Локальная сосудистая доставка пробукола, одного или в комбинации с сиролимусом, для лечения рестеноза, уязвимых бляшек, ааа (аневризмы брюшной аорты) и инсульта

Локальная сосудистая доставка пробукола, одного или в комбинации с сиролимусом, для лечения рестеноза, уязвимых бляшек, ааа (аневризмы брюшной аорты) и инсульта

Иллюстрации

Показать все

Реферат

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к локальному введению лекарства/комбинации лекарств для предотвращения и лечения сердечно-сосудистого заболевания и, в частности, к внутрипросветным медицинским устройствам для локальной доставки лекарства/комбинации лекарств для предотвращения и лечения сердечно-сосудистого заболевания, вызванного повреждением, и способам и устройствам для удерживания лекарства/комбинации лекарств на внутрипросветных медицинских устройствах, а также предотвращения повреждения медицинского устройства. Настоящее изобретение относится также к медицинским устройствам, в том числе стентам, трансплантатам, анастомотическим устройствам, периваскулярным оболочкам, лигатурам и скобкам, содержащим лекарства, активные вещества и/или соединения, присоединенные к ним, для лечения и предотвращения заболевания и минимизации или, по существу, исключения реакции биологического организма на введение медицинского устройства в организм. Кроме того, лекарства, активные вещества и/или соединения можно применять для стимулирования заживления и эндотелиализации. Настоящее изобретение относится также к покрытиям для контроля скоростей элюирования лекарств, активных веществ и/или соединений из имплантируемых медицинских устройств. Настоящее изобретение относится также к лекарствам и системам до доставки лекарств для регионарной доставки лекарств для лечения сердечно-сосудистого заболевания, а также жидких препаратов лекарств. Настоящее изобретение относится также к медицинским устройствам, содержащим лекарства, активные вещества и/или соединения, присоединенные к ним, для лечения уязвимых бляшек и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Обзор состояния техники

Многие лица страдают заболеванием органов кровообращения, обусловленным нарастающей закупоркой кровеносных сосудов, которые питают кровью сердце и другие основные органы.

Более тяжелая закупорка кровеносных сосудов у подобных лиц часто приводит к гипертензии, ишемическому нарушению, инсульту или инфаркту миокарда. Атеросклеротические патологические изменения, которые ограничивают или закупоривают коронарный кровоток, являются основной причиной коронарной болезни. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика является медицинской процедурой, целью которой является усиление кровотока по артерии. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика является преобладающим способом лечения стеноза коронарных сосудов. Возрастающее применение данной операции связано с ее сравнительно высокой частотой благоприятных исходов и минимальной инвазивностью по сравнению с операцией коронарного шунтирования. Ограничение, связанное с чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой, состоит в резком закупоривании сосуда, которое может случиться немедленно после операции, и рестенозе, который развивается постепенно после операции. Кроме того, рестеноз является хронической проблемой для пациентов, которым сделано обходное шунтирование поверхностных вен. Как представляется, механизм острой закупорки включает в себя несколько факторов и может быть следствием повторного свертывания сосуда с вытекающей закупоркой артерии и/или отложением тромбоцитов и фибрина на поврежденном участке длины недавно раскупоренного кровеносного сосуда.

Рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики является более постепенным процессом, побуждаемым повреждением сосуда. Несколько процессов, включая тромбоз, воспаление, фактор роста и выброс цитокина, пролиферацию клеток, миграцию клеток и синтез внеклеточного матрикса, вносят свой вклад в процесс рестеноза.

Хотя точный механизм не совсем понятен, общие аспекты процесса рестеноза выявлены. В нормальной артериальной стенке гладкомышечные клетки пролиферируют с небольшой скоростью, приблизительно, менее, чем 0,1 процент в сутки. Гладкомышечные клетки в стенках сосуда имеют сократительный фенотип, отличающийся тем, что от восьмидесяти до девяноста процентов цитоплазматического объема клетки занято сократительным аппаратом. Эндоплазматическая сеть, тельца Гольджи и свободные рибосомы немногочисленны и расположены в перинуклеарном пространстве. Внеклеточный матрикс окружает гладкомышечные клетки и изобилует гепариноподобными гликозиламиногликанами, которые, как полагают, ответственны за поддержание сократительного фенотипического состояния гладкомышечных клеток (Campbell and Campbell, 1985).

