Сульфонамидные соединения или их соли

Сульфонамидные соединения или их соли

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к сульфонамидному соединению или к его соли, которое может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, а в частности фармацевтической композиции для лечения дисфункции нижних мочевых путей.

Предшествующий уровень техники

Гиперактивность мочевого пузыря, которая является одним из заболеваний, вызывающим дисфункцию нижних мочевых путей, представляет собой клиническое состояние заболевания, характеризующегося острым позывом к мочеиспусканию независимо от присутствия или отсутствия недержания мочи, и обычно сопровождается учащенным мочеиспусканием (поллакиурией) и учащенным ночным мочеиспусканием (никтурией) (Neurourology and Urodynamics, 21, p. 167-78 (2002)). В настоящее время, для лечения этого заболевания используют, главным образом, антихолинергическое средство, и постоянное лечение дает определенные результаты. Однако сообщалось, что применение этого средства связано с некоторыми проблемами у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или у пожилых пациентов, поскольку известно, что такое средство вызывает побочные эффекты, такие как сухость во рту, запор и нечеткое зрение, а также существует риск задержки мочи. Кроме того, известно, что встречаются пациенты, у которых лечение антихолинергическим средством не дает улучшение. Вышеупомянутые факты указывают на то, что в настоящее время крайне необходимо разработать лекарственное средство, которое обладало бы новым механизмом действия на повышенную активность мочевого пузыря.

Простагландин E₂ (PGE₂) представляет собой биологически активное вещество, предшественником которого является арахидоновая кислота, и которое, как известно, участвует в регуляции функций организма посредством связанных с G-белком рецепторов четырех подтипов, то есть, EP1, EP2, EP3 и EP4.

Известно, что интравезикулярное введение PGE2 вызывает сильный позыв к мочеиспусканию и снижает объем мочевого пузыря у человека (Urological Research, 18(5), 349-352 (1990)), а также приводит к снижению объема мочевого пузыря у крыс (The Journal of Urology, 153(6) 2034-8 (1995)), при этом существует вероятность того, что PGE2 негативно влияет на функцию нижних мочевых путей. За последние годы появились сообщения о том, что введение антагониста рецептора EP1 крысам с моделью поражения спинного мозга может улучшать функцию мочеиспускания (Journal of The Japanese Urological Association, February 2001, vol. 92, No. 2, р. 304), причем нарушение функции мочеиспускания у мышей с моделью стриктуры мочеиспускательного канала устранялось посредством блокирования рецептора EP1, а интравезикулярное введение PGE2 приводило к еще большему ухудшению уже нарушенной функции мочеиспускания (патентный документ 1). Следовательно, можно считать, что антагонист рецептора EP1 может быть использован в качестве средства для лечения дисфункции нижних мочевых путей.

Кроме того, что касается антагониста рецептора EP1, то механизм его действия, как предполагается, позволяет устранять побочные эффекты, ассоциированные с введением антихолинергического средства, а также предполагается, что он может давать благоприятный эффект у пациентов, у которых не наблюдалось улучшение состояния при лечении указанным антихолинергическим средством. Кроме того, предполагается, что это средство, благодаря своему действию на чувствительные нервы, будет также способствовать ослаблению ярко выраженных субъективных симптомов. Более того, сообщалось, что такое средство позволяло улучшать клиническое состояние и при этом не снижало эффективности мочеиспускания у крыс с повреждением спинного мозга (General Assembly Proceedings of the 89th Japanese Urological Association, (Kobe, 2001), pamphlet, MP-305), а поэтому было высказано предположение, что такое средство безопасно и может быть введено пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или пожилым пациентам.

Кроме того, также хорошо известно, что PGE₂ продуцируется на определенном участке в результате воспаления или патологиях ткани, и известно, что он ответственен за появление боли или высокой температуры, а также усиливает воспалительную реакцию. В последние годы стало известно, что антагонист рецептора EP1 является эффективным у животных с моделью болей различных типов, таких как воспалительная боль (Anesthesiology, 97(5), 1254-1262 (2002)), послеоперационная боль (Anesthesia and Analgesia, 95(6), 1708-1712 (2002)) и невропатическая боль (Anesthesia and Analgesia, 93(4), 1012-1017 (2001)). Кроме того, имеются сообщения о клиническом эффекте введения антагониста рецептора EP1, который ослабляет боль во внутренних органах, вызываемую соляной кислотой (Gastroenterology, 124(1), 18-25 (2003)). Исходя из вышеупомянутых фактов, очевидно, что антагонист рецептора EP1 может быть также использован в качестве средства для устранения болей различных типов.

