Комбинированная терапия, включающая ингибиторы sglt и ингибиторы dpp4

Комбинированная терапия, включающая ингибиторы sglt и ингибиторы dpp4

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям и способам повышения уровня в плазме крови активного GLP-1 у млекопитающего. Настоящее изобретение дополнительно относится к композициям и способам облегчения болезненных состояний за счет повышения уровня в плазме крови активного GLP-1.

Предшествующий уровень техники

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой гормон инкретин, который высвобождается из L-клеток в нижней части тонкого кишечника после приема пищи. Было показано, что GLP-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы и повышает массу β-клеток поджелудочной железы. Также было показано, что GLP-1 снижает скорость опустошения желудка и промотирует насыщение. Однако GLP-1 быстро расщепляется дипептидилпептидазой 4 (DPP4), что приводит к дезактивации его биологической активности. Соответственно предполагается, что ингибиторы DPP4 можно будет использовать в качестве агентов против диабета и против ожирения.

Сотранспортеры натрий-глюкоза (SGLT), в основном выявленные в кишечнике и почках, представляют собой семейство белков, вовлеченное в поглощение глюкозы. Глюкоза плазмы крови фильтруется в клетках клубочковой зоны надпочечников и повторно поглощается с помощью SGLT в проксимальных канальцах. Соответственно, ингибирование SGLT вызывает выведение глюкозы крови в мочу и приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови. Действительно, на животной модели диабета подтверждается, что при непрерывном подкожном введении ингибитора SGLT, флоризина, уровень глюкозы в крови может быть нормализован и могут быть улучшены путем поддержания нормального уровня глюкозы в крови секреция инсулина и резистентность к инсулину [см., Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987); там же, vol. 80, p. 1037 (1987); там же, vol. 87, p. 561 (1991)].

Кроме того, при длительном лечении ингибитором SGLT на животных моделях диабета ответная реакция на секрецию инсулина и чувствительность к инсулину на животных моделях улучшались без какого-либо неблагоприятного действия на почки или дисбаланса уровней электролитов в крови и в результате предотвращались начало и развитие диабетической нефропатии и диабетической нейропатии [см., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001)].

Принимая во внимание вышеизложенное, ожидается, что ингибиторы SGLT будут улучшать секрецию инсулина и резистентность к инсулину путем понижения уровня глюкозы в крови диабетических пациентов и предотвращать начало и развитие сахарного диабета и диабетических осложнений.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения установили, что введение ингибитора SGLT в комбинации с ингибитором DPP4 может обеспечить неожиданный синергетический эффект в повышении уровня в плазме крови активного GLP-1 у пациента по сравнению с эффектом, который достигается при введении по отдельности ингибитора SGLT или ингибитора DPP4.

Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации ингибитора SGLT и ингибитора DPP4, такой, что комбинация обеспечивает эффект повышения уровня в плазме крови активного GLP-1 у пациента по сравнению с эффектом, который достигается при введении по отдельности ингибитора SGLT или ингибитора DPP4.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению комбинации ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор SGLT и ингибитор DPP4, для применения для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор SGLT и ингибитор DPP4.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к продукту, содержащему ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного введения для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1.

Подробное описание изобретения

Как использовано в данном описании, термин «диабет» охватывает как инсулинозависимый сахарный диабет (так же известный, как диабет типа 1), так и инсулинонезависимый сахарный диабет (также известный, как диабет типа 2).

Термин "заболевание, которое связано с активным в плазме крови уровнем GLP-1" включает диабет, состояние, связанное с диабетом, ожирение, инфаркт миокарда, удар, ухудшение обучаемости, нарушение памяти и нейродегенеративное нарушение.

Термин "состояние, связанное с диабетом" включает гипергликемию, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение уровня глюкозы натощак, резистентность к инсулину, недостаточность бета-клеток поджелудочной железы, недостаточность энтероэндокринных клеток, гликурию, метаболический ацидоз, катаракту, диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическое заболевание коронарной артерии, диабетическое цереброваскулярное заболевание, диабетическое заболевание периферических сосудов, метаболический синдром, гиперлипидемию, атеросклероз, удар, гипертензию и ожирение.

Термин "галоген" или "гало" относится к хлору, брому, фтору и йоду, и хлор и фтор являются предпочтительными.

Термин "алкил" означает линейную или разветвленную одновалентную насыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, если не указано другого. Линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, является предпочтительной, и линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил и их различные разветвленные изомеры. Кроме того, при необходимости алкильная группа может быть необязательно и независимо замещена 1-4 заместителями, как перечислено ниже.

