Способы и промежуточные соединения для получения стерических соединений

Способы и промежуточные соединения для получения стерических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящая заявка устанавливает приоритет заявки США № 60/782976, поданной 16 марта 2006 года, и заявки США № 60/844771, поданной 15 сентября 2006 года.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения ингибиторов протеазы, в частности ингибиторов серинпротеазы.

Предпосылки изобретения

Инфекция вирусом гепатита C ("HCV") является насущной медицинской проблемой для человека. HCV признан как агент, являющийся причиной большинства случаев гепатита, отличного от гепатитов A и B, который, как было определено, присутствует в сыворотке у 3% людей во всем мире [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C", J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), p. 17-24 (1999)]. Только в США может быть инфицировано около четырех миллионов человек [M.J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, p. 437-455 (1994); M.J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States", J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), p. 88-91 (1999)].

При первоначальном воздействии вируса HCV только у около 20% инфицированных субъектов развивается острый клинический гепатит, тогда как у других наблюдается спонтанное рассасывание инфекции. Однако почти в 70% случаев вирус приводит к хронической инфекции, которая сохраняется в течение десятилетий [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis", FEMS Microbiology Reviews, 14, p. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis, 6, p. 35-47 (1999)]. Сохраняющаяся в течение долгого времени хроническая инфекция обычно приводит к рецидивам и прогрессивному осложнению воспаления печени, которое часто приводит к более тяжелым заболеваниям, таким как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, p. 211-220 (1994); I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, p. 6547-6549 (1990)]. К сожалению, в настоящее время не существует никаких в широком смысле эффективных методов лечения для ослабления развития хронического HCV.

Соединения, описанные как ингибиторы протеазы и, в частности, ингибиторы серинпротеазы, полезные для лечения HCV инфекций, раскрываются в WO 02/18369. Также в указанной заявке раскрыты способы и промежуточные соединения для получения таких соединений. Однако остается потребность в экономичных способах получения этих соединений.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способам и промежуточным соединениям для получения альфа-амино бета-гидроксикислоты формулы 1

где переменные R₁, R'₁ и R₂ определены ниже и соединение формулы 1 имеет энантиомерный избыток (эи) 55% или больше.

Способ включает стадии окисления ненасыщенного амида или сложного эфира с получением соответствующего эпоксида, образование альфа-гидрокси,бета-аминокислоты с использованием подходящего агента аминирования и разделение амида амино-спирта.

Способы и промежуточные соединения конкретно направлены на получение (2S,3S)-3-амино-N-циклопропил-2-гидроксигексанамида.

Эти способы и промежуточные соединения являются полезными для получения ингибитора протеазы формулы 2, где переменные R₃ и R₄ определены ниже.

В одном аспекте настоящее изобретение раскрывает способы и промежуточные соединения, используемые для получения ингибитора серинпротеазы формулы 3.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Определения

Как это использовано в настоящем описании, термин "энантиомерный избыток (эи) 55% или больше" означает, что один энантиомер составляет 55% или больше по сравнению с другим в химическом веществе. Энантиомер может присутствовать как результат либо углеродного центра, с которым связана аминогруппа (представленный звездочкой) в формуле 1 (), либо углеродного центра, с которым связана гидроксильная группа (также представлен звездочкой) в формуле 1, или обоих углеродных центров. Например, при нумерации от карбонильной группы соединения могут представлять собой (2S, 3S), (2S, 3R), (2R, 3R) или (2R, 3S) в этих двух углеродных центрах.

Как это использовано в настоящем описании, "органические основания", которые можно использовать в способе по настоящему изобретению, включают третичные органические основания, которые включают, но не ограничиваются этим, триалкиламины, например диэтилизопропиламин, триэтиламин, N-метилморфолин и т.п., и гетероариламины, например пиридин, хинолин и т.п.

Как это использовано в настоящем описании, термин "алифатический" охватывает алкил, алкенил и алкинил.