После расширения под давлением внутрикоронарного баллонного катетера во время ангиопластики, гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки внутри сосудистой стенки становятся поврежденными, что запускает тромботическую и воспалительную реакции. Клеточные факторы роста, например тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, фактор роста эпидермиса, тромбин и т.п., выделяемые из тромбоцитов, внедряющихся макрофагов и/или лейкоцитов, или непосредственно из гладкомышечных клеток, вызывают пролиферативную и миграционную реакцию в медиальных гладкомышечных клетках. Эти клетки претерпевают переход от сократительного фенотипа к синтетическому фенотипу, отличающемуся присутствием только немногих сократительных пучков волокон, обширной гранулярной эндоплазматической сети, тельцами Гольджи и свободными рибосомами. Пролиферация/миграция обычно начинаются в течение от одних до двух суток после повреждения и достигают максимума через несколько суток (Campbell and Campbell, 1987; Clowes and Schwartz, 1985).

Дочерние клетки мигрируют в интимальный слой артериальной гладкой мышцы и продолжают пролиферировать и секретировать значительные количества белков внеклеточного матрикса. Пролиферация, миграция и синтез внеклеточного матрикса продолжаются, пока поврежденный эндотелиальный слой не восстанавливается, и, с этого момента, пролиферация замедляется внутри интимы, обычно в течение от семи до четырнадцати суток после повреждения. Свежеобразованная ткань называется неоинтимой. Дальнейшее сужение сосудов, которое происходит в следующий период от трех до шести месяцев, вызвано, в основном, негативной или стенозирующей перестройкой.

Одновременно с локальными пролиферацией и миграцией к месту повреждения сосудов прилипают клетки воспаления. В течение от трех до семи суток после повреждения клетки воспаления мигрировали в более глубокие слои стенки сосуда. При моделировании на животных, с использованием либо повреждения баллоном, либо имплантации стента, клетки воспаления могут удерживаться в месте повреждения сосудов в течение, по меньшей мере, тридцати суток (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Поэтому клетки воспаления присутствуют и могут вносить вклад как в острую, так и в затяжную фазы рестеноза.

Многие вещества изучены на предполагаемые антипролиферативные действия при рестенозе и показали некоторую активность при экспериментальном моделировании на животных. Некоторые из веществ, которые, как показано, успешно понижают распространение интимальной гиперплазии при моделировании на животных, включают в себя: гепарин и гепариновые фрагменты (Clowes, A.W. and Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. and Clowes, M.M, Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. and Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), колхицин (Currier, J.W. et al., Circ. 80: 11-66, 1989), таксол (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE) (Powell, J.S. et al., Science, 245: 186-188, 1989), ангиопептин (Lundergan, C.F. et al., Am. J. Cardiol. 17(Suppl. B):132B-136B, 1991), циклоспорин A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci, 85: 2303, 1988), козьи антикроличьи антитела к PDGF (тромбоцитарному фактору роста) (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129-1132, 1991), тербинафин (Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), трапедил (Liu, M.W. et al., Circ. 81: 1089-1093, 1990), траниласт (Fukuyama. J. et at., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), интерферон гамма (Hansson, G.K. and Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), рапамицин (Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), стероиды (Colburn, M.D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), см. также (Berk, B.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991), ионизирующее излучение (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), слитые токсины (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542-550, 1997), антисмысловые олигонуклеотиды (Simons, M. et al., Nature 359: 67-70, 1992) и генные вектора (Chang, M.W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). Антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки показано in vitro для многих из данных веществ, включая гепарин и гепариновые конъюгаты, таксол, траниласт, колхицин, ингибиторы ACE, слитые токсины, антисмысловые олигонуклеотиды, рапамицин и ионизирующее излучение. Следовательно, вещества с различающимися механизмами ингибирования гладкомышечных клеток могут находить лечебное применение при ослаблении интимальной гиперплазии. Однако, в противоположность моделированию на животных, попытки предотвращения рестеноза у людей, которым сделана ангиопластика, с помощью системных фармакологических активных веществ до сих пор были безуспешными. Ни аспирин-дипиридамол, ни тиклопидин, ни антикоагулянтная терапия (в острых случаях, гепарином, в хронических случаях, варфарином, хирудином или хирулогом), ни антагонисты рецепторов тромбоксана, ни стероиды не проявляли эффективность в отношении предотвращения рестеноза, хотя ингибиторы тромбоцитов эффективно предотвращали острую реокклюзию после ангиопластики (Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). Антагонист GP II_b/III_a рецепторов тромбоцитов, Reopro®, по прежнему находится в стадии исследования, но Reopro® не показал точно определенных результатов в отношении ослабления рестеноза после ангиопластики и стентирования. Другие вещества, которые также оказались бесполезными в отношении ослабления рестеноза, включают в себя антагонисты кальциевых каналов, простациклин-подобные вещества, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, антагонисты рецепторов серотонина и антипролиферативные вещества. Однако данные вещества требуется давать системно, и достижение терапевтически эффективной дозы невозможно; антипролиферативные (или антирестенозные) концентрации могут превосходить известные токсичные концентрации данных веществ, так что невозможно достичь уровней, достаточных для создания гладкомышечного ингибирования (Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).

