Химический способ

Химический способ

Реферат

Настоящее изобретение относится к химическим способам приготовления определенных производных хиназолина или их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к способу приготовления определенных промежуточных соединений, пригодных для приготовления производных хиназолина и к способам приготовления производных хиназолина, используя указанные промежуточные соединения.

В частности, настоящее изобретение относится к химическим способам и промежуточным соединениям, пригодным для приготовления соединения 4-(4-фтор-2-метилиндол-1Н-5-илокси)-6-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолин. Это соединение подпадает под раскрытие WO 00/47212 и описано в Примере 240 этой заявки.

Соединение 4-(4-фтор-2-метилиндол-1Н-5-илокси)-6-метокси-7-[3-(пирролидин-1-ил)пропокси]хиназолин описано в настоящей заявке с помощью формулы I

и как AZD2171, кодовый номер, под которым известно соединение.

Нормальный ангиогенез играет важную роль в разнообразных процессах, включая эмбриональное развитие, заживление ран и некоторых составляющих женской репродуктивной функции. Нежелательный или патологический ангиогенез связан с болезненными состояниями, включая диабетическую ретинопатию, псориаз, злокачественные новообразования, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому (Fan и др., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Полагают, что изменение проницаемости сосудов играет важную роль как в нормальных, так и в патологических физиологических процессах (Cullinan-Bove и др., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger и др., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Были идентифицированы определенные полипептиды, которые в условиях in vitro обладают стимулирующим действием на рост эндотелиальных клеток, включая кислые и щелочные факторы роста фибробластов (aFGF и bFGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Активность фактора роста VEGF, посредством ограниченной экспрессии его рецепторов, в отличие от таковой у FGF, является относительно специфичной по отношению к клеткам эндотелия. Исследования, проведенные в последнее время, убедительно свидетельствуют о том, что VEGF является существенным стимулятором как нормального, так и патологического ангиогенеза (Jakeman и др., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch и др., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) и проницаемости сосудов (Connolly и др., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Антагонистическое действие по отношению к VEGF путем блокирования VEGF при помощи антитела может приводить к ингибированию роста опухолей (Kim и др., 1993, Nature 362: 841-844).

Рецепторные тирозинкиназы (RTK) занимают важное место в передаче биохимических сигналов через плазматическую мембрану клеток. Как правило, эти трансмембранные молекулы включают внеклеточный лиганд-связывающий домен, связанный при помощи сегмента в плазматической мембране с внутриклеточным доменом тирозинкиназы. Связывание лиганда с рецептором приводит к стимулированию связанной с рецептором активности тирозинкиназы, что приводит к фосфорилированию остатков тирозина как в рецепторе, так и в других внутриклеточных молекулах. Эти изменения в фосфорилировании тирозина инициируют каскадный путь передачи сигналов, что приводит ко многим ответным реакциям клеток. К настоящему времени было идентифицировано по крайней мере девятнадцать различных подсемейств RTK на основании гомологии аминокислотных последовательностей. Одно из этих подсемейств в настоящее время состоит из fins-подобного рецептора тирозинкиназы, Flt-1 (также называется VEGFR-1), рецептора KDR, содержащего домен со вставкой киназы (который также называется VEGFR-2 или Flk-1) и другого fins-подобного рецептора тирозинкиназы, Flt-4. Было показано, что две эти родственные RTK, Flt-1 и KDR, связывают VEGF с высоким сродством (De Vries и др., 1992, Science 255: 989-991; Terman и др., 1992, Biochem Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Связывание VEGF с этими рецепторами, которые экспрессируются в гетерологичных клетках, ассоциировано с изменениями уровня фосфорилирования тирозина белков клетки и потоками кальция.

VEGF является ключевым стимулятором васкулогенеза и ангиогенеза. Этот цитокин вызывает фенотипическое образование отростков сосудов путем стимулирования пролиферации эндотелиальных клеток, экспрессии протеазы и миграции, и последующей организацией этих клеток с образованием капилляра (Keck и др., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux и др., Microvasc. Res., 55: 29-42,1998; Pepper и др., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996). Кроме того, VEGF вызывает значительное повышение проницаемости сосудов (Dvorak и др., Int. Arch. Allergy Immunol., 707: 233-235, 1995; Bates и др., Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), стимулируя формирование сверхпроницаемости, недоразвитой сосудистой сети, что является характерной особенностью патологического ангиогенеза.

