которые захватываются опухолями, где они участвуют в образовании новых кровеносных сосудов.

FLT4 опосредует передачу сигнала VEGF-C и VEGF-D, которые опосредуют образование лимфатических сосудов, ассоциированных с опухолью (лимфоангиогенез). Лимфатические сосуды являются одним из путей, посредством которых раковые клетки распространяются из солидных опухолей во время метастазирования.

Семейство рецепторов PDGF (PDGFR) состоит из пяти RTK, PDGFR-a и -b, CSF1R, KIT и FLT3.

a и b изоформы рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGF) существуют как гомодимеры или a/b гетеродимеры и обнаруживаются наиболее часто на поверхности фибробластов и гладкомышечных клеток. PDGFR-b участвует в ангиогенезе опухоли посредством пролиферации и миграции перицитов, пери-эндотелиальных клеток, которые ассоциируются и стабилизируют незрелые кровеносные сосуды. В глиомах аутокринная стимуляция PDGFR, осуществляемая совместной экспрессией PDGF и рецепторов PDGF, опосредует пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток.

CSF-1R кодируется клеточным гомологом ретровирусного онкогена v-fms и является основным регулятором развития макрофагов. Макрофаги представляют собой частый компонент стромы опухоли, и было показано, что они модифицируют внеклеточный матрикс образом, преимущественным для роста и метастазирования опухолей.

KIT экспрессируется гематопоэтическими клетками предшественниками, тучными клетками, зародышевыми клетками и пейсмекерными клетками в кишечнике (интерстициальные клетки Кайала). Он участвует в прогрессировании опухоли посредством двух общих механизмов, а именно аутокринной стимуляции его лигандом, фактором стволовых клеток (SCF), и посредством мутаций, которые приводят к лиганд-независимой киназной активности.

FLT3 обычно экспрессируется на гематопоэтических стволовых клетках, где его взаимодействие с лигандом FLT3 (FL) стимулирует выживаемость, пролиферацию и дифференцировку стволовых клеток. В добавление к повышенной экспрессии в различных лейкозных клетках FLT3 часто мутирован в гематологических злокачественных новообразованиях, приблизительно одна треть пациентов с острым миелолейкозом (AML) несет активирующие мутации.

Следовательно, желательной является идентификация небольших эффективных соединений, которые специфически ингибируют передачу сигнала и пролиферацию клеток путем модуляции активности тирозинкиназ для регуляции и модуляции патологической и несоответствующей пролиферации, дифференцировки или метаболизма клеток. В частности полезной будет идентификация методов и соединений, которые специфически ингибируют функцию тирозинкиназ, которые необходимы для ангиогенных процессов или образования повышенной проницаемости сосудов, приводящей к отекам, асциту, выпоту, экссудатам и экстравазации макромолекул и депонированию матрикса, а также ассоциированным расстройствам.

Вводимые лекарственные средства удаляются из организма или посредством экскреции или путем метаболизма до одного или более метаболитов. Одним классом метаболизирующих ферментов, которые являются особенно важными в метаболизме лекарственных средств, является семейство ферментов цитохрома Р450 (также известного как CYP или Р450). Это большое семейство изоферментов, которые разделены на 15 подсемейств. Подсемейство CYP3A, которое включает CYP3A4, 3A5, 3A7 и 3А43, отвечает за метаболизм около 60% известных терапевтических лекарственных препаратов. CYP3A4 в частности является наиболее распространенным изоферментом CYP и в печени и в кишечнике и вовлечен в метаболизм более чем 50% клинически используемых лекарственных средств (Mechanism-Based Inhibition of cytochrome P455 3A4 by therapeutic drugs. Clin. Pharmacokinet, 2005, 44, 279-304). Как все другие CYP ферменты CYP3A4 подвержен и обратимому и псевдонеобратимому или необратимому (на основе механизма) ингибированию (Time-dependent CYP inhibition, Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2007, 3, 51-66). Их низкая субстратная специфичность делает ферменты CYP подверженными ингибированию широким множеством различных по структуре лекарственных средств.

В результате ингибирования CYP могут возникать резкие изменения относительно совместно водимого средства у отдельного индивида, приводя к существенному увеличению или снижению в крови и ткани концентраций лекарственного средства или метаболита. Такие типы изменений могут нарушать профиль безопасности и эффективности лекарственного средства существенным образом, особенно лекарственных средств с узким терапевтическим окном. Как подчеркнуто в руководстве по производству FDA, подробная оценка потенциала ингибирования CYP требуется для всех новых лекарственных средств-кандидатов (Guidance for industry. Drug Metabolism/Drug Interaction studies in the drug development process: Studies in vitro. US FDA April 1997).