Как это использовано в настоящем описании, "алкильная" группа относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-8 (например, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильной группы включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил и 2-этилгексил. Алкильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, такими как циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкокси (две алкоксигруппы на одном атоме или смежных атомах могут образовывать кольцо вместе с атомом(атомами), с которым они связаны), ароил, гетероароил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, ацил, сульфонил (такой как алкилсульфонил или арилсульфонил), сульфинил (такой как алкилсульфинил), сульфанил (такой как алкилсульфанил), сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбамоил, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, оксо, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкил-алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкил-карбониламино, гетероциклоалкил-алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероаралкилкарбониламино.

Как это использовано в настоящем описании, "алкенильная" группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Подобно алкильной группе, алкенильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкенильной группы включают, но не ограничиваются этим, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, такими как циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкокси (две алкоксигруппы на одном атоме или смежных атомах могут образовывать кольцо вместе с атомом(атомами), с которым они связаны), ароил, гетероароил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, ацил, сульфонил (такой как алкилсульфонил или арилсульфонил), сульфинил (такой как алкилсульфинил), сульфанил (такой как алкилсульфанил), сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбамоил, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, оксо, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкил-алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкил-карбониламино, гетероциклоалкил-алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероаралкилкарбониламино.

Как это использовано в настоящем описании, "алкинильная" группа относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и содержит, по меньшей мере, одну тройную связь. Алкинильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкинильной группы включают, но не ограничиваются этим, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, такими как циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкокси (две алкоксигруппы на одном атоме или смежных атомах могут образовывать кольцо вместе с атомом(атомами), с которым они связаны), ароил, гетероароил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, ацил, сульфонил (такой как алкилсульфонил или арилсульфонил), сульфинил (такой как алкилсульфинил), сульфанил (такой как алкилсульфанил), сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбамоил, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, оксо, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкил-алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкил-карбониламино, гетероциклоалкил-алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероаралкилкарбониламино.

Как это использовано в настоящем описании, "амино" группа относится к -NR_xR_y, где каждый из R_x и R_y независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или гетероаралкил, каждый из которых определен в настоящем описании и является необязательно замещенным. Когда термин "амино" не означает концевую группу (например, алкилкарбониламино), он представлен формулой -NR_x-. R_x имеет значения, определенные выше.

Как это использовано в настоящем описании, "арильная" группа, используемая отдельно или как часть более крупной группы, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к фенильной, нафтильной или бензоконденсированной группе, содержащей 2-3 кольца. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с одной или двумя C_4-8 карбоциклическими группами, например 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил или флуоренил. Арил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, сульфонил (такой как алкилсульфонил), сульфинил (такой как алкилсульфинил), сульфанил (такой как алкилсульфанил), сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как это использовано в настоящем описании, "аралкильная" группа относится к алкильной группе (например, C_1-4 алкильной группе), которая замещена арильной группой. Оба "алкил" и "арил" определены выше. Примером аралкильной группы является бензил. "Гетероаралкильная" группа относится к алкильной группе, которая замещена гетероарилом. Как "алкил", так и "гетероарил" определены в настоящем описании. Как это использовано в настоящем описании, "циклоалифатическая" группа охватывает "циклоалкильную" группу и "циклоалкенильную" группу.

Как это использовано в настоящем описании, "циклоалкильная" группа относится к насыщенному карбоциклическому моно- или бициклическому (конденсированному или связанному мостиковой связью) кольцу из 3-10 (например, 5-10) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил и бицикло[3.3.2]децил и адамантил. "Циклоалкенильная" группа, как это использовано в настоящем описании, относится к неароматическому карбоциклическому кольцу из 3-10 (например, 4-8) атомов углерода, содержащему одну или несколько двойных связей. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, бицикло[2.2.2]октенил и бицикло[3.3.1]ноненил. Циклоалкильная или циклоалкенильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, сульфонил (такой как алкилсульфонил или арилсульфонил), сульфинил (такой как алкилсульфинил), сульфанил (такой как алкилсульфанил), сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

Как это использовано в настоящем описании, термин "гетероциклоалифатический" охватывает гетероциклоалкильную группу и гетероциклоалкенильную группу.