Было показано, что активирование только KDR достаточно для активизации всех основных фенотипических ответных реакций на VEGF, включая пролиферацию эндотелиальных клеток, миграцию и выживание, и индуцирование проницаемости сосудов (Meyer и др., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng и др., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille и др., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

Ангиогенез и/или повышенная проницаемость сосудов присутствует при многих различных болезненных состояниях, включая злокачественное новообразование (включая лейкоз, множественную миелому и лимфому), диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркому Капоши, гемангиому, острую и хроническую нефропатии, атерому, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, астму, острое воспаление, чрезмерное образование рубцов и спаек, лимфатический отек, эндометриоз, дисфункциональное маточное кровотечение и заболевания глаз с пролиферацией сосудов сетчатки, включая дегенерацию желтого пятна, связанную со старением.

AZD2171 является эффективным ингибитором VEGF RTK и проявляет >800-5000-кратную селективность по сравнению с VEGFR-2, по сравнению с тирозинкиназой рецептора фактора роста эпидермиса, тирозинкиназой ErbB2 рецептора, тирозинкиназой ТЕК (Tie-2) рецептора и циклин-зависимой киназой-2. AZD2171 проявляет очень хорошую активность в условиях in vitro как (а) фермент и (б) в исследованиях HUVEC, которые описаны в WO 00/47212 (страницы 80-83). Значения AZD2171 IC₅₀ для ингибирования выделенной KDR (VEGFR-2), Flt-1 (VEGFR-1) и Flt-4 (VEGFR-3) тирозинкиназной активности в ферментативном исследовании составляли <2 нМ, 5±2 нМ и ≤3 нМ соответственно. AZD2171 эффективно ингибирует VEGF-стимулированную пролиферацию клеток эндотелия (IC₅₀ значение 0,4±0,2 нМ в исследовании HUVEC), но не ингибирует пролиферацию базальных клеток эндотелия существенно при >1250 раз больше концентрации (IC₅₀ значение >500 нМ). Рост ксенотранслантированной опухоли Calu-6 на модели солидной опухоли в условиях in vivo, описанной в WO 00/47212 (страница 83), ингибируется на 49%^**, 69%^*** и 91%^*** через 28 дней после ежедневного один раз в сутки перорального лечения с помощью 1, 5, 3 и 6 мг/кг/сутки AZD2171 соответственно (Р^**<0,01, Р^***<0,0001; односторонний t критерий). Было показано, что AZD2171 проявляет широкий спектр противоопухолевой активности на многих моделях после ежедневного один раз в сутки перорального лечения (Wedge и др., (2005) Cancer Research 65(10), 4389-4440).

В WO 02/12227 описаны несколько возможных путей получения индолокси бициклических соединений. Однако в WO 02/12227 специфически не раскрыт способ получения соединения формулы I.

В WO 00/47212 описан путь получения соединений формулы I (см. Пример 240). Этот путь получения соединения формулы I удовлетворительный для синтеза относительно небольших количеств соединения. Однако в этом пути задействован линейный, а не конвергентный синтез, для которого требуется применение многих стадий очистки и выделения большого количества промежуточных соединений. По существу, суммарный выход синтеза не является высоким. Существует потребность в более эффективном синтезе соединений формулы I, пригодном для получения больших количеств этого соединения. Также существует потребность в более эффективном синтезе промежуточных соединений, пригодных для синтеза соединений формулы I, для получения больших количеств этих промежуточных соединений.

Предпочтительно, новые синтезы должны минимизировать количество промежуточных соединений, которые необходимо выделять, и не должны использовать дорогие и трудоемкие методики очистки. Дополнительно, новые синтезы должны образовывать постоянно высококачественные соединения, в частности, для того, чтобы образовать высококачественное соединение формулы I для соответствия требованиям высокой чистоты для фармацевтического продукта. Новые синтезы также должны использовать методики и реагенты, которые могут безопасно использоваться на производственном предприятии и которые отвечают рекомендациям по охране окружающей среды.