Дополнительные клинические испытания, в ходе которых исследована эффективность предотвращения рестеноза с использованием диетической добавки рыбьего жира или снижающих холестерин веществ, показали либо противоречивые, либо отрицательные результаты, так что в клинической практике пока еще нет фармакологических веществ для предотвращения рестеноза после ангиопластики (Mak and Topol, 1997; Franklin and Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al., 1993). Недавние наблюдения предполагают, что антилипидное/антиоксидантное вещество, пробукол, может быть полезным для предотвращения рестеноза, но работа нуждается в подтверждении (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). Пробукол в настоящее время не одобрен для применения в Соединенных Штатах и тридцатисуточный период подготовки к лечению препятствовал бы его применению в экстренной ангиопластике. Кроме того, применение ионизирующего излучения представилось очень перспективным в отношении ослабления или предотвращения рестеноза после ангиопластики у пациентов со стентами (Teirstein et al., 1997). Однако, в настоящее время, наиболее эффективными лечебными процедурами после рестеноза являются повторные ангиопластика, атерэктомия или обходное шунтирование коронарной артерии, поскольку в настоящее время ни одно терапевтическое активное вещество не имеет одобрения Управления по контролю за продуктами и лекарствами для применения с целью предотвращения рестеноза после ангиопластики.

В отличие от системной фармакологической терапии, стенты оказались полезными для значительного ослабления рестеноза. Обычно стенты представляют собой расширяемые баллоном разрезные металлические трубки (обычно, но без ограничения, из нержавеющей стали), которые, при расширении внутри просвета подвергнутой ангиопластике коронарной артерии, обеспечивают конструктивную опору путем жесткого поддерживания артериальной стенки. Данная опора способствует поддержанию открытого состояния просвета сосуда. В ходе двух рандомизированных клинических испытаний стенты повышали благоприятный исход ангиографии после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики посредством увеличения минимального диаметра просвета и ослабления, но не исключения, появления рестеноза через шесть месяцев (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).

Кроме того, представляется, что гепариновое покрытие стентов дает дополнительное преимущество ослабления подострого тромбоза после имплантации стента (Serruys et al., 1996). Следовательно, как показано, долговременное механическое расширение стенозированной коронарной артерии посредством стента обеспечивает, до некоторой степени, предотвращение рестеноза, и покрытие стента гепарином продемонстрировало как осуществимость, так и клиническую пользу локальной доставки лекарств в место поврежденной ткани.