Кроме того, известно, что антагонист рецептора ЕР1 оказывает ингибирующее действие на пораженные очаги крипты слизистой толстой кишки и на образование полипов в тонком кишечнике (патентный документ 2), и очевидно, что антагонист рецептора ЕР1 может быть также использован в качестве средства для лечения рака толстой кишки, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы и т.п.

Так, например, в литературе (патентные документы 3, 4, 5 и 6, соответственно) описаны сульфонамидные соединения, действующие как антагонисты рецептора ЕР1, например, соединения, представленные формулами (А), (В), (С) и (D).

[химическая формула 1]

(В вышеуказанной формуле, R⁴ представляет собой (1) водород, (2) С_1-8алкил, С_2-8алкенил или С_2-8алкинил, (3) _С1-6алкил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из групп COOZ⁸, CONZ⁹Z¹⁰, OZ⁸, и С_1-4алкокси-С_1-4алкокси, (4) С_3-7циклоалкил или (5) С_1-4алкил, С_2-4алкенил или С_2-4алкинил, каждый из которых замещен фенилом или С_3-7циклоалкилом, а Z⁴ представляет собой SO₂ или СО. Определение других символов можно найти в указанной публикации).

[химическая формула 2]

(В вышеуказанной формуле, R⁵ представляет собой изопропил, изобутил, 2-метил-2-пропенил, циклопропилметил, метил, этил, пропил, 2-пропенил или 2-гидрокси-2-метилпропил. Определение других символов можно найти в указанной публикации).

[химическая формула 3]

(В вышеуказанной формуле, кольцо А представляет собой 5-8-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным. Определение других символов можно найти в указанной публикации).

[химическая формула 4]

(В вышеуказанной формуле, А представляет собой гетероциклическую группу, которая может быть замещенной, а Z представляет собой низший алкилен. Определение других символов можно найти в указанной публикации).

Список документов

Патентные документы

[патентный документ 1] Описание публикации заявки на патент США

No. 2005/0020646

[патентный документ 2] Проспект публикации Международной заявки

WO 00/069465

[патентный документ 3] Проспект публикации Международной заявки

WO 98/027053

[патентный документ 4] Проспект публикации Международной заявки

WO 02/072564

[патентный документ 5] Проспект публикации Международной заявки

WO 06/121097

[патентный документ 6] Проспект публикации Международной заявки

WO 07/072782

Описание сущности изобретения

Проблема, которая может быть решена с помощью настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению, которое может быть использовано в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции, и в частности в фармацевтической композиции, которая может быть использована для лечения дисфункции нижних мочевых путей.

Способы решения указанных проблем

Авторами настоящего изобретения были проведены крупномасштабные исследования антагонистов рецептора ЕР1, в результате которых было обнаружено, что соединение формулы (I) или его соль обладают сильным антагонистическим действием на рецептор ЕР1 и дают превосходный эффект при лечении состояния поллакиурии, и эти исследования были положены в основу настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и наполнитель.

[химическая формула 5]

(где R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют собой Н, галоген, R⁰, галоген-низший алкил, -ОН или -О-R⁰, либо R¹ и R², взятые вместе с двумя смежными атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5-8-членное циклоалкеновое кольцо;

R³ представляет собой 2-фторпропил, 2-фторбутил, 2,2-дифторэтил или 3-фтор-2-метилпропил;

L представляет собой низший алкилен;

А представляет собой фенил, который может быть замещенным, или моноциклический гетероарил, который может быть замещенным;

В представляет собой фенилен, который может быть замещенным, или моноциклический гетероарилен, который может быть замещенным;

Х представляет собой -CO₂R⁰, -СО₂Н или -СО-NH-SO₂-R⁰, а

R⁰ представляет собой низший алкил).