Как это использовано в настоящем описании, "гетероциклоалкильная" группа относится к 3-10-членной моно- или бициклической (конденсированной или связанной мостиковой связью) (например, 5-10-членной моно- или бициклической) насыщенной кольцевой структуре, в которой один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатом, например N, O или S. Примеры гетероциклоалкильной группы включают пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, диоксоланил, оксазолидинил, изооксазолидинил, морфолинил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропириндинил, декагидрохинолинил, октагидробензо[b]тиофенеил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3.3.1.03,7]нонил. Моноциклическая гетероциклоалкильная группа может быть конденсированной с фенильной группой, такой как тетрагидроизохинолин. "Гетероциклоалкенильная" группа, как это использовано в настоящем описании, относится к моно- или бициклической (например, 5-10-членной моно- или бициклической) неароматической кольцевой структуре, содержащей одну или несколько двойных связей и в которой один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатом, например N, O или S. Гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил (такой как бензимидазолидинил), (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси (две алкоксигруппы на одном и том же атоме или на смежных атомах могут образовывать кольцо вместе с атомом(атомами), с которым они связаны), циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, сульфонил (такой как алкилсульфонил или арилсульфонил), сульфинил (такой как алкилсульфинил), сульфанил (такой как алкилсульфанил), сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

"Гетероарильная" группа, как это использовано в настоящем описании, относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой структуре, содержащей 4-15 кольцевых атомов, где один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатом, например N, O или S, и где одно или несколько колец в бициклической или трициклической кольцевой структуре являются ароматическими. Гетероарильная группа включает бензоконденсированную кольцевую систему, содержащую 2-3 кольца. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с одной или двумя C_4-8 гетероциклическими группами, например индолинил и тетрагидрохинолинил. Некоторые примеры гетероарила включают азетидинил, пиридил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, тетразолил, бензофурил, изохинолинил, бензтиазолил, ксантен, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол и бензо[1,3]диоксол. Гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, сульфонил (такой как алкилсульфонил или арилсульфонил), сульфинил (такой как алкилсульфинил), сульфанил (такой как алкилсульфанил), сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил. "Гетероаралкильная" группа, как это использовано в настоящем описании, относится к алкильной группе (например, C_1-4 алкильной группе), которая замещена гетероарильной группой. Как "алкил", так и "гетероарил" определены выше.

Как это использовано в настоящем описании, "циклическая группа" включает циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, каждый из которых определен выше.

Как это использовано в настоящем описании, "ацильная" группа относится к формильной группе или группе алкил-C(=O)-, где "алкил" определен выше. Ацетил и пивалоил являются примерами ацильных групп.

Как это использовано в настоящем описании, "карбамоильная" группа относится к группе, имеющей структуру -O-CO-NR_xR_y или -NR_x-CO-O-R_z, где R_x и R_y определены выше, и R_z может представлять собой алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, гетероарил или гетероаралкил.

Как это использовано в настоящем описании, "карбокси" и "сульфо" группа относятся к -COOH или -COOR_x и -SO₃H или -SO₃R_x соответственно.

Как это использовано в настоящем описании, "алкокси" группа относится к группе алкил-O-, где "алкил" определен выше.

Как это использовано в настоящем описании, "сульфокси" группа относится к -Q-SO-R_x или -SO-O-R_x, где R_x определен выше.

Как это использовано в настоящем описании, "сульфонильная" группа относится к -S(O)₂-R_x, где R_x определен выше.

Как это использовано в настоящем описании "сульфинильная" группа относится к -S(O)-R_x, где R_x определен выше.

Как это использовано в настоящем описании "сульфанильная" группа относится к -S-R_x, где R_x определен выше.

Как это использовано в настоящем описании, группа "галоген" или "гало" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Как это использовано в настоящем описании, "галогеналифатическая" группа относится к алифатической группе, замещенной 1-3 атомами галогена. Например, термин галогеналкил включает группу -CF₃.

Как это использовано в настоящем описании, "сульфамоильная" группа относится к структуре -S(O)₂-NR_xR_y или -NR_x-S(O)₂-R_z, где R_x, R_y и R_z определены выше.