Как изложено выше, применение покрытых гепарином стентов демонстрирует осуществимость и клиническую пользу локальной доставки лекарств; однако способ, посредством которого конкретное лекарство или комбинация лекарств присоединено(на) к устройству для локальной доставки, будет влиять на эффективность лечения данного типа. Например, процессы и материалы, используемые для присоединения лекарства/комбинаций лекарств к устройству для локальной доставки, не должны мешать действию лекарства или комбинаций лекарств. Кроме того, используемые процессы и материалы должны быть биосовместимыми и должны удерживать лекарство или комбинации лекарств на устройстве для локальной доставки во время доставки и в течение заданного периода времени. Например, стирание лекарства или комбинации лекарств во время доставки устройства для локальной доставки, в принципе, может привести к невыполнению устройством его функций.

Соответственно, существует потребность в лекарстве/комбинациях лекарств и соответствующих устройствах для локальной доставки для предотвращения и лечения повреждения сосудов, вызывающего утолщение интимального слоя, которое либо вызвано биологически, например, атеросклерозом, либо вызвано механически, например, в результате чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Кроме того, существует потребность удерживания лекарства/комбинаций лекарств на устройстве для локальной доставки во время его доставки и постановки, а также обеспечения того, чтобы лекарство/комбинация лекарств высвобождались в лечебных дозах в течение заданного периода времени.

Множество стентовых покрытий и композиций предложено для предотвращения и лечения повреждения, вызывающего утолщение интимального слоя. Покрытия могут быть сами по себе способны ослаблять раздражение, которое оказывает стент на поврежденную стенку просвета и, тем самым, ослаблять склонность к тромбозу или рестенозу. В альтернативном варианте, покрытие может доставлять в просвет фармакологическое/терапевтическое вещество или лекарство, которое ослабляет пролиферацию гладкомышечной ткани или рестеноз. Механизм для доставки вещества состоит в диффузии вещества либо сквозь блок-полимер, либо через поры, которые созданы в структуре полимера, либо посредством разрушения биоразлагаемого покрытия.

Сообщалось о биорассасывающихся и биостабильных композициях в качестве покрытий для стентов. Данные покрытия были, в общем, полимерными покрытиями, которые либо инкапсулируют фармакологическое/терапевтическое активное вещество или лекарство, например рапамицин, таксол и т.п., либо прикрепляют подобное вещество к поверхности, например, покрытых гепарином стентов. Данные покрытия наносят на стент множеством способов, включая, но без ограничения, технологии окунания, напыления или центрифугирования.

Один класс биостабильных материалов, о которых сообщалось как о покрытиях для стентов, представлен полифторированными гомополимерами. Многие годы, в качестве имплантатов применяли политетрафторэтиленовые (PTFE) гомополимеры. Данные гомополимеры не растворимы ни в одном растворителе при нормальных температурах и поэтому представляют сложности с точки зрения нанесения на небольшие медицинские устройства, при сохранении важных особенностей устройств (например, пазов в стентах).

Стенты с покрытиями, выполненными из поливинилиденфторидных гомополимеров и содержащими фармакологические/терапевтические активные вещества или лекарства для высвобождения, уже предложены. Однако, как большинство кристаллических полифторированных гомополимеров, их трудно наносить в виде высококачественных пленок на поверхности, без воздействия на них относительно высоких температур, которые соответствуют температуре плавления полимера.

Возможно, полезно было бы создание покрытий для имплантируемых медицинских устройств, которые будут ослаблять тромбоз, рестеноз или другие нежелательные реакции, которые могут включать в себя, но не обязательно, применение фармакологических или терапевтических активных веществ или лекарств для достижения подобных результатов и которые обладают физическими и механическими свойствами, пригодными для применения в подобных устройствах, даже когда на подобные устройства с покрытиями действуют относительно низкие температуры. Возможно, полезно было бы также создание имплантируемых медицинских устройств в комбинации с различными лекарствами, активными веществами и/или соединениями, которые лечат заболевание и минимизируют или, по существу, исключают реакцию живых организмов на имплантацию медицинского устройства. В некоторых обстоятельствах, возможно, полезно было бы создание имплантируемых медицинских устройств в комбинации с различными лекарствами, активными веществами и/или соединениями, которые стимулируют заживление раны и эндотелиализацию медицинского устройства.