В этой связи, в настоящем описании, если это не указано особо, символы, приведенные в одной химической формуле, также используются и в другой химической формуле, и эти символы имеют одно и то же значение.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения дисфункции нижних мочевых путей, содержащей соединение формулы (I) или его соль, то есть, средство, используемое для лечения дисфункции нижних мочевых путей и содержащее соединение формулы (I) или его соль.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения дисфункции нижних мочевых путей и к способу лечения дисфункции нижних мочевых путей, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.

Эффект настоящего изобретения

Соединение формулы (I) или его соль обладают сильным антагонистическим действием на рецептор ЕР1 и могут быть использованы в качестве средства для предупреждения и/или лечения дисфункции нижних мочевых путей или т.п.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения

Ниже приводится подробное описание настоящего изобретения.

В описании настоящего изобретения "низший алкил" представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-6 атомов углерода (далее просто обозначаемый С_1-6), например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил или т.п. В другом варианте изобретения, низший алкил представляет собой С_1-4алкил, а в еще одном варианте изобретения, С_1-2алкил.

"Низший алкилен" представляет собой С_1-6алкилен с прямой или разветвленной цепью, например, метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 1,1,2,2-тетраметилэтилен или т.п. В другом варианте изобретения, низший алкилен представляет собой С_1-4алкилен, а в другом варианте изобретения, С_1-2алкилен.

Термин "галоген" означает F, Cl, Br или I.

Термин "галоген-низший алкил" означает С_1-6алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. В другом варианте изобретения, этот термин означает низший алкил, замещенный 1-5 галогенами, в еще одном варианте изобретения, С_1-2алкил, замещенный 1-5 галогенами, а в другом варианте изобретения, трифторметил.

"5-8-членное циклоалкеновое кольцо" представляет собой углеводородное кольцо, имеющее 5-8 атомов углерода и одну двойную связь, а в частности, оно представляет собой циклопентен, циклогексен, циклогептен или циклооктен. В другом варианте изобретения, такое кольцо представляет собой циклогептен или циклогексен, а в еще одном варианте изобретения, циклопентен.

Термин "R¹ и R², взятые вместе с двумя смежными атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать 5-8-членное циклоалкеновое кольцо" означает, что R¹ и R² могут связываться с двумя смежными атомами углерода на бензольном кольце и вместе с этими атомами углерода могут образовывать 5-8-членное циклоалкеновое кольцо. В частности, это означает, что R¹ и R² могут быть объединены с бензольным кольцом, с которым они связаны, и представляют собой индан, тетрагидронафталин или т.п. В другом варианте изобретения, R¹ и R², взятые вместе с бензольным кольцом, с которым они связаны, представляют собой индан.

"Моноциклический гетероарил" представляет собой одновалентную группу, составляющую моноциклическое 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и такие атомы в кольце, как атом серы или атом азота могут быть окислены с образованием оксида или диоксида. Моноциклическим гетероарилом являются, например, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил или т.п. В другом варианте изобретения, моноциклическим гетероарилом является фурил, тиазолил или пиридил.

"Моноциклический гетероарилен" представляет собой двухвалентную группу, образованную путем удаления любого одного атома водорода, присутствующего на кольце вышеуказанного "моноциклического гетероарила", и таким моноциклическим гетероариленом являются, например, пиридиндиил, пиримидиндиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, триазиндиил, фурандиил, тиофендиил, пирролдиил, оксазолдиил, изоксазолдиил, оксадиазолдиил, тиазолдиил, изотиазолдиил, тиадиазолдиил, имидазолдиил, пиразолдиил, триазолдиил, тетразолдиил или т.п. В другом варианте изобретения, моноциклическим гетероариленом являются пиридиндиил, пиримидиндиил, пиридазиндиил, пиразиндиил, тиофендиил или тиазолдиил.

"Фенилен" представляет собой двухвалентную группу, образованную в результате удаления любого атома водорода фенила, а в частности, фенилен представляет собой 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен. В другом варианте изобретения, указанным фениленом является 1,4-фенилен.

