Средство для профилактики или лечения рака

Средство для профилактики или лечения рака

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты.

Уровень техники

Рак простаты представляет собой рак, развивающийся в основном у пожилых мужчин, при этом андроген глубоко вовлечен в его развитие. По этой причине, ингибирование продуцирования или функционирования андрогенов делает возможным подавление роста опухоли. Для лечения рака простаты посредством ингибирования продуцирования или функционирования андрогена используют хирургическую кастрацию, такую как орхиэктомия, и тому подобное, кастрацию с помощью агониста гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH), блокировку сигналов андрогенов с помощью антиандрогенного лекарственного средства и ингибирование продуцирования андрогена с помощью эстрогенного лекарственного средства.

В качестве терапевтического лекарственного средства для рака простаты известны диэтилстилбестрол, хлормадинон ацетат, кипротерон ацетат, гозерелин ацетат, бузерелин ацетат, лейпрорелин ацетат, ганиреликс, флютамид, бикалютамид, нилютамид, дутастерид, финастерид, дексаметазон, преднизолон, кетоконазол, ингибитор лиазы и тому подобное (например, см. патентную ссылку 1). В частности, хирургическая кастрация, такая как орхиэктомия, и тому подобное, кастрация с помощью агониста GnRH и блокировка сигналов андрогена с помощью антиандрогенного лекарственного средства представляют собой в высшей степени полезные способы лечения, поскольку они вызывают меньшие побочные воздействия и показывают высокие доли воздействия.

Когда агонист LHRH (гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон; так же GnRH) вводят пациентам с раком простаты, уровень тестостерона в сыворотке временно увеличивается, и увеличивается риск рецидива опухоли и ухудшения. С другой стороны, известно, что увеличение уровня тестостерона в сыворотке подавляется посредством сочетанного использования агониста LHRH и ингибитора биосинтеза стероидов (аминоглютетимида, кетоконазола) (например, см. непатентную ссылку 1).

В реальных клинических условиях проблема, связанная с лечением рака, заключается в том, что воздействие терапевтического лекарственного средства снижается, когда пациенты приобретают резистентность к терапевтическому лекарственному средству, и происходит рецидив рака, появление метастаз и тому подобное. Таким образом, требуется разработка фармацевтического средства для введения пациентам с раком, которые имеют приобретенную резистентность к терапевтическим лекарственным средствам. Даже у пациентов с раком простаты, которые подвергаются лечению с целью ингибирования продуцирования или функционирования андрогена, опухоль может опять приобрести способность к росту. Рак простаты, который опять приобретает способность к росту после подавления способности к росту посредством ингибирования продуцирования или функционирования андрогена посредством какой-либо терапии, такой как орхиэктомия, гормональная терапия, и тому подобное, называется андроген-независимым раком простаты.

Как механизм рака простаты, который опять приобретает способность к росту, рассматриваются (1) стимулирование роста опухоли посредством андрогена при более низкой концентрации, (2) уменьшение селективности лиганда из-за мутации рецептора андрогена (например, см. непатентную ссылку 2), (3) увеличение экспрессирования фермента, который преобразует слабоактивный андроген (например, дегидроэпиандростерон; DHEA, дегидроэпиандростерон сульфат; DHEA-S), продуцируемый надпочечниками, который не может подавляться с помощью хирургической кастрации, такой как орхиэктомия, и тому подобное, кастрации с помощью агониста GnRH или ингибирования продуцирования андрогена с помощью эстрогенного лекарственного средства, в сильно активный андроген (например, тестостерон, дигидротестостерон) (например, см. непатентную ссылку 3), и тому подобное.

В дополнение к этому, эффективность соединения CB7630 (абиратерон ацетат), который представляет собой ингибитор 17α-гидроксилазы и стероид C₁₇,₂₀ лиазы, для рака простаты, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству доцетакселю, исследована в клинических исследованиях (например, см. непатентную ссылку 4).

Однако фармацевтическое средство для андроген-независимого рака простаты еще не обнаружено.

В связи с рассмотренной выше ситуацией, фармацевтическое средство, которое преодолевает андроген-независимый рак простаты, является желательным в реальных клинических центрах.

Патентная ссылка 1: WO2002/40484

Непатентная ссылка 1: The rise in testicular androgens during first days of treatment with an LHRH agonist in the dog can be blocked by aminoglutethimide or ketoconazole; J. Steroid Biochem. vol.31, No. 6, pages 963-970 (1988).