Возможно, полезно было бы также создание устройств для доставки, которые обеспечивают доставку имплантируемых медицинских устройств с покрытиями, без отрицательного воздействия на покрытие или само медицинское устройство. Кроме того, подобные устройства для доставки должны снабжать врача средством для удобной и точной постановки медицинского устройства в намеченной зоне.

Возможно, полезно было бы также создание покрытий для имплантируемых медицинских устройств, которые допускают точный контроль скорости элюирования лекарств, активных веществ и/или соединений из имплантируемых медицинских устройств.

Возможно, полезно было бы также создание устройств для доставки, которые предусматривают высвобождение, по меньшей мере, одного или более веществ, которые выполняют функцию подавления пролиферации клеток посредством отличающихся молекулярных механизмов.

Возможно, полезно было бы также создание устройств для доставки, которые предусматривают регионарное введение, по меньшей мере, одного вещества для лечения атеросклеротических бляшек.

Возможно, полезно было бы также создание жидких препаратов из лекарств для повышения их эффективности и возможности доставки. В частности, создание в виде жидких растворов лекарственных форм из нерастворимых в воде и липофильных лекарств является сложной задачей без применения существенных количеств поверхностно-активных веществ, дополнительных растворителей и подобных веществ.

Другим типом сердечно-сосудистого заболевания, вызывающего серьезное беспокойство, является атеросклероз. Атеросклероз выражается в утолщении и затвердении артерий и, в общем, считается обусловленным постепенным нарастание жировых веществ, например холестерина, клетки воспаления, продукты жизнедеятельности клеток, кальций и другие вещества во внутренней выстилке или интиме артерий. Нарастание данных раздражающих веществ может, в свою очередь, стимулировать клетки на стенках затронутых артерий к выработке дополнительных веществ, которые вызывают дополнительное нарастание клеток, приводящее к развитию патологического изменения. Данное нарастание или патологическое изменение получило общее наименование бляшек.

Недавние исследования привели к изменению понимания атеросклероза и вскрыли другую серьезную проблему, ранее еще не рассмотренную. Ученые теоретически полагали, что, по меньшей мере, какое-то коронарное заболевание является воспалительным процессом, в ходе которого воспаление вызывает дестабилизацию и отрыв бляшек. Упомянутая воспаленная бляшка известна как атеросклеротическая уязвимая бляшка.

Уязвимая бляшка состоит из насыщенной липидами сердцевины, покрытой тонким слоем гладкомышечных клеток. Данные уязвимые бляшки имеют склонность к отрыву и разрушению и могут вызывать значительные инфаркты, если тонкий клеточный слой отрывается или изъязвляется. Когда клетки воспаления разрушаются или отрываются, липидная сердцевина приходит в контакт с кровотоком, с формированием тромбов в артерии. Данные тромбы могут быстро расти и закупоривать артерию или отделяться и двигаться с потоком, что приводит к эмболическим инсультам, нестабильной стенокардии, инфаркту миокарда, и/или внезапной смерти. Фактически, некоторые недавние исследования натолкнули на предположение, что отрыв бляшек может быть механизмом запуска от шестидесяти до семидесяти процентов всех фатальных инфарктов миокарда. Дополнительные описания уязвимых бляшек можно найти в патенте США № 5924997, выданном Кэмбеллу (Campbell) и патенте США № 6245026, выданном Кэмбеллу с соавторами (Campbell et al.).