В описании настоящей заявки, термин "который может быть замещенным" означает отсутствие замещения или замещение 1-5 заместителями, а в другом варианте изобретения, 1-3 заместителями. Кроме того, если присутствует множество заместителей, то они могут быть одинаковыми или различными.

Примерами заместителей в "фениле, который может быть замещенным" или в "моноциклическом гетероариле, который может быть замещенным", в соединении А, и в "фенилене, который может быть замещенным" или в "моноциклическом гетероарилене, который может быть замещенным", в соединении В, являются группы, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, галоген-низшего алкила, -ОН и -О-низшего алкила; а в другом варианте изобретения, такими заместителями являются группы, выбранные из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и -О-низшего алкила.

Ниже представлены некоторые варианты соединения формулы (I).

(1) Соединение, в котором R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют собой галоген, R⁰, галоген-низший алкил или -О-R⁰, или соединение, в котором R¹ и R², взятые вместе с двумя смежными атомами углерода, с которым они связаны, образуют циклопентеновое кольцо или циклогексеновое кольцо. В другом варианте изобретения, таким соединением является соединение, в котором R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют собой галоген или R⁰, либо соединение, в котором R¹ и R², взятые вместе с двумя смежными атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопентеновое кольцо. В другом варианте изобретения, таким соединением является соединение, в котором R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют собой галоген или R⁰. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором R¹ и R², взятые вместе с двумя смежными атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклопентеновое кольцо.

(2) Соединение, в котором R³ представляет собой 2-фторпропил, 2-фторбутил или 3-фтор-2-метилпропил. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором R³ представляет собой 2-фторпропил. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором R³ представляет собой 2-фторбутил. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором R³ представляет собой 3-фтор-2-метилпропил.

(3) Соединение, в котором L представляет собой метилен.

(4) Соединение, в котором А представляет собой фенил, замещенный галогеном(ами), фурил, замещенный метилом(ами), тиазолил, замещенный метилом(ами), 2-пиридилом или 3-пиридилом. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором А представляет собой тиазолил, замещенный метилом(ами), 2-пиридилом или 3-пиридилом. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором А представляет собой тиазолил, замещенный метилом(ами). В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором А представляет собой 2-пиридил или 3-пиридил.

(5) Соединение, в котором В представляет собой тиофендиил, пиридиндиил, пиримидиндиил или фенилен, который может быть замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из метила, F и метокси. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором В представляет собой тиофендиил или фенилен, который может быть замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из метила, F и метокси. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором В представляет собой фенилен.

(6) Соединение, в котором Х представляет собой -СО₂Н или -СО-NH-SO₂-R⁰. В другом варианте изобретения, указанным соединением является соединение, в котором Х представляет собой -СО₂Н.

(7) Соединение, которое представляет собой комбинацию из двух или более групп, описанных в (1)-(6).

В частности, могут быть представлены нижеследующие комбинации.

(8) Соединение формулы (I), в котором L представляет собой метилен.

(9) Соединение (8), в котором А представляет собой фенил, замещенный галогеном(ами), фурил, замещенный метилом(ами), тиазолил, замещенный метилом(ами), 2-пиридилом или 3-пиридилом.

(10) Соединение (8), в котором Х представляет собой -СО₂Н или -СО-NH-SO₂-R⁰.

(11) Соединение (10), в котором R³ представляет собой 2-фторпропил, 2-фторбутил или 3-фтор-2-метилпропил.

(12) Соединение (10), в котором В представляет собой тиофендиил, пиридиндиил, пиримидиндиил или фенилен, который может быть замещен одной группой, выбранной из группы, состоящей из метила, F и метокси.

Конкретными примерами соединений согласно изобретению являются соединения, описанные ниже в (13), или их соли.

(13) 4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойная кислота,

4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(2-{[(2R)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(2-{[(2S)-3-фтор-2-метилпропил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-{[(6-{[(2R)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойная кислота,

4-{[(6-{[(2S)-2-фторбутил](пиридин-2-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойная кислота,

4-[(5-хлор-2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(5-хлор-2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4-метилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(2-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-[(2-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-4,5-диметилфенокси)метил]бензойная кислота,

4-{[(6-{[(2S)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойная кислота и

4-{[(6-{[(2R)-2-фторпропил](пиридин-3-илсульфонил)амино}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)окси)метил}бензойная кислота.