Непатентная ссылка 2: Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome; T. Hara et al. Cancer Research vol. 63, pages 149-153 (2003).

Непатентная ссылка 3: Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer; M. Stanbrough et al. Cancer Research vol. 66, pages 2815-2825 (2006)

Непатентная ссылка 4: Cougar Biotechnology news release "Cougar Biotechnology Announces Initiation of Phase III Trial of CB7630 (Abiraterone Acetate)" (April 29, 2008).

Описание изобретения

Проблемы, которые должно решать изобретение

Задача настоящего изобретения состоит в создании лекарственного средства для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, которое является в высшей степени полезным в качестве фармацевтического средства.

Средства решения проблем

Авторы настоящего изобретения осуществили интенсивные исследования в попытке найти превосходное лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты и обнаружили, что ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы (в частности, соединение, представленное формулой (I):

где n представляет собой целое число от 1 до 3 и Ar представляет собой ароматическое кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители) (далее должно рассматриваться как "соединение (I)"), является полезным для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты. В дополнение к этому, авторы настоящего изобретения обнаружили, что фармацевтическое средство, содержащее ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы (в частности, соединение (I)) в сочетании с сопутствующим лекарственным средством, является пригодным для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что фармацевтическое средство, содержащее соединение (I) в сочетании с сопутствующим лекарственным средством, является пригодным для введения пациентам с раком, у которых развилась резистентность к терапевтическому лекарственному средству (противораковому лекарственному средству). Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что фармацевтическое средство, содержащее соединение (I) в сочетании с сопутствующим лекарственным средством, является пригодным для предотвращения приобретения резистентности рака.

Настоящее изобретение завершается на основе этих данных.

Соответственно, настоящее изобретение относится к следующим пунктам [1]-[36].

[1] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы (далее должно также рассматриваться как "лекарственное средство для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению").

[2] Лекарственное средство по указанному выше пункту [1], где ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы представляет собой соединение (I) или его соль, или его пролекарство.

[3] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где Ar представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое конденсированное кольцо, необязательно имеющее заместитель (заместители).

[4] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где Ar представляет собой ароматическое кольцо, имеющее 5-10 атомов, содержащее 0-4 гетероатомов в качестве атома (атомов), составляющих кольцо, где указанное кольцо является необязательно замещенным и является связанным по атому углерода.

[5] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где Ar представляет собой группу, представленную формулой:

где m1 представляет собой целое число от 1 до 4, m2 представляет собой целое число от 0 до 3, и R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), тиольную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), аминогруппу, необязательно имеющую заместитель (заместители), ацильную группу, атом галогена или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), группу, представленную формулой:

где m3 представляет собой целое число от 1 до 5, m4 представляет собой целое число от 0 до 4, R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), тиольную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), аминогруппу, необязательно имеющую заместитель (заместители), ацильную группу, атом галогена или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), или группу, представленную формулой:

где m5 представляет собой целое число от 1 до 4, R⁵ представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), тиольную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), аминогруппу, необязательно имеющую заместитель (заместители), ацильную группу, атом галогена или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители).

[6] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где Ar представляет собой группу, представленную формулой:

где R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу или группу, представленную формулой:

где m4 представляет собой целое число от 0 до 4, и R³ и R⁴ являются одинаковыми или различными и каждый независимо представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), тиольную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители), аминогруппу, необязательно имеющую заместитель (заместители), ацильную группу, атом галогена или углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители).

[7] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где Ar представляет собой группу, представленную формулой:

где R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и, каждый, независимо представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу,

[8] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где соединение (I) представляет собой энантиомер, где стерическая конфигурация углеводорода, связанного с гидроксильной группой, представляет собой S конфигурацию.

[9] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где соединение (I) представляет собой энантиомер, где стерическая конфигурация углеводорода, связанного с гидроксильной группой, представляет собой R конфигурацию.

[10] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где соединение (I) выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

(+)-7-(5-метоксибензо[b]тиофен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло-[1,2-c]имидазол-7-ола,

(±)-7-(5-фторбензо[b]тиофен-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло-[1,2-c]имидазол-7-ола,

(±)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло-[1,2-c]имидазол-7-ола,

(±)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло-[1,2-c]имидазол-7-ола,

(±)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамида,

(±)-N-этил-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамида,

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-изопропил-2-нафтамида и

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамида.