Такая проблема взаимодействий лекарственных средств друг с другом является очень важной в лечении онкологии, так как обычно пациенты получают множество лекарственных средств. Следовательно, снижение риска такого взаимодействия является важным вопросом в разработке новых терапевтических средств для лечения рака.

Тогда как тиенопиридиновые соединения, описанные в WO2005/010009, проявляют сильное ингибирование Aurora и PDFR/VEGFR киназ, они также могут быть ингибиторами CYP3A4. Настоящее изобретение относится к новым тиенопиридинам по формуле I, которые сохраняют выраженное ингибирование и Aurora киназ и семейства киназ, охватывающих PDGFR и VEGFR, и также демонстрируют, по меньшей мере, 10-30-кратное уменьшение CYP3A4 ингибирования. Так как соединения по настоящему изобретению имеют существенно сниженное ингибирование CYP3A4, ожидают, что они будут проявлять низкую склонность к межлекарственным взаимодействиям.

В добавление к уменьшению ингибирования CYP соединения по изобретению продемонстрировали свою применимость в дополнительных анализах, используемых для оценки соответствия соединений в качестве лекарственных средств-кандидатов. Например, соединения по изобретению демонстрируют эффективность в исследованиях цельных клеток (например, в исследованиях человеческих эндотелиальных клеток пупочной вены (HUVEC) и исследовании, измеряющем фосфорилирование гистона D3 и индукцию полиплоидии) и подходящие фармакокинетические свойства (например, пероральный клиренс и пероральную биодоступность), эффективность in vivo (например, модель отека матки, модели ортотопической и боковой опухоли грызунов), сердечно-сосудистую безопасность, исследования ЦНС и исследования желудочно-кишечного тракта.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения по формуле (I)

где R¹ представляет собой гидроксиалкил;

R² выбирают из группы, состоящей из алкокси, алкила, галогена, и галоалкокси; и

R³ представляет собой водород или алкил.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающим опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающих, способы включают введение им терапевтически эффективного количества соединения, имеющего формулу I

где R¹ представляет собой гидроксиалкил;