Как это использовано в настоящем описании, "сульфамидная" группа относится к структуре -NR_x-S(O)₂-NR_yR_z, где R_x, R_y и R_z определены выше.

Как это использовано в настоящем описании, "карбониламино" группа, используемая отдельно или в сочетании с другой группой, относится к амидогруппе, такой как -C(O)-NR_x-, -NR_x-C(O)- и -C(O)-N(R_x)₂. Например, алкилкарбониламино включает алкил-C(O)-NR_x- и алкил-NR_x-C(O)-.

Как это использовано в настоящем описании, группа "мочевины" относится к структуре -NR_x-CO-NR_yR_z, а группа "тиомочевины" относится к структуре -NR_x-CS-NR_yR_z. R_x, R_y и R_z определены выше.

Фраза "необязательно замещенный" используется взаимозаменяемо с фразой "замещенный или незамещенный." Как описано в настоящей заявке, соединения по настоящему изобретению необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как в общем виде проиллюстрированные выше или представленные на примере конкретных классов, подклассов и видов по настоящему изобретению. Как описано в настоящей заявке, переменные охватывают конкретные группы, такие как алкил и арил. Если не указано иное, каждая из конкретных групп для переменных необязательно может быть замещена одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. Каждый заместитель конкретной группы необязательно дополнительно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, алкокси, гидроксила, нитро, галогеналкила и алкила. Например, алкильная группа может быть замещена алкилсульфанилом, и алкилсульфанил необязательно может быть замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, алкокси, гидроксила, нитро, галогеналкила и алкила. В качестве дополнительного примера циклоалкильная часть (циклоалкил)карбониламино необязательно может быть замещена одним-тремя заместителями, выбранными из галогена, циано, алкокси, гидроксила, нитро, галогеналкила и алкила.

Как правило, термин "замещенный" независимо от того, присутствует ли перед ним термин "необязательно" или нет, относится к замещению водородных радикалов в данной структуре радикалом указанного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и их примерах. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может содержать заместитель в каждом положении группы, которое может быть замещено, и когда в какой-либо определенной структуре более одного положения могут быть замещены больше чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, такие заместители могут быть либо одинаковыми, либо отличными друг от друга в каждом положении. Кольцевой заместитель, такой как гетероциклоалкил, может быть связан с другим кольцом, таким как циклоалкил, с образованием спиро-бициклической кольцевой системы, например оба кольца содержат один общий для этих колец атом. Как должно быть понятно специалистам в данной области, комбинации заместителей, предусматриваемые настоящим изобретением, представляют собой такие комбинации, которые обеспечивают образование стабильных или химически достижимых соединений.

Фраза "стабильный или химически достижимый", как это использовано в настоящем описании, относится к соединениям, которые, по существу, не изменяются, будучи подверженными условиям, которые делают возможным их получение, определение и предпочтительно их выделение, очистку и применение по одному или более назначениям, которые раскрываются в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения стабильное соединение или химически достижимое соединение представляет собой соединение, которое, по существу, не изменяется, когда его выдерживают при температуре 40°C или ниже, в отсутствие влаги или в других химически реактивных условиях, по меньшей мере, в течение недели.

Как это использовано в настоящем описании, термин "бициклическая конденсированная кольцевая система" или "бициклическая кольцевая система" относится к двум кольцам, у которых два атома являются общими для этих колец. Любое кольцо может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Каждое кольцо также может содержать 1-3 гетероатома.

Как это использовано в настоящем описании, термин "трициклическая конденсированная кольцевая система" или "трициклическая кольцевая система" относится к бициклической кольцевой системе, в которой третье кольцо является конденсированным с бициклической кольцевой системой таким образом, что третье кольцо имеет, по меньшей мере, общих два атома с бициклической кольцевой системой. В некоторых вариантах воплощения все три кольца имеют, по меньшей мере, один общий атом. Любое из колец в трициклической кольцевой системе может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Каждое из колец может включать 1-3 гетероатома.