[11] Лекарственное средство по указанному выше пункту [2], где соединение (I) выбирают из группы, состоящей из следующих соединений:

(+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло-[1,2-c]имидазол-7-ола,

(±)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло-[1,2-c]имидазол-7-ола,

(±)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамида и

(+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамида.

[12] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль.

[13] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-3-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль.

[14] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (+)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль.

[15] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (-)-7-(4'-фтор[1,1'-бифенил]-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ол или его соль.

[16] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид или его соль.

[17] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-N-метил-2-нафтамид или его соль.

[18] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (+)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид или его соль.

[19] Лекарственное средство для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, содержащее (-)-6-(7-гидрокси-6,7-дигидро-5H-пирроло[1,2-c]имидазол-7-ил)-2-нафтамид или его соль.

[20] Лекарственное средство по указанному выше пункту [1], которое используют в сочетании с сопутствующим лекарственным средством.

[21] Лекарственное средство по указанному выше пункту [20], где сопутствующее лекарственное средство представляет собой один или несколько видов, выбранных из группы, состоящей из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток или его рецептора.

[22] Лекарственное средство по указанному выше пункту [20], где сопутствующее лекарственное средство представляет собой агонист рецептора GnRH или антагонист рецептора GnRH.

[23] Терапевтическое лекарственное средство против рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству, которое содержит соединение (I) или его соль, или его пролекарство и сопутствующее лекарственное средство в сочетании (далее должно также рассматриваться как "терапевтическое лекарственное средство против рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству, по настоящему изобретению").

[24] Лекарственное средство по указанному выше пункту [23], где противораковое лекарственное средство представляет собой один или несколько видов, выбранных из группы, состоящей из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток или его рецептора.

[25] Лекарственное средство по указанному выше пункту [23], где противораковое лекарственное средство представляет собой агонист рецептора GnRH или антагонист рецептора GnRH.

[26] Лекарственное средство по указанному выше пункту [23], где сопутствующее лекарственное средство представляет собой один или несколько видов, выбранных из группы, состоящей из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток или его рецептора.

[27] Лекарственное средство по указанному выше пункту [23], где сопутствующее лекарственное средство представляет собой агонист рецептора GnRH или антагонист рецептора GnRH.

[28] Лекарственное средство для предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству, которое содержит соединение (I) или его соль, или его пролекарство и сопутствующее лекарственное средство в сочетании (далее должно также рассматриваться как "лекарственное средство для предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству, по настоящему изобретению").

[29] Лекарственное средство по указанному выше пункту [28], где противораковое лекарственное средство представляет собой один или несколько видов, выбранных из группы, состоящей из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток или его рецептора.

[30] Лекарственное средство по указанному выше пункту [28], где противораковое лекарственное средство представляет собой агонист рецептора GnRH или антагонист рецептора GnRH.

[31] Лекарственное средство по указанному выше пункту [28], где сопутствующее лекарственное средство представляет собой один или несколько видов, выбранных из группы, состоящей из лекарственного средства на основе половых гормонов, алкилирующего лекарственного средства, лекарственного средства на основе антиметаболитов, противоракового антибиотика, растительного алкалоида, иммунотерапевтического лекарственного средства, молекулярно-таргетного лекарственного средства и фармацевтического средства, которое ингибирует действие фактора роста клеток или его рецептора.

[32] Лекарственное средство по указанному выше пункту [28], где сопутствующее лекарственное средство представляет собой агонист рецептора GnRH или антагонист рецептора GnRH.

[33] Способ профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты у млекопитающего, который включает введение эффективного количества ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы или эффективного количества ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы и сопутствующего лекарственного средства млекопитающему.

[34] Способ лечения рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству или предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству, который включает введение эффективного количества соединения (I) или его соли, или его пролекарства и сопутствующего лекарственного средства млекопитающему.

[35] Применение ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы или ингибитора стероид C₁₇,₂₀ лиазы и сопутствующего лекарственного средства для получения лекарственного средства для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты.

[36] Применение соединения (I) или его соли, или его пролекарства и сопутствующего лекарственного средства для получения терапевтического лекарственного средства против рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству, или лекарственного средства для предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству.