R² выбирают из группы, состоящей из алкокси, алкила, галогена, и галоалкокси; и

R³ представляет собой водород или алкил.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения акустической невриномы, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (гранулоцитарного), хронического миелогенного лейкоза, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупно В-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Эвинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, рака зародышевых клеток яичек, глиомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, гормон-нечувствительного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкинской и не-Ходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных заболеваний мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного и В-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истиной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, карциномы клеток почки, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), рака желудка, чешуйчатоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичек, рака матки и опухоли Вильмса у млекопитающих, способы, включающие введение им терапевтически эффективного количества соединения по формуле I отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения акустической невриномы, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (гранулоцитарного), хронического миелогенного лейкоза, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупно В-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Эвинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, рака зародышевых клеток яичек, глиомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, гормон-нечувствительного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкинской и не-Ходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных заболеваний мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного и В-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истиной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, карциномы клеток почки, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), рака желудка, чешуйчатоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичек, рака матки и опухоли Вильмса у млекопитающих, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения акустической невриномы, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (гранулоцитарного), хронического миелогенного лейкоза, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупно В-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Эвинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, рака зародышевых клеток яичек, глиомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, гормон-нечувствительного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкинской и не Ходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных заболеваний мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного и В-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истиной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, карциномы клеток почки, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), рака желудка, чешуйчатоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичек, рака матки и опухоли Вильмса у млекопитающих, способ включает введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-[4-дифторметокси)фенил]мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения акустической невриномы, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (гранулоцитарного), хронического миелогенного лейкоза, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупно В-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Эвинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, рака зародышевых клеток яичек, глиомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, гормон-нечувствительного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкинской и не Ходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных заболеваний мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного и В-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истиной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, карциномы клеток почки, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), рака желудка, чешуйчатоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичек, рака матки и опухоли Вильмса у млекопитающих, способ включает введение им терапевтически эффективного количества N-(4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-[3-метилфенил]мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения акустической невриномы, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (гранулоцитарного), хронического миелогенного лейкоза, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупно В-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Эвинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, рака зародышевых клеток яичек, глиомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, гормон-нечувствительного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкинской и не-Ходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных заболеваний мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного и В-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истиной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, карциномы клеток почки, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), рака желудка, чешуйчатоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичек, рака матки и опухоли Вильмса у млекопитающих, способ включает введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-метоксифенил)мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения акустической невриномы, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелолейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого Т-клеточного лейкоза, базальноклеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфолейкоза, хронического миелолейкоза (гранулоцитарного), хронического миелогенного лейкоза, рака толстой кишки, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупно В-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогенов, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Эвинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, рака зародышевых клеток яичек, глиомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, гепатоцеллюлярного рака, гормон-нечувствительного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкинской и не Ходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных заболеваний мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований Т-клеточного и В-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истиной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, карциномы клеток почки, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), рака желудка, чешуйчатоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичек, рака матки и опухоли Вильмса у млекопитающих, способ включает введение им терапевтически эффективного количества N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество соединения по формуле I и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевины и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-[4-(дифторметокси)фенил]мочевины и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(3-метилфенил)мочевины и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим вспомогательное вещество и терапевтически эффективное количество N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-метоксифенил)мочевины и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Другой вариант осуществления изобретения относится к композициям, включающим вспомогательное средство и терапевтически эффективное количество N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевины и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающих опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающего, способы включают введение им терапевтически эффективного количества соединения по формуле I и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающих опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающего, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевины и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающих опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающего, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-дифторметокси)фенил]мочевины и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающих опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающего, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2-гидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(3-метилфенил)мочевины и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающих опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающего, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(4-метоксифенил)мочевины и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Еще один вариант осуществления изобретения относится к способам лечения заболеваний, включающих опосредование, повышенную экспрессию или нарушенную регуляцию киназ у млекопитающего, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-[4-(4-амино-7-{1-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-1Н-пиразол-4-ил}тиено[3,2-с]пиридин-3-ил)фенил]-N'-(4-метоксифенил)мочевины и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более чем одного дополнительного терапевтического средства отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения детского рака или новообразований, таких как эмбриональная рабдомиосаркома, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелогенный лейкоз у детей, детская альвеолярная рабдомиосаркома, детская анапластическая эпендимома, детская анапластическая крупноклеточная лимфома, детская анапластическая медуллобластома, детская атипичная тератома/рабдоидная опухоль центральной нервной системы, детский бифенотипический острый лейкоз, детская лимфома Беркитта, детский рак семейства опухолей Эвинга, такой как примитивные нейроэктодермальные опухоли, детская диффузная анапластическая опухоль Вильмса, детская гистологически благоприятная опухоль Вильмса, детская глиобластома, детская медуллобластома, детская нейробластома, детский миелоцитоматоз, происходящий из нейробластомы, детский пре-В-клеточный рак (такой как лейкоз), детская остеосаркома, детская рабдоидная опухоль почки, детская рабдомиосаркома и детский Т-клеточный рак, такой как лимфома и рак кожи, способы включают введение им терапевтически эффективного количества соединения по формуле I отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения детского рака или новообразований, таких как эмбриональная рабдомиосаркома, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелогенный лейкоз у детей, детская альвеолярная рабдомиосаркома, детская анапластическая эпендимома, детская анапластическая крупноклеточная лимфома, детская анапластическая медуллобластома, детская атипичная тератома/рабдоидная опухоль центральной нервной системы, детский бифенотипический острый лейкоз, детская лимфома Беркитта, детский рак семейства опухолей Эвинга, такой как примитивные нейроэктодермальные опухоли, детская диффузная анапластическая опухоль Вильмса, детская гистологически благоприятная опухоль Вильмса, детская глиобластома, детская медуллобластома, детская нейробластома, детский миелоцитоматоз, происходящий из нейробластомы, детский пре-В-клеточный рак (такой как лейкоз), детская остеосаркома, детская рабдоидная опухоль почки, детская рабдомиосаркома и детский Т-клеточный рак, такой как лимфома и рак кожи, способы включают введение им терапевтически эффективного количества N-(4-{4-амино-7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]тиено[3,2-с]пиридин-3-ил}фенил)-N'-(3-фторфенил)мочевины отдельно или в комбинации с лучевой терапией.

Другой вариант осуществления изобретения относится к способам лечения детского рака или новообразований, таких как эмбриональная рабдомиосаркома, острый лимфобластный лейкоз у детей, острый миелогенный лейкоз у детей, детская альвеолярная рабдоми