В некоторых вариантах воплощения алифатические группы, алкильные группы, арильные группы, гетероциклические группы, карбоциклические группы и бициклические или трициклические кольцевые системы содержат один или несколько заместителей. Заместители выбирают из тех, которые являются стабильными в реакционных условиях способа по настоящему изобретению, как это должно быть известно специалистам в данной области. Примеры заместителей включают галоген, -Q₁, -OQ₁, -OH, защищенный OH (такой как ацилокси), фенил (Ph), замещенный Ph, -OPh, замещенный -OPh, -NO₂, -CN, -NHQ₁, -N(Q₁)₂, -NHCOQ₁, -NHCONHQ₁, -NQ₁CONHQ₁, -NHCON(Q₁)₂, -NQ₁CON(Q₁)₂, -NQ₁COQ₁, -NHCO₂Q₁, -NQ₁CO₂Q₁, -CO₂Q₁, -COQ₁, -CONHQ₁, -CON(Q₁)₂, -S(O)₂Q₁, -SONH₂, -S(O)Q₁, -SO₂NHQ₁, -SO₂N(Q₁)₂, -NHS(O)₂Q₁, -NQ₁S(O)₂Q₁, =O, =S, =NNHQ₁, =NN(Q₁)₂, =N-OQ₁, =NNHCOQ₁, =NNQ₁СOQ₁, =NNНСO₂Q₁, =NNQ₁СO₂Q₁, =NNНSO₂Q₁, =NNQ₁SO₂Q₁ или =NQ₁, где Q₁ представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, арильную или аралкильную группу.

Как это использовано в настоящем описании, атомы азота в гетероциклическом кольце необязательно могут быть замещены. Подходящие заместители по атому азота включают Q₂, COQ₂, S(O)₂Q₂ и CO₂Q₂, где Q₂ представляет собой алифатическую группу или замещенную алифатическую группу.

Если не указано иное, структуры, представленные в настоящей заявке, также включают все стереохимические формы этих структур; т.е. R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения.

Термин "по существу чистый" относится к стереохимической чистоте соединения, которая больше 90%. В некоторых вариантах воплощения стереохимическая чистота соединения больше 95%. В других вариантах воплощения стереохимическая чистота соединения составляет 99% или больше.

Термин "селективная кристаллизация" означает кристаллизацию по существу чистого изомера из растворителя, содержащего смесь изомеров.

Термин "динамическая кристаллизация" означает кристаллизацию по существу чистого изомера из растворителя, содержащего смесь изомеров, в условиях, которые вызывают изомеризацию смеси изомеров с получением изомера, который селективно кристаллизуется. Например, в случае разделения энантиомеров изомеризация более растворимого энантиомера до менее растворимого изомера в результате приводит к кристаллизации менее растворимого изомера, поскольку равновесие между изомерами регулируется кристаллизацией в сторону менее растворимого энантиомера. Конкретный пример динамической кристаллизации может включать эпимеризацию аномерного углерода в растворителе в условиях, в которых происходит селективная кристаллизация одного, по существу, чистого энантиомера.

Если не указано иное, структуры, представленные в настоящей заявке, также включают соединения, которые различаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов.

Различные "защитные группы", "блокирующие группы" или "амин-блокирующие группы" можно использовать в способах по настоящему изобретению. Примеры амин-блокирующих групп или защитных групп включают, но не ограничиваются этим, -Q⁷, -C(O)Q⁷, -C(O)OQ⁷, -SOQ⁷, -SO₂Q⁷, -SO₃Q⁷, -SO₂N(Q⁷)₂, -C(O)C(O)Q⁷, -C(O)C(O)OQ⁷, -C(O)CH₂C(O)Q⁷, -C(O)N(Q⁷)₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)Q⁷, -C(=NH)N(Q⁷)₂, -C(O)N(OQ⁷)Q⁷, -C(=NOQ⁷)Q⁷, -P(O)(Q⁷)₂ и -P(O)(OQ⁷)₂; где Q⁷ представляет собой водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу. Предпочтительно, Q⁷ представляет собой C_1-12 алифатическую группу, C_3-10 циклоалифатическую группу, (C_3-10 циклоалифатическая группа)-C_1-12 алифатическую группу, C_6-10 арил, (C_6-10 арил)-(C_1-12 алифатическая группа)-, C_3-10 гетероциклил, (C_6-10 гетероциклил)-C_1-12 алифатическую группу, C_5-10 гетероарил или (C_5-10 гетероарил)-(C_1-12 алифатическя группа)-.