Эффект изобретения

Лекарственное средство для профилактики или лечения AIPC по настоящему изобретению является полезным, поскольку оно может вводиться пациентам с андроген-независимым раком простаты, доставляющим проблемы в реальных клинических условиях. В дополнение к этому, терапевтическое лекарственное средство против рака, имеющего резистентность к противораковому лекарственному средству, по настоящему изобретению, является пригодным для введения пациентам с раком, которые приобрели резистентность к противораковому лекарственному средству. Кроме того, лекарственное средство для предотвращения приобретения резистентности рака к противораковому лекарственному средству по настоящему изобретению является полезным, поскольку оно может вводиться пациентам для предотвращения рецидива рака.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 показывает концентрацию DHEA в сыворотке у кастрированных самцов обезьян циномолгус, которым вводят исследуемое соединение, где черные кружки (-●-) показывают группу с введением исследуемого соединения (7,5 мг/кг/доз), а белые кружки (-O-) показывают группу с введением исследуемого соединения (15 мг/кг/доз).

Фиг.2 показывает концентрацию DHEA в сыворотке у кастрированных самцов обезьян циномолгус, которым вводят носитель (0,5% метилцеллюлозу) примерно через один месяц после введения исследуемого соединения, где черные кружки (-●-) показывают группу с введением исследуемого соединения (7,5 мг/кг/доз), а белые кружки (-O-) показывают группу с введением исследуемого соединения (15 мг/кг/доз).

Фиг.3 показывает концентрацию тестостерона в сыворотке у кастрированных самцов обезьян циномолгус, которым вводят исследуемое соединение, где черные кружки (-●-) показывают группу с введением исследуемого соединения (7,5 мг/кг/доз), а белые кружки (-O-) показывают группу с введением исследуемого соединения (15 мг/кг/доз).

Фиг.4 показывает концентрацию тестостерона в сыворотке у кастрированных самцов обезьян циномолгус, которым вводят носитель (0,5% метилцеллюлозу) примерно через один месяц после введения исследуемого соединения, где черные кружки (-●-) показывают группу с введением исследуемого соединения (7,5 мг/кг/доз), а белые кружки (-O-) показывают группу с введением исследуемого соединения (15 мг/кг/доз).

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики или лечения андроген-независимого рака простаты, которое содержит ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы.

В настоящем изобретении, "андроген-независимый рак простаты" означает "рак простаты, который вновь приобретает способность к росту после подавления способности к росту у опухоли посредством ингибирования продуцирования или функционирования андрогена посредством некоторого вида терапии, такого как орхиэктомия, гормональная терапия и тому подобное". В дополнение к этому, "подавление способности к росту" означает состояние, где наблюдают понижение концентрации PSA (простата-специфичного антигена) в крови, подавление роста опухоли согласно CT (компьютерной томографии), MRI (магниторезонансной томографии), ультразвуковому исследованию, и тому подобное, или ослабление боли в костях у пациентов с раком простаты, которые подвергаются терапии для ингибирования продуцирования или функционирования андрогена с помощью некоторого вида лечения, такого как орхиэктомия, гормональная терапия, и тому подобное. Понижение уровня PSA в крови означает, например, что уровень PSA в крови составляет 50% или ниже от уровня перед лечением.

Кроме того, "приобретение опять способности к росту" означает состояние, где непрерывное повышение уровня PSA в крови, рост опухоли согласно такому методу, как CT, MRI, ультразвуковое исследование, и тому подобное, или выраженность или усиление боли в костях, или новые метастазы наблюдают у пациентов с раком простаты после подавления способности к росту у опухоли с помощью терапии для ингибирования продуцирования или функционирования андрогена. Непрерывное повышение уровня PSA в крови означает состояние, где наблюдают, например, повышение уровня PSA в крови в два или более раза, последовательно, посредством периодической проверки.

Ингибитор стероид C₁₇,₂₀ лиазы может представлять собой соединение или композицию, имеющую ингибиторную активность по отношению к стероид C₁₇,₂₀ лиазе, и, например, может быть конкретно рассмотрено соединение (I) или его соль, или его пролекарство.

В настоящем описании, определение каждого символа в формулах, относящихся к соединению (I) и к конкретным примерам предпочтительного соединения (I), является следующим.

n представляет собой целое число от 1 до 3, и предпочтительно, 1.

m1 представляет собой целое число от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2, и особенно предпочтительно, 1.

m2 представляет собой целое число от 0 до 3, предпочтительно, 0 или 1, и особенно предпочтительно, 0.

m3 представляет собой целое число от 1 до 5, предпочтительно, 1-3, и особенно предпочтительно, 1.

m4 представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно, 0 или 1, и особенно предпочтительно 0.

m5 представляет собой целое число от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2, и особенно предпочтительно, 1.