Термин "алкилен" означает линейную или разветвленную двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, если не указано другого. Линейная или разветвленная алкиленовая группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, является предпочтительной, и линейная или разветвленная алкиленовая группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры алкилена включают метилен, этилен, пропилен и триметилен. При необходимости, алкиленовая группа необязательно может быть замещенной аналогично «алкильной» группе, как отмечено выше.

Когда алкилен соединен с двумя разными атомами углерода бензольного кольца, они образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, и который необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями, определенными далее.

Термин "алкенил" означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, имеющую от 2 до 12 атомов углерода и содержащую по крайней мере одну двойную связь, если не указано другого. Предпочтительный "алкенил" представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, и линейная или разветвленная алкенильная группа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры алкенила включают винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил, 3-ундеценил, 4-додеценил и 4,8,12-тетрадекатриенил. Алкенильная группа при необходимости может быть необязательно и независимо замещена 1-4 заместителями, как отмечается далее.

Термин "алкенилен" означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, имеющую от 2 до 12 атомов углерода и содержащую по крайней мере одну двойную связь, если не указано другого. Линейная или разветвленная алкениленовая группа, имеющая от 2 до 6 атомов углерода, является предпочтительной, и линейная или разветвленная алкениленовая группа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры алкенилена включают винилен, пропенилен, бутадиенилен. При необходимости, алкениленовая группа необязательно может быть замещена 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Когда алкениленовая группа соединена с двумя разными атомами углерода бензольного кольца, они образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл (например, конденсированное бензольное кольцо) вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, и который необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями, определенными далее.

Термин "алкинил" означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, имеющую по крайней мере одну тройную связь, если не указано другого. Предпочтительная алкинильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, и линейная или разветвленная алкинильная группа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры "алкинила" включают 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил и 4-додецинил. При необходимости, алкинильная группа необязательно и независимо может быть замещенной 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "циклоалкил" означает моноциклическое или бициклическое одновалентное насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 12 атомов углерода, если не указано другого, и моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 3 до 7 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры циклоалкила включают моноциклические и бициклические алкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклодецил. При необходимости, данные группы могут быть необязательно и независимо замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Циклоалкильная группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO₂), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "циклоалкилиден" означает моноциклическое или бициклическое двухвалентное насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 12 атомов углерода, если не указано другого, и моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода, является предпочтительной. Примеры "циклоалкилидена" включают моноциклический и бициклический алкилиден, такой как циклопропилиден, циклобутилиден, циклопентилидин и циклогексилиден. При необходимости, данные группы могут быть необязательно и независимо замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Помимо этого, циклоалкилиденовая группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO₂), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "циклоалкенил" означает моноциклическое или бициклическое одновалентное ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 4 до 12 атомов углерода и содержащее по крайней мере одну двойную связь, если не указано другого. Предпочтительная циклоалкенильная группа представляет собой моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 4 до 7 атомов углерода. Примеры "циклоалкенила" включают моноциклический алкенил, такой как циклопентенил, циклопентадиенил и циклогексенил. При необходимости, данные группы могут быть необязательно и независимо замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Помимо этого, циклоалкенильная группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO₂), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "циклоалкинил" означает моноциклическое или бициклическое ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 6 до 12 атомов углерода и содержащее по крайней мере одну тройную связь, если не указано другого. Предпочтительная циклоалкинильная группа представляет собой моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 6 до 8 атомов углерода. Примеры "циклоалкинила" включают моноциклический алкинил, такой как циклооктинил и циклодецинил. При необходимости, данные группы могут быть необязательно замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Помимо этого, циклоалкинильная группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO₂), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "арил" или "Арил" означает моноциклическую или бициклическую одновалентную ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, если не указано другого. Примеры арила включают фенил и нафтил (включая 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу). При необходимости, данные группы могут быть необязательно и независимо замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Помимо этого, арильная группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO₂), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо" означает ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и предпочтительное кольцо представляет собой 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, если не указано другого. Примерами ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца являются пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, 4,5-дигидрооксазолил, тиазол, изотиазол, тиадиазол, триазол и тетразол. Среди них предпочтительно могут быть использованы пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, оксазол и тиазол. При необходимости, ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть необязательно и независимо замещено 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо" означает углеводородное кольцо, включающее насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, конденсированное с вышеуказанным ненасыщенным моноциклическим гетероциклическим кольцом, где указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO₂, если необходимо. Примеры ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца включают бензотиофен, индол, тетрагидробензотиофен, бензофуран, изохинолин, тиенотиофен, тиенопиридин, хинолин, индолин, изоиндолин, бензотиазол, бензоксазол, индазол и дигидроизохинолин. Кроме того, «гетероциклическое кольцо» также включает его возможные N- или S-оксиды.