Как это использовано в настоящем описании, термин "кислота Льюиса" относится к группе, способной к обобществлению или акцептированию электронной пары. Примеры кислот Льюиса включают, но не ограничиваются этим, BF₃-этераты и галогениды металлов, алкоксиды и смешанные галогениды/алкоксиды (например, Al(O-алкил)₂Cl, Al(O-алкил)Cl₂). Металлы могут представлять собой алюминий, титан, цирконий, магний, медь, цинк, железо, олово, бор, иттрий, лантан и самарий.

EDCI представляет собой 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. HOBt представляет собой 1-гидроксибензотриазол. HOSuc представляет собой N-гидроксисукцинимид. ТГФ представляет собой тетрагидрофуран. TFA представляет собой трифторуксусную кислоту. DCM представляет собой дихлорметан. DMAP представляет собой 4-диметиламинопиридин. DIPEA представляет собой диизопропилэтиламин. DMF (ДМФА) представляет собой диметилформамид. TFA представляет собой трифторуксусную кислоту. CBZ представляет собой бензилоксикарбонил. ¹H-ЯМР представляет собой протонный ядерный магнитный резонанс. ТСХ представляет собой тонкослойную хроматографию. TEMPO представляет собой свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси.

II. Способы и промежуточные соединения

В основном, настоящее изобретение относится к способам и промежуточным соединениям, используемым для получения пространственно-специфических соединений.

Конкретно, способы и промежуточные соединения, описанные в настоящей заявке, являются полезными для получения ингибитора HCV протеазы формулы 2.

где

R₃ представляет собой RW- или P4-L3-P3-L2-P2-;

R₄ представляет собой -NH-CR₁R'₁-CH(OH)C(O)-NHR₂;

каждый W независимо представляет собой связь, -NR₄, -O- или -S-;

каждый из P2, P3 и P4 независимо представляет собой связь, H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкилсульфанил, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный аралкилсульфанил, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный моно- или диариламино или необязательно замещенный моно- или дигетероариламино, при условии, что

когда L2 отсутствует и P3 представляет собой H, тогда L3 и P4 отсутствуют;

когда P2 не является концевой группой, тогда P2 связан с сердцевинной структурой формулы 3 и P2 также связан с L2, если эта группа присутствует, или с P3, если L2 отсутствует;

когда P3 не является концевой группой, тогда P3 связан с L2, если эта группа присутствует, или с P2, если L2 отсутствует, и P3 также связан с L3, если эта группа присутствует, или с P4, если L3 отсутствует;

каждый L2 или L3 независимо представляет собой связь, -C(O)- или -SO₂-;

каждый R₁ и R'₁ независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенную гетероалифатическую группу или необязательно замещенный гетероаралкил, или каждый R₁ и R'₁ вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать 3-7-членное необязательно замещенное циклоалифатическое кольцо.

В некоторых вариантах воплощения R₃ представляет собой P2-, который представлен структурой:

где

каждый T независимо представляет собой связь, H, -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO₂-;

каждый R независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; и

каждый R₅ и R₆ независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероарилалкил, или

R₅ и смежный с ним R₆, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-7-членный, необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или 6-12-членный, необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR₄-; и каждый R₇ независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил.

В некоторых вариантах воплощения R₁ представляет собой P3-L2-P2, который представлен структурой:

В некоторых вариантах воплощения R₃ представляет собой P4-L3-P3-L2-P2, который представлен структурой:

где

каждый T независимо представляет собой связь, H, -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO₂-;

каждый R независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

каждый R₅, R₆, R₇ и R₈ независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероарилалкил, или

R₅ и смежный с ним R₆, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-7-членный, необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или 6-12-членный, необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором каждое гетероциклическое кольцо необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR₄-; и каждый R₇ независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил;

R₇ и смежный с ним R₆, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 5-7-членный, необязательно замещенный моноциклический гетероцикл, 5-7-членный, необязательн