Примеры гидроксильной группы, необязательно имеющей заместитель (заместители) для R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ включают незамещенную гидроксильную группу, а также низшую алкокси (например, C_1-4 алкокси группу, такую как метокси, этокси, пропокси и тому подобное), низшую алканоилокси (например, C_1-4 алканоилокси, такую как ацетилокси, пропионилокси и тому подобное), карбамоилокси, необязательно имеющую заместитель (заместители) (например, незамещенную карбамоилокси, а также карбамоилокси, замещенную 1 или 2 C_1-4 алкильными группами, такую как метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси, этилметилкарбамоилокси и так далее) и тому подобное.

Примеры тиольной группы, необязательно имеющей заместитель (заместители) для R¹, R², R³, R⁴ или R⁵, включают незамещенную тиольную группу, а также низшую алкилтио (например, C_1-4 алкилтио группу, такую как метилтио, этилтио, пропилтио и тому подобное), низшую алканоилтио (например, C_1-4 алканоилтио, такую как ацетилтио, пропионилтио и тому подобное) и тому подобное.

Примеры амино группы, необязательно имеющей заместитель (заместители), для R¹, R², R³, R⁴ или R⁵, включают незамещенную амино группу, а также низшую алкиламино (например, C_1-4 алкиламино группу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино и тому подобное), ди-низшую алкиламино (например, ди-C_1-4 алкиламино, такую как диметиламино, диэтиламино и тому подобное), C_1-4 алканоиламино (например, ацетиламино, пропиониламино и так далее), и тому подобное.

Примеры ацильной группы для R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ включают алканоильную группу (например, C_1-4 алканоил, такой как формил, ацетил, пропионил и тому подобное), алкилсульфонильную группу (например, C_1-4 алкилсульфонил, такой как метилсульфонил, этилсульфонил и тому подобное), ароильную группу (например, C_6-10 ароильную группу, такую как бензоил, толуоил, нафтоил и тому подобное), карбамоильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители) (например, моно- или ди-C_1-10 алкилкарбамоильную группу, такую как метилкарбамоил, этилкарбамоил, изопропилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, и тому подобное, моно- или ди-C_3-8 циклоалкилкарбамоильную группу, такую как циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, и тому подобное, моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильную группу, такую как фенилкарбамоил, дифенилкарбамоил, и тому подобное, моно- или ди-C_7-16 аралкилкарбамоильную группу, такую как бензилкарбамоил, ди-бензилкарбамоил, и так далее, и тому подобное), сульфамоильную группу, необязательно имеющую заместитель (заместители) (например, моно- или ди-C_1-10 алкилсульфамоильную группу, такую как метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, и тому подобное, моно- или ди-C_3-8 циклоалкилсульфамоильную группу, такую как циклопропилсульфамоил, циклобутилсульфамоил, и тому подобное, моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильную группу, такую как фенилсульфамоил, дифенилсульфамоил, и тому подобное, моно- или ди-C_7-16 аралкилсульфамоильную группу, такую как бензилсульфамоил, ди-бензилсульфамоил, и так далее), и тому подобное.

Примеры галогена для R^1, R², R³, R⁴ или R⁵ включают фтор, хлор, бром и йод.

Примеры "углеводородной группы" для "углеводородной группы, необязательно имеющей заместитель (заместители)", для R¹, R², R³, R⁴ или R⁵ включают цепную углеводородную группу, циклическую углеводородную группу и тому подобное.

Примеры цепной углеводородной группы включают углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую количество атомов углерода от 1 до 10, и тому подобное, и их конкретные примеры включают алкильную группу, алкенильную группу и тому подобное. Среди них, алкильная группа является особенно предпочтительной. Примеры "алкильной группы" включают C_1-10 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, и так далее, и тому подобное, при этом предпочтение отдается C_2-6 алкильной группе (например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, втор-бутилу, трет-бутилу и тому подобное). Примеры "алкенильной группы" включают C_2-10 алкенильную группу, такую как винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, и так далее, и тому подобное, при этом преимущество отдается C_2-6 алкенильной группе (например, винилу, 1-пропенилу, аллилу и тому подобное). Примеры "алкинильной группы" включают C_2-10 алкинильную группу, такую как этинил, 1-пропинил, пропаргил, и так далее, и тому подобное, при этом преимущество отдается C_2-6 алкинильной группе (например, этинилу и тому подобное).

Примеры циклической углеводородной группы включают циклическую углеводородную группу, имеющую количество атомов углерода от 3 до 18, конкретно, например, алициклическую углеводородную группу, ароматическую углеводородную группу и тому подобное.