В некоторых случаях, соединение формулы (I) может иметь таутомеры или геометрические изомеры, в зависимости от типа заместителей. В описании настоящего изобретения, соединение формулы (I) описано только для одной формы изомера, однако настоящее изобретение включает и другие изомеры, отдельные формы изомеров или их смесь.

Кроме того, в некоторых случаях, соединение формулы (I) может иметь асимметрический(е) атом(ы) углерода или аксиальную асимметрию, и соответственно, оно может существовать в форме оптических изомеров. Настоящее изобретение также включает отдельную форму этих оптических изомеров соединения формулы (I) или их смеси.

Кроме того, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые пролекарства соединения, представленного формулой (I). Термин "фармацевтически приемлемое пролекарство" означает соединение, имеющее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п. посредством сольволиза или в физиологических условиях. Примерами групп, образующих пролекарство, являются группы, описанные в публикации Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), или в публикации "Iyakuhin no Kaihatsu (Pharmaceutical Research and Development)"(Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Bunshi Sekkei (Drug Design), 163-198.

Кроме того, солью соединения формулы (I) является фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), и такой солью может быть кислотно-аддитивная соль или соль, образованная основанием, в зависимости от типа заместителей. В частности, примерами являются кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и соли, образованные органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п., а также соли, образованные неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и т.п., или соли, образованные органическими основаниями, такими как металамин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п., и соли, образованные различными аминокислотами и аминокислотными производными, такими как ацетиллейцин и т.п., соли аммония и другие соли.

Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты, любые кристаллические полиморфы соединения формулы (I) и его соли. Настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.

(Способ получения)

Соединение формулы (I) и его соль могут быть получены различными известными методами синтеза исходя из свойств, определяемых их основной структурой или типом заместителей. В некоторых случаях, с точки зрения технологии получения и в зависимости от типа функциональных групп, может оказаться эффективным замещение функциональной группы соответствующей защитной группой (группой, способной легко превращаться в функциональную группу) на стадии превращения исходного соединения в промежуточное соединение. Примерами такой защитной группы являются защитные группы, описанные в публикации "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4^th edition, 2006)", P.G.M. Wuts and T.W.Greene и т.п., которые могут быть соответствующим образом выбраны и использованы в зависимости от условий проведения реакции. В этих методах нужное соединение может быть получено путем введения защитной группы для проведения реакции, с последующим, если это необходимо, удалением указанной защитной группы.

Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено путем введения конкретной группы на стадии превращения исходного соединения в промежуточное соединение тем же способом, который был описан выше для введения защитных групп, либо путем осуществления дополнительной реакции с использованием полученного соединения формулы (I). Эта реакция может быть осуществлена методом, известным специалистам в данной области, таким как общая этерификация, амидирование, дегидратация и т.п.

Ниже описаны репрезентативные способы получения соединения формулы (I). Каждый из этих способов получения может быть также осуществлен в соответствии с указаниями, приведенными в цитируемых работах. Кроме того, способы получения согласно изобретению не ограничиваются примерами, описанными ниже.

(Способ получения 1)

[химическая формула 6]

(В этой формуле, Lv представляет собой уходящую группу или -ОН).

Соединение (I) согласно изобретению может быть получено посредством реакции взаимодействия соединения (I) с соединением (2), имеющим уходящую группу. В данном случае, примерами уходящих групп являются галоген, метансульфонилоксигруппа, п-толуолсульфонилоксигруппа и т.п.

В этой реакции, соединение (I) и соединение (2), имеющие уходящую группу, используют в эквивалентном количестве, либо с некоторым избытком любого соединения, и их смесь перемешивают при температуре от температуры охлаждения до температуры кипячения с обратным холодильником, а предпочтительно, при 0°С - 80°С, в растворителе, который является инертным для данной реакции или в отсутствие растворителя, обычно в течение периода времени от 0,1 часа до 5 дней. В данном случае может быть использован любой растворитель, и примерами такого растворителя являются, но не ограничиваются ими, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, ацетонитрил и их смеси. В некоторых случаях может оказаться предпочтительным небольшое ускорение реакции для осуществления взаимодействия в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, трет-бутоксид калия и т.п., или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия и т.п.