Термин "гетероциклил" означает одновалентную группу вышеуказанного ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца и одновалентную группу насыщенного варианта вышеуказанного ненасыщенного моноциклического гетероцикла или ненасыщенного конденсированного гетеробицикла. При необходимости, гетероциклил может быть необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "алканоил" включает формил и алкил, связанные с карбонилом, если не указано другого.

Термин "алкокси" включает алкил, связанный с кислородом, если не указано другого.

Примеры заместителя для каждой из вышеуказанных групп включают галоген (например, фтор, хлор, бром и йод), нитро, циано, оксо, гидрокси, меркапто, карбоксил, сульфо, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилиденметил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероциклил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, циклоалкинилокси, арилокси, гетероциклилокси, алканоил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкенилкарбонил, циклоалкинилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, циклоалкенилоксикарбонил, циклоалкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алканоилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, циклоалкенилкарбонилокси, циклоалкинилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероциклилкарбонилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, циклоалкинилтио, арилтио, гетероциклилтио, амино, моно- или ди-алкиламино, моно- или ди-алканоиламино, моно- или ди-алкоксикарбониламино, моно- или ди-арилкарбониламино, алкилсульфиниламино, алкилсульфониламино, арилсульфиниламино, арилсульфониламино, карбамоил, моно- или ди-алкилкарбамоил, моно- или ди-арилкарбамоил, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, циклоалкилсульфинил, циклоалкенилсульфинил, циклоалкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, циклоалкилсульфонил, циклоалкенилсульфонил, циклоалкинилсульфонил, арилсульфонил и гетероциклилсульфонил. Каждая указанная выше группа необязательно может быть замещенной данными заместителями.

Кроме того, термины, такие как галогеналкил, галоген-низший алкил, галогеналкокси, галоген-низший алкокси, галогенфенил и галогенгетероциклил, означают алкил, низший алкил, алкокси, низший алкокси, фенильную группу или гетероциклил (далее упоминаемые как "алкил и т.д."), замещенные одним или несколькими галогенами соответственно. Предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-7 галогенами, и более предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-5 галогенами. Аналогично термины, такие как гидроксиалкил, гидрокси-низший алкил, гидроксиалкокси, гидрокси-низший алкокси и гидроксифенил, означают алкил и т.д., замещенный одной или несколькими гидроксильными группами. Предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-4 гидроксильными группами, и более предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-2 гидроксильными группами. Далее, термины, такие как алкоксиалкил, низший алкоксиалкил, алкокси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, алкоксиалкокси, низший алкоксиалкокси, алкокси-низший алкокси, низший алкокси-низший алкокси, алкоксифенил и низший алкоксифенил, означают алкил и т.д., замещенный одной или несколькими алкоксильными группами. Предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-4 алкоксильными группами, и более предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-2 алкоксильными группами.

Термины "арилалкил" и "арилалкокси", использованные по отдельности или как часть другой группы, относятся к алкильным и алкоксильным группам, как описано выше, имеющим арильный заместитель.

Термин "низший", использованный в определениях для формул в настоящем описании, означает линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, если не определено иное. Более предпочтительно он означает линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

Термин "пролекарство" означает сложный эфир или карбонат, который может быть образован путем взаимодействия одной или нескольких гидроксильных групп соединения, используемого в комбинированной терапии по настоящему изобретению, с ацилирующим агентом с помощью общепринятого способа. Примеры сложного эфира включают ацетат, пивалат, метилкарбонат и бензоат. Кроме того, термин «пролекарство» также означает сложный эфир или амид, который аналогично может быть образован путем взаимодействия одной или нескольких гидроксильных групп соединения, используемого в комбинированной терапии по настоящему изобретению, с α-аминокислотой или β-аминокислотой с использованием конденсирующего агента с помощью общепринятого способа.

Примеры фармацевтически приемлемой соли ингибиторов SGLT или ингибиторов DPP4 включают соль с щелочным металлом (например, литий, натрий и калий), соль с щелочноземельным металлом (например, кальций и магний), соль с цинком или алюминием, соль с органическим основанием (например, аммиак, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-метилглюкозамин, триэтаноламин и дегидроабиэтиламин), соль с неорганической кислотой (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота), соль с органической кислотой (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота) и соль с кислой аминокислотой (например, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота).

Кроме того, термин "фармацевтически приемлемая соль", использованный в данном описании, охватывает ее сольваты и гидраты.