Примеры "алициклической углеводородной группы" включают моноциклическую или конденсированную полициклическую группу, имеющую 3-10 атомов углерода, конкретно, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу, би- или трициклическое конденсированное кольцо из них и C_6-14 арильную группу (например, бензол и тому подобное) и так далее, и тому подобное. Примеры "циклоалкильной группы" включают C_3-6 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и так далее, и тому подобное, и примеры "циклоалкенильной группы" включают C_3-6 циклоалкенильную группу, такую как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, и так далее, и тому подобное.

Примеры "ароматической углеводородной группы" включают моноциклическую ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-18 атомов углерода, конденсированную полициклическую ароматическую углеводородную группу, имеющую 6-18 атомов углерода, и тому подобное, и конкретно могут рассматриваться C_6-14 арильная группа, такая как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-инденил, 2-антрил, и тому подобное, при этом преимущество отдается C_6-10 арильной группе (например, фенилу и так далее), и тому подобное.

Хотя заместитель "цепной углеводородной группы" в "углеводородной группе, необязательно имеющей заместитель (заместители)", не является конкретно ограниченным, могут рассматриваться, например, атом галогена, гидроксильная группа, алкокси группа, ацилокси группа, алкилтио группа, ациламино группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, оксо группа, алкилкарбонильная группа, циклоалкильная группа, арильная группа, ароматическая гетероциклическая группа и тому подобное. Эти заместители замещаются на "цепной углеводородной группе" в химически приемлемом диапазоне, где количество заместителей составляет от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3. Когда количество заместителей составляет 2 или более, они могут быть одинаковыми или различными.

Хотя заместитель "циклической углеводородной группы" в "углеводородной группе, необязательно имеющей заместитель (заместители)", не является конкретно ограниченным, могут рассматриваться, например, атом галогена, гидроксильная группа, алкокси группа, ацилокси группа, алкилтио группа, алкилсульфонильная группа, моно- или диалкиламино группа, ациламино группа, карбоксильная группа, алкоксикарбонильная группа, алкинилкарбонильная группа, алкильная группа, циклоалкильная группа, арильная группа, ароматическая гетероциклическая группа и тому подобное. Эти заместители замещаются на "циклической углеводородной группе" в химически приемлемом диапазоне, где количество заместителей составляет от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3. Когда количество заместителей составляет 2 или более, они могут быть одинаковыми или различными.

Примеры "атомов галогена" включают фтор, хлор, бром, йод и тому подобное. Примеры "алкокси группы" включают C_1-10 алкокси группу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и так далее, и тому подобное. Примеры "ацилокси группы" включают формилокси, C_1-10 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, пропионилокси и так далее) и тому подобное. Примеры "алкилтио группы" включают C_1-10 алкилтио группу, такую как метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и так далее, и тому подобное. Примеры "алкилсульфонильной группы" включают C_1-10 алкилсульфонильную группу, такую как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и так далее, и тому подобное. Примеры "ациламино группы" включают формиламино, диформиламино, моно- или ди-C_1-10 алкилкарбониламино (например, ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, диацетиламино и так далее), и тому подобное. Примеры "моно- или диалкиламино группы" представляют собой те, которые подобны рассмотренным выше низшей алкиламино и ди-низшей алкиламино группам. Примеры "алкоксикарбонильной группы" включают C_1-10 алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, и так далее, и тому подобное. Примеры "алкилкарбонильной группы" включают C_1-10 алкилкарбонильную группу, такую как ацетил, пропионил, бутирил, валерил, и так далее, и тому подобное. Примеры "алкинилкарбонильной группы" включают C_2-10 алкинилкарбонильную группу, такую как этинилкарбонил, 1-пропинилкарбонил, 2-пропинилкарбонил и так далее, и тому подобное. Примеры "циклоалкильной группы" включают C_3-10 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и так далее, и тому подобное. Примеры "арильной группы" включают C_6-14 арильную группу, такую как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и так далее, и тому подобное. Примеры "ароматической гетероциклической группы" включают моно- - трициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, наряду с атомом углерода, один или два вида гетероатомов, предпочтительно, 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и тому подобное. Конкретно, например, могут рассматриваться тиенил, пиридил, фурил, пиразинил, пиримидинил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридазинил, тетразолил, хинолил, индолил, изоиндолил и тому подобное. Примеры "алкильной группы" включают C_1-10 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, и так далее, и тому