Прежние способы, применяемые для обнаружения атеросклероза, нуждались в диагностических инструментах для визуализации и идентификации уязвимых бляшек у сердечников. Однако сейчас в стадии разработки находятся новые диагностические технологии для идентификации местоположения уязвимых бляшек в коронарных артериях. Данные новые устройства применяют усовершенствованную магнитно-резонансную визуализацию (MRI), тепловые датчики, которые измеряют температуру артериальной стенки в предпосылке, что воспалительный процесс выделяет тепло, датчики упругости, внутрисосудистую ультразвуковую визуализацию, оптическую когерентную томографию (OCT), контрастные вещества и ближний инфракрасный и инфракрасный свет. Однако, уже понятно, как лечить данные уязвимые бляшки, как только они обнаружены.

Лечение уязвимых бляшек с помощью баллонной ангиопластики с последующим стентированием давало бы менее, чем удовлетворительные результаты. Баллонная ангиопластика, сама по себе, может отрывать уязвимые бляшки с обнажением подлежащих новых тканевых клеток, коллагена или поврежденного эндотелия для контакта с кровотоком. Такое состояние приводит, в конечном счете, к образованию тромбов или сгустков крови, которые могут частично или полностью закупоривать сосуд. Кроме того, при том, что пустые или непокрытые стенты будут вызывать неоинтимальную гиперплазию, которая обеспечивает защитную оболочку над уязвимыми бляшками, рестеноз остается основной проблемой, которая может создавать больший риск для пациента, чем исходные уязвимые бляшки.

Соответственно, полезно было создание стента, элюирующего лекарство, или другого медицинского устройства, которое эффективно справляется с уязвимыми бляшками и связанными сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, рестенозом, аневризмой брюшной аорты и инсультом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Медицинские устройства в комбинации с лечебными дозами, по меньшей мере, одного лекарства, активного вещества, и/или соединения в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают средство для преодоления затруднений, сопутствующих способам и устройствам, применяемым в настоящее время для лечения рестеноза, агрегации тромбоцитов, уязвимых бляшек и других сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, кратко упомянутых выше.

В соответствии с одним аспектом, настоящее изобретение относится к медицинскому устройству. Медицинское устройство содержит имплантируемую конструкцию, первое покрытие, содержащее комбинацию из рапамицина и пробукола в лечебных дозах, заключенных в первом полимерном материале, при этом первое покрытие присоединено к поверхности имплантируемой конструкции, и второе покрытие, содержащее второй полимерный материал, присоединенное к первому покрытию, для регулирования скорости элюирования рапамицина и пробукола.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к медицинскому устройству. Медицинское устройство содержит имплантируемую конструкцию, первое покрытие, содержащее лечебную дозу рапамицина и первый полимерный материал, при этом первое покрытие присоединено к поверхности имплантируемой конструкции, второе покрытие, содержащее лечебную дозу пробукола и второй полимерный материал, причем второе покрытие присоединено к первому покрытию, и третье покрытие, содержащее третий полимерный материал, присоединенное ко второму покрытию, для регулирования скорости элюирования рапамицина и пробукола.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к медицинскому устройству. Медицинское устройство содержит имплантируемую конструкцию, первое покрытие, содержащее комбинацию из лечебной дозы антирестенозного активного вещества и лечебной дозы пробукола, заключенную в первом полимерном материале, при этом первое покрытие присоединено к поверхности имплантируемой конструкции, и второе покрытие, содержащее второй полимерный материал, присоединенное к первому покрытию, для регулирования скорости элюирования антирестенозного активного вещества и пробукола.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к медицинскому устройству. Медицинское устройство содержит имплантируемую конструкцию, первое покрытие, содержащее лечебную дозу антирестенозного активного вещества и первый полимерный материал, при этом первое покрытие присоединено к поверхности имплантируемой конструкции, второе покрытие, содержащее лечебную дозу пробукола и второй полимерный материал, причем второе покрытие присоединено к первому покрытию, и третье покрытие, содержащее третий полимерный материал, присоединенное ко второму покрытию, для регулирования скорости элюирования антирестенозного активного вещества и пробукола.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к медицинскому устройству. Медицинское устройство содержит имплантируемую конструкцию, первое покрытие, содержащее комбинацию из лечебной дозы антирестенозного активного вещества и лечебной дозы пробукола, заключенную в первом полимерном материале, при этом первое покрытие присоединено к поверхности имплантируемой конструкции, и второе покрытие, содержащее второй полимерный материал, присоединенное к первому покрытию, причем второе покрытие выполнено с возможностью высвобождения антирестенозного активного вещества и пробукола в течение периода, по меньшей мере, семи суток.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к медицинскому устройству. Медицинское устройство содержит имплантируемую конструкцию и первое покрытие, содержащее лечебную дозу антирестенозного активного вещества и первый полимерный материал, при этом первое покрытие присоединено к поверхности имплантируемой конструкции, второе покрытие, содержащее лечебную дозу пробукола и второй полимерный материал, причем второе покрытие присоединено к первому покрытию, и третье покрытие, содержащее третий полимерный материал, присоединенное ко второму покрытию, причем третье покрытие выполнено с возможностью высвобождения антирестенозного активного вещества и пробукола в течение периода, по меньшей мере, семи суток.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к способу лечения сердечно-сосудистого заболевания, содержащего этап локального введения лечебной дозы комбинации из антирестенозного активного вещества и пробукола.