[Ссылки]

"Organic Functional Group Preparations", S.R. Sandler and W.Karo, 2^nd Edition, Vol.1, Academic Press Inc., 1991;

"Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry)(5^th Edition)", edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005)(Maruzen)

Кроме того, соединение (I) согласно изобретению может быть также получено посредством реакции Митцунобу, то есть, реакции взаимодействия соединения (1) с соединением (2), где Lv представляет собой -ОН. Эта реакция может быть осуществлена при температуре от температуры охлаждения и до комнатной температуры, а предпочтительно, при температуре от температуры охлаждения льдом до комнатной температуры, в растворителе, который является инертным для данной реакции, например, в таких растворителях, как простые эфиры, такие как ТГФ, диоксан, диэтиловый эфир и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и т.п., ароматические углеводороды, такие как толуол, бензол и т.п., ДМФ или т.п., в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, три-н-бутилфосфин, трис(диметиламино)фосфин, трифенилфосфин, дифеноксифенилфосфин, дифенил(2-пиридил)фосфин, (4-диметиламино)дифенилфосфин и т.п., и азодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, диметилазодикарбоксилат и т.п.

(Способ получения 2)

[химическая формула 7]

(В этой формуле, R^3A представляет собой 2-гидроксипропил, 2-гидроксибутил или 3-гидрокси-2-метилпропил, а R^3B представляет собой 2-фторпропил, 2-фторбутил или 3-фтор-2-метилпропил)

В формуле (I), соединение (I-а), где R³ представляет собой 2-фторпропил, 2-фторбутил или 3-фтор-2-метилпропил, может быть также получено посредством фторирования гидроксильной группы соединения (3). Эта реакция может быть осуществлена при температуре от температуры охлаждения до комнатной температуры, а предпочтительно, при температуре от -78°С до температуры охлаждения льдом с использованием фторирующего реагента, такого как трифторид диэтиламиносеры, трифторид морфолиносеры, 2,2-дифтор-1,3-диметилимидазолидин и т.п. в растворителе, который является инертным для данной реакции, таком как галогенированные углеводороды, гексан, бензол и т.п.

[Ссылки]

"Organic Reactions", wtitten by M. Hudlicky, Vol.35, Sections 513-633, John Wiley & Sons, 1988;

"Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry)(5th Edition)", edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)

(Способ получения 3). Другие способы получения

Кроме того, некоторые соединения, представленные формулой (I), могут быть также получены из соединения согласно изобретению, полученного, как описано выше, любыми комбинированными способами, обычно используемыми специалистами, например, такими как гидролиз, конденсация и т.п. Так, например, эти соединения могут быть получены посредством реакций, описанных ниже, а также методами, описанными в нижеследующих примерах, методами, известными специалистам, или модифицированными методами.

3-1: Реакция гидролиза

Соединение формулы (I), где Х представляет собой -СО₂Н, может быть получено путем гидролиза соединения, полученного способом получения 1, где Х представляет собой -CO₂R⁰. В данном случае, реакция гидролиза может быть осуществлена, как описано в вышеупомянутой публикации "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)", P.G.M. Wuts and T.W.Greene.

3-2: Конденсация

Соединение формулы (I), где Х представляет собой -СО-NH-SO₂-R⁰, может быть получено путем реакции конденсации соединения, в котором Х представляет собой -СО₂Н, с сульфонамидом.