Очевидно, что некоторые соединения, использованные в композициях или комбинации по настоящему изобретению, могут иметь один или несколько асимметрических атомов углерода в своей структуре. Предполагается, что настоящее изобретение включает в свой объем стереохимически чистые изомерные формы соединений, а также их рацематы. Стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Диастереоизомеры могут быть разделены методами физического разделения, такими как дробная кристаллизация и хроматографические методы, и этантиомеры могут быть отделены друг от друга путем селективной кристаллизации диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями или с помощью хиральной хроматографии. Чистые стереоизомеры могут также быть получены синтетически из подходящих стереохимически чистых исходных веществ или с помощью использования стереоспецифических реакций.

Ингибиторы SGLT хорошо известны специалистам в данной области, и примеры ингибиторов SGLT описаны во многих публикациях или в патентной литературе.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой С-арилглюкозиды, описанные в WO 01/27128, которые представлены формулой (1):

,

где R¹, R² и R^2a независимо представляют собой водород, OH, OR⁵, алкил, CF₃, OCHF₂, OCF₃, SR⁵ⁱ или галоген, или два из R¹, R² и R^2a вместе с углеродами, с которыми они связаны, могут образовывать аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, OH, OR^5a, OАрил, OCH₂Арил, алкил, циклоалкил, CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, галоген, -CN, -CO₂R^5b, -CO₂H, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, -CONR⁶R^6a, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSО₂Арил, Арил, -SR^5e, -SOR^5f, -SO₂R^5g, -SО₂Арил или пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂, или R³ и R⁴ вместе с углеродами, с которыми они связаны, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h и R⁵ⁱ независимо представляют собой алкил;

R⁶, R^6a, R^6b, R^6c и R^6d независимо представляют собой водород, алкил, арил, алкиларил или циклоалкил, или R⁶ и R^5a вместе с азотом, с которым они связаны, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

A представляет собой О, S, NH или (CH₂)_n, где n равно 0-3, и их фармацевтически приемлемые соли, все стереоизомеры и все сложноэфирные пролекарства.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой дапаглифлозин, представленный формулой (2):

,

его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сложноэфирное пролекарство.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой С-арилглюкозидное соединение, описанное в WO 2006/034489, которое представлено формулой (3):

,

его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сложноэфирное пролекарство.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой О-арилглюкозиды, описанные в WO 01/74834, которые представлены формулой (4):

,

где Y представляет собой

или гетероарил;

R¹, R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, OH, OR⁷, низшего алкила или галогена, или два из R¹, R², R³ и R⁴ вместе с углеродами, с которыми они связаны, могут образовывать аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, OH, OR^7a, -OАрила, -ОCH₂Арила, низшего алкила, циклоалкила, Арила, арилалкила, CF₃, арилалкенила, -OCHF₂, -OCF₃, галогена, -CN, -CO2R^7b, -CO₂H, COR^8f, CHOHR^8g, CH(OR^7h)R^8h, -CONR⁸R^8a, -NHCOR^7c, -NHSO₂R^7d, -NHSО₂Арила, -SR^7e, -SOR^7f, -SO₂R^7g, -SО₂Арила, -OCH₂CO₂R⁷ⁱ, -OCH₂CO₂H, -OCH₂CONR^8bR^8c, -OCH₂CH₂NR^8dR^8e или пяти-, шести- или семичленного гетероцикла, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂; или R⁵ и R⁶ вместе с углеродами, с которыми они связаны, образует аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f, R^7g и R⁷ⁱ независимо представляют собой низший алкил;

R⁸, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e, R^8f, R^8g и R^8h являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, алкила, арила, арилалкила, циклоалкила, или вместе с азотом, с которым они связаны, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

A представляет собой О(CH₂)_m, S, NH(CH₂)_m или (CH₂)_n, где n равно 0-3 и m равно 0-2, и их фармацевтически приемлемые соли, все стереоизомеры и все сложноэфирные пролекарства.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные глюкопиранозилоксибензилбензола, описанные в WO 02/028872, которые представлены формулой (5):

,

где P представляет собой группу, образующую пролекарство; и R представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкокси-замещенный низший алкил, низший алкокси-замещенный низший алкокси или низший алкокси-замещенный низший алкилтио.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные глюкопиранозилоксибензилбензола, описанные в WO 01/68660, которые представлены формулой (6):

,

где R¹ представляет собой водород или гидрокси(низший алкил); и R² представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, гидрокси(низший алкил), гидрокси(низший алкокси), гидрокси(низший алкилтио), низший алкокси-замещенный(низший алкил), низший алкокси-замещенный(низший алкокси) или низший алкокси-замещенный(низший алкилтио), или их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой серглифлозин, представленный формулой (7):