В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение относится к медицинскому устройству. Медицинское устройство содержит имплантируемую конструкцию и комбинацию из рапамицина и пробукола, присоединенную к имплантируемой конструкции.

Для лечения различных состояний можно использовать различные комбинации лекарств, активных веществ и/или соединений. Например, рапамицин и трихостатин A можно использовать для лечения или предотвращения рестеноза после повреждения сосуда. Поскольку рапамицин и трихостатин A используют в действии разные молекулярные механизмы, оказывающие влияние на пролиферацию клеток, то существует возможность, что упомянутые активные вещества, при объединении на элюирующем лекарство стенте, могут взаимно потенцировать антирестенозную активность каждого путем понижающей регуляции пролиферации как гладкомышечных, так и иммунных клеток (пролиферации клеток воспаления) с помощью нескольких различающихся механизмов. Такое потенцирование антипролиферативной активности сиролимуса посредством трихостатина A может трансформироваться в повышение антирестенозной эффективности после повреждения сосудов во время реваскуляризации и других хирургических операций на сосудах и уменьшение необходимого количества каждого активного вещества для достижения антирестенозного эффекта.

Трихостатин A может блокировать неоинтимальное образование при локальном сосудистом применении (например, путем доставки из стента или через катетер) посредством полной и мощной блокады пролиферации гладкомышечных клеток коронарных артерий человека. Комбинация сиролимуса и трихостатина A (и других активных веществ его фармакологического класса) представляет собой новую лечебную комбинацию, которая может быть более эффективной против рестеноза/неоинтимального утолщения, чем один рапамицин. Разные дозы комбинации могут приводить к дополнительному усилению ингибирования неоинтимального роста по сравнению с простыми аддитивными действиями рапамицина с трихостатином A. Комбинация рапамицина с трихостатином A может быть эффективной против других сердечно-сосудистых заболеваний, например, уязвимых атеросклеротических бляшек.