В соответствии с настоящим изобретением, сейчас мы обеспечили улучшенные способы приготовления AZD2171, соединения формулы I.

В соответствии с настоящим изобретением, также обеспечиваются способы для приготовления ключевых промежуточных соединений, которые могут использоваться для приготовления AZD2171.

Новые способы являются благоприятными, поскольку они позволяют получить соединения высокого качества и с высоким выходом в большом количестве. Способы позволяют существенно уменьшить количество промежуточных соединений, которые следует выделить, и, в целом, являются более конвергентными, чем предыдущие пути. Такие изменения обеспечивают существенные преимущества относительно времени и затрат.

Для избегания неопределенности термин "AZD2171", как используется в настоящей заявке, относится к свободному основанию AZD2171, если специально не указано иначе.

Ключевым промежуточным соединением, которое может использоваться для получения AZD2171, является 2-метил-4-фтор-5-гидрокси-индол, соединение формулы II

В Примере 237 WO 00/47212 описаны три пути приготовления соединения формулы II.

(i) В первом пути задействована реакция 2-фтор-4-нитроанизола с 4-хлорфеноксиацетонитрилом в диметилформамидном (ДМФА) растворителе в присутствии трет-бутоксида калия с последующим восстановлением с водородом, используя катализатор палладий на древесном угле, с получением смеси 4-фтор-5-метоксииндола и 6-фтор-5-метоксииндола. После защиты с азота индола с трет-бутоксикарбонилом смесь защищенных индолов подвергают реакции в тетрагидрофурановом (ТГФ) растворителе с трет-бутиллитием и метилйодидом, затем с трифторуксусной кислотой, получая смесь 6-фтор-5-метокси-2-метил-индола и 4-фтор-5-метокси-метилиндола. После очистки 4-фтор-5-метокси-метилиндол подвергают реакции с трибромидом бора в метиленхлориде, получая соединение формулы II, 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндол.

(ii) Во втором пути задействована реакция этилацетоацетата с 1,2,3-трифтор-4-нитробензолом в ТГФ в присутствии гидрида натрия с образованием 3-ацетилметил-1,2-дифтор-4-нитробензола. Затем 3-ацетилметил-1,2-дифтор-4-нитробензол подвергают реакции с триметилортоформиатом в метиленхлориде в присутствии монтмориллонита с образованием 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропил)-4-нитробензола. После этого 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропил)-4-нитробензол подвергают реакции с бензиловым спиртом в диметилацетамиде (DMA) в присутствии гидрида натрия с образованием 3-ацетилметил-1-бензилокси-2-фтор-4-нитробензола. Это соединение циклизируют и снимают защиту путем взаимодействия с 10% палладием на древесном угле в этаноле/уксусной кислоте в присутствии водорода, получая соединение формулы II, 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндол.

(iii) В третьем пути задействована реакция 1,2-дифтор-3-(2,2-диметоксипропил)-4-нитробензола с метилатом натрия в метаноле, получая 3-ацетилметил-2-фтор-1-метокси-4-нитробензол. Это соединение циклизируют и снимают защиту путем взаимодействия с трихлоридом титана в ацетоне в присутствии ацетата аммония, получая 4-фтор-5-метокси-2-метилиндол. Затем 4-фтор-5-метокси-метилиндол подвергают реакции с трибромидом бора в метиленхлориде, получая соединение формулы II, 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндол.

Пути, описанные в документах предшествующего уровня техники, для получения соединения формулы II достаточны для синтеза относительно небольших количеств соединения. Тем не менее, они все требуют выделения каждого из промежуточных соединений и, следовательно, предусматривают много стадий выделения и/или очистки. Это приводит к удовлетворительному суммарному выходу соединения формулы II, используемого в небольшом масштабе. Однако пути, описанные в документах предшествующего уровня техники, неприемлемы для применения в промышленном масштабе, поскольку они предусматривают много стадий выделения и/или очистки, которые не могут быть эффективно осуществлены в промышленном масштабе. В частности, пути, описанные в документах предшествующего уровня техники, непригодны для применения для приготовления фармацевтического продукта с высокой чистотой.