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой серглифлозин-А, представленный формулой (8):

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные глюкопиранозилоксипиразола, описанные в WO 02/053573, которые представлены формулой (9):

,

где R представляет собой водород, низший алкил или группу, образующую пролекарство, один из Q и T представляет собой группу, представленную формулой:

,

(где P представляет собой водород или группу, образующую пролекарство), тогда как другой представляет собой низший алкил или галоген(низший алкил);

R² представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, галоген(низший алкил) или галоген;

при условии, что P не представляет собой водород, когда R представляет собой водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой ремоглифлозин, представленный формулой (9a):

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в WO 2005/085265, которые представлены формулой (10):

,

где один из R¹ и R⁴ представляет собой группу формулы:

,

в которой R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенилокси, C_1-6 алкилтио, C_2-6 алкенилтио, галоген(C_1-6 алкил), галоген(C_1-6 алкокси), галоген(C_1-6 алкилтио), гидрокси(C_1-6 алкил), гидрокси(C_2-6 алкенил), гидрокси(C_1-6 алкокси), гидрокси(C_1-6 алкилтио), карбокси, карбокси(C_1-6 алкил), карбокси(C_2-6 алкенил), карбокси(C_1-6 алкокси), карбокси(C_1-6 алкилтио), C_2-7 алкоксикарбонил, C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкил), C_2-7 алкоксикарбонил(C_2-6 алкенил), C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкокси), C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкилтио), C_1-6 алкилсульфинил, C_1-6 алкилсульфонил, -U-V-W-N(R⁷)-Z или любой из следующих заместителей (i)-(xxviii), которые могут иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы α-заместителей в кольце;

(i) C_6-10 арил, (ii) C_6-10 арил-O-, (iii) C_6-10 арил-S-, (iv) C_6-10 арил(C_1-6 алкил), (v) C_6-10 арил(C_1-6 алкокси), (vi) C_6-10 арил(C_1-6 алкилтио), (vii) гетероарил, (viii) гетероарил-O-, (ix) гетероарил-S-, (x) гетероарил(C_1-6 алкил), (xi) гетероарил(C_1-6 алкокси), (xii) гетероарил(C_1-6 алкилтио), (xiii) C_3-7 циклоалкил, (xiv) C_3-7 циклоалкил-O-, (xv) C_3-7 циклоалкил-S-, (xvi) C_3-7 циклоалкил(C_1-6 алкил), (xvii) C_3-7 циклоалкил(C_1-6 алкокси), (xviii) C_3-7 циклоалкил(C_1-6 алкилтио), (xix) гетероциклоалкил, (xx) гетероциклоалкил-О-, (xxi) гетероциклоалкил-S-, (xxii) гетероциклоалкил(C_1-6 алкил), (xxiii) гетероциклоалкил(C_1-6 алкокси), (xxiv) гетероциклоалкил(C_1-6 алкилтио), (xxv) ароматический циклический амино, (xxvi) ароматический циклический амино(C_1-6 алкил), (xxvii) ароматический циклический амино(C_1-6 алкокси) или (xxviii) ароматический циклический амино(C_1-6 алкилтио);

J представляет собой C_1-6 алкилен, который может иметь гидрокси, или C_2-6 алкенилен;

U представляет собой -O-, -S- или простую связь, но при условии, что по крайней мере один из V и W не представляет собой простую связь, когда U представляет собой -О- или -S-;

V представляет собой C_1-6 алкилен, который может иметь гидрокси, C_2-6 алкенилен или простую связь;

W представляет собой -CO-, -SO₂-, -C(=NH)- или простую связь;

Z независимо представляет собой водород, C_2-7 алкоксикарбонил, C_6-10 арил(C_2-7 алкоксикарбонил), формил, -R^A, -COR^B, -SO₂R^B, - CON(R^C)R^D, -CSN(R^C)R^D, -SO₂NHR^A или -C(=NR^E)N(R^F)R^G;

R⁷, R^A, R^C и R^D независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, который может иметь 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы β-заместителей, или любой из следующих заместителей (xxix)-(xxxii), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α;

(xxix) C_6-10 арил, (xxx) гетероарил, (xxxi) C_3-7 циклоалкил или (xxxii) гетероциклоалкил, или Z и R⁷ связаны с соседним азотом с образованием алифатического циклического амино, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α;

или R^C и R^D связаны с соседним азотом с образованием алифатического циклического амино, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α;