В альтернативном примерном варианте осуществления рапамицин можно применять в комбинации с микофенольной кислотой. Поскольку рапамицин и микофенольная кислота используют в действии разные молекулярные механизмы, оказывающие влияние на пролиферацию клеток в разных фазах клеточного цикла, то существует возможность, что упомянутые активные вещества, при объединении на элюирующем лекарство стенте или любом другом медицинском устройстве, описанном в настоящей заявке, могут взаимно потенцировать антирестенозную активность каждого путем понижающей регуляции пролиферации как гладкомышечных, так и иммунных клеток с помощью нескольких различающихся механизмов.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления рапамицин можно применять в комбинации с кладрибином. Поскольку рапамицин и кладрибин используют в действии разные молекулярные механизмы, угнетающие пролиферацию клеток в разных фазах клеточного цикла, то существует возможность, что упомянутые активные вещества, при объединении на элюирующем лекарство стенте или любом другом медицинском устройстве, описанном в настоящей заявке, смогут взаимно потенцировать антирестенозную активность каждого путем понижающей регуляции пролиферации как гладкомышечных, так и иммунных клеток с помощью различающихся механизмов. По существу, комбинация из рапамицина и кладрибина представляет собой лечебную комбинацию, которая может быть более эффективной, чем любое одно активное вещество или простая сумма эффективностей двух активных веществ. Кроме того, разные дозы комбинации могут приводить к дополнительному усилению ингибирования неоинтимального роста по сравнению с рапамицином или кладрибином по отдельности.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления рапамицин можно применять в комбинации с топотеканом или другими ингибиторами топоизомеразы I, включая иринотекан, камптотецин, камптосар и DX-8951f. Поскольку рапамицин и топотекан используют в действии разные молекулярные механизмы, угнетающие пролиферацию клеток в разных фазах клеточного цикла, то существует возможность, что упомянутые активные вещества, при объединении на элюирующем лекарство стенте или любом другом медицинском устройстве, описанном в настоящей заявке, могут взаимно потенцировать антирестенозную активность каждого путем понижающей регуляции пролиферации как гладкомышечных, так и иммунных клеток (пролиферации клеток воспаления) с помощью нескольких различающихся механизмов. По существу, комбинация из рапамицина и топотекана или других ингибиторов топоизомеразы I представляет собой лечебную комбинацию, которая может быть более эффективной, чем любое одно активное вещество или простая сумма двух активных веществ. Кроме того, разные дозы комбинации могут приводить к дополнительному усилению ингибирования неоинтимального роста по сравнению с рапамицином или топотеканом по отдельности.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления рапамицин можно применять в комбинации с этопозидом или другими глюкозидами цитостатического действия, включая подофиллотоксин и его производные и тенипозид. Поскольку рапамицин и этопозид используют в действии разные молекулярные механизмы, угнетающие пролиферацию клеток в разных фазах клеточного цикла, то существует возможность, что упомянутые активные вещества, при объединении на элюирующем лекарство стенте или любом другом медицинском устройстве, описанном в настоящей заявке, могут взаимно потенцировать антирестенозную активность каждого путем понижающей регуляции пролиферации как гладкомышечных, так и иммунных клеток (пролиферации клеток воспаления) с помощью нескольких различающихся механизмов. По существу, комбинация из рапамицина и этопозида или других глюкозидов цитостатического действия, включая подофиллотоксин и его производные и тенипозид, представляет собой лечебную комбинацию, которая может быть более эффективной, чем любое одно активное вещество или простая сумма двух активных веществ. Кроме того, разные дозы комбинации могут приводить к дополнительному усилению ингибирования неоинтимального роста по сравнению с рапамицином или этопозидом по отдельности.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления, для предотвращения рестеноза после повреждения сосуда можно применять 2-метоксиэстрадиол или Панзем® отдельно или в комбинации с рапамицином. Поскольку рапамицин или сиролимус и Панзем® используют в действии разные молекулярные механизмы ингибирования пролиферации клеток, то существует возможность, что упомянутые активные вещества, при объединении на элюирующем лекарство стенте или любом другом медицинском устройстве, описанном в настоящей заявке, могут взаимно потенцировать антирестенозную активность каждого путем понижающей регуляции пролиферации как гладкомышечных, так и иммунных клеток с помощью нескольких различающихся механизмов. По существу, комбинация из рапамицина и Панзема® или других модуляторов рецепторов эстрогенов представляет собой лечебную комбинацию, которая может быть более эффективной, чем любое одно активное вещество или простая сумма двух активных веществ. Кроме того, разные дозы комбинации могут приводить к дополнительному усилению ингибирования неоинтимального роста по сравнению с рапамицином или Панземом® по отдельности.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления рапамицин можно применять в комбинации с цилостазолом. Комбинация из рапамицина и цилостазола может эффективнее, чем любое одно лекарство, ослаблять как пролиферацию, так и миграцию гладкомышечных клеток. Кроме того, высвобождение цитостазола из комбинированного покрытия может быть регулируемым в стабильном режиме для обеспечения пролонгированного противодействия отложению