В этой реакции, карбоновую кислоту и сульфонамид используют в эквивалентном количестве, либо один из этих реагентов используют в избыточном количестве, и смесь перемешивают при температуре от температуры охлаждения до температуры нагревания, предпочтительно, при температуре от -20°С до 60°С, обычно в течение периода времени от 0,1 часа до 5 дней, в растворителе, который является инертным для данной реакции, в присутствии конденсирующего агента. Примерами используемых в описании растворителей является, но не ограничиваются ими, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметоксиэтан и т.п., ДМФ, ДМСО, этилацетат, ацетонитрил и их смеси. Примерами конденсирующих агентов являются, но не ограничиваются ими, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, азид дифенилфосфорной кислоты и оксихлорид фосфора. В некоторых случаях, для проведения реакции может оказаться предпочтительным использование дополнительного реагента (например, 4-диметиламинопиридина, 4-пирролидинопиридина и т.п.). В некоторых случаях может оказаться предпочтительным небольшое ускорение реакции для осуществления взаимодействия в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен и т.п., или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидрид натрия и т.п.

Кроме того, может быть также применен метод, в котором карбоновую кислоту превращают в ее реакционноспособное производное, с последующим проведением реакции взаимодействия указанного реакционноспособного производного с сульфонамидом. В данном случае, примерами реакционноспособного производного карбоновой кислоты являются галогенангидриды кислот, которые могут быть получены посредством реакции взаимодействия с галогенирующим реагентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид и т.п., и смешанные ангидриды кислот, которые могут быть получены посредством реакции взаимодействия с изобутилхлорформиатом или т.п. Реакция взаимодействия указанного реакционноспособного производного и сульфонамида может быть осуществлена при температуре от температуры охлаждения до температуры нагревания, предпочтительно, при температуре от -20°С до 60°С, в растворителе, который является инертным для данной реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры и т.п.

(Синтез исходного соединения)

Исходные соединения, используемые в способах получения, описанных выше, могут быть получены, например, методами, описанными в вышеупомянутых патентных документах 3, 4 и 6, а также методами, описанными ниже в препаративных примерах, с применением методов, известных специалистам, или модифицированных методов.

Соединения формулы (I) могут быть выделены и очищены в виде свободных соединений, а также в виде их солей, гидратов, сольватов или кристаллических полиморфных веществ. Соли соединений формулы (I) могут быть получены стандартной реакцией образования соли.

Выделение и очистка могут быть осуществлены общими химическими методами синтеза, такими как экстракция, фракционная кристаллизация, фракционная хроматография различных типов и т.п.

Различные изомеры могут быть получены путем отбора соответствующего исходного соединения или его выделения на основе различий физико-химических свойств изомеров. Так, например, оптические изомеры могут быть получены общими методами оптического разделения рацемических продуктов (например, посредством фракционной кристаллизации, приводящей к превращению данного соединения в диастереомерные соли в присутствии оптически активных оснований или кислот, а также с помощью хроматографии на хиральной колонке или т.п., и другими способами), либо они могут быть также получены из соответствующего оптически активного исходного соединения.

Фармакологическую активность соединения формулы (I) подтверждают нижеследующими тестами.

Пример теста 1. Тест, проводимый для измерения антагонистической активности по отношению к рецептору с использованием клеток, экспрессирующих рецептор ЕР1

Клетки НЕК293 (Американская коллекция типовых культур), стабильно экспрессирующие крысиный рецептор ЕР1, распределяли по лункам 96-луночного планшета, покрытых поли-D-лизином (название продукта: BIOCOAT, PDL96W, черный/прозрачный, Nippon Becton Dickinson) при плотности 2×104 клеток/лунку за один день до проведения эксперимента, и инкубировали в течение ночи при 37°С в атмосфере 5% диоксида углерода (СО₂) в культуральной среде, содержащей 10% фетальную бычью сыворотку (FBS) (название продукта: DMEM, Invitrogen). Культуральную среду заменяли загрузочным буфером (промывочным раствором, содержащим 4 мкМ флуоресцентно меченного индикатора (название продукта: Fluo3-AM, Dojindo): сбалансированный солевой раствор Хэнкса (HBSS), 20 мМ 2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этансульфоновую кислоту (HEPES)-гидроксид натрия (NaOH), 2,5 мМ пробенецида и 0,1% альбумина бычьей сыворотки (BSA)), и оставляли на 3 часа при комнатной температуре, после чего клетки промывали с помощью приспособления, предназначенного для промывки планшетов (название продукта: ELx405, Bio-Tek Instruments, Inc.) и содержащего промывочный раствор. Затем добавляли соединение, которое было предварительно растворено и разб