Следовательно, существует потребность в более эффективном синтезе соединения формулы II, подходящего для применения для получения бóльших количеств этого соединения. Предпочтительно, новые синтезы не должны предусматривать дорогостоящие и трудоемкие выделения и/или очистки. Таким образом, в новом синтезе должно быть уменьшено количество необходимых методик выделения и/или очистки, посредством этого уменьшена стоимость и время производства. Предпочтительно, в новом синтезе должно быть минимизировано количество растворителей, используемых при осуществлении метода, что улучшает экологические показатели и предоставляет возможность для восстановления растворителя. Предпочтительно, новый синтез также должен обеспечивать устойчивый и надежный способ выделения соединения формулы II и равным образом обеспечивать высокое качество соединения формулы II, например, для того, чтобы соответствовать нормативным требования для внедрения исходных веществ в получение фармацевтических продуктов.

В международной патентной заявке, номер публикации WO 2004/009542 описан альтернативный способ получения 2-метил-4-фтор-5-гидрокси-индола.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ приготовления соединения формулы II из производного нитробензола формулы III

где R¹ и R² независимо выбирают из фтора, хлора, брома, йода и необязательно замещенного алкилсульфонилокси, такого как трифторокси или тозилокси,

где способ включает стадии:

(а) взаимодействие соединения формулы III со сложным эфиром формулы (IV)

где R³ представляет собой подходящую этерифицирующую группу,

получая соединение формулы V

(б) взаимодействие соединения формулы V с гидроксильным ионом в присутствии соли арил-алкил аммония или соли тетра-алкил аммония, получая соединение формулы VI

(в) взаимодействие соединения формулы VI, получая соединение формулы VII

(г) восстановление соединения формулы VII, получая соединение формулы II. В одном варианте осуществления R¹ и R² независимо выбирают из фтора, хлора, брома и йода. В другом варианте осуществления R¹ и R² независимо выбирают из фтора, хлора и брома. В другом варианте осуществления R¹ представляет собой фтор и R² представляет собой бром. В другом варианте осуществления оба R¹ и R² представляют собой фтор, R³ представляет собой подходящую этерифицирующую группу, такую как необязательно замещенный C_1-6алкил или необязательно замещенный бензил.

Квалифицированный специалист в данной области техники способен выбрать подходящие эстерифицирующие группы, которые не будут препятствовать способам этого варианта осуществления изобретения и будет позволять осуществить удаление сложноэфирной группы при осуществлении стадии способа (в).

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил или бензил. В другом варианте осуществления R³ представляет собой С_1-4алкил. В дальнейшем варианте осуществления R³ представляет собой С₄алкил, подходящ трет-бутил.

Условия реакции для способа (а)

Реакцию способа (а) подходяще осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран или ацетонитрил, или в другом варианте осуществления подходящего неполярного растворителя, такого как толуол, триметилбензол или ксилол, в присутствии подходящего основания, такого как трет-бутоксид натрия или трет-пентоксид натрия. В другом варианте осуществления неполярный растворитель выбирают из толуола или триметилбензола.

Реакцию стадии (а) осуществляют при температуре в интервале, например, от 50 до 110°С, подходяще в интервале от 60 до 80°С, более подходяще в интервале от 65 до 75°С.

Соединение формулы IV подходяще может быть выбрано из метил 3-оксобутаноата, этил 3-оксобутаноата, пропил 3-оксобутаноата, бутил 3-оксобутаноата, втор-бутил 3-оксобутаноата и трет-бутил 3-оксобутаноата. Альтернативно соединение формулы IV может быть выбрано из метил 3-оксобутаноата, этил 3-оксобутаноата и трет-бутил 3-оксобутаноата. Подходяще можно использовать трет-бутил 3-оксобутаноат, так как для него требуется применение более мягких условий реакции в способе, что обладает преимуществом, поскольку реакции легче осуществить и при этом получают меньшее количество побочных продуктов.

Условия реакции для способа (б)

Реакцию способа (б) подходяще осуществляют в подходящем растворителе, таком как вода, или смешивающемся с водой растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.

Реакцию стадии (б) осуществляют при температуре в интервале, например, от 30 до 70°С, подходяще в интервале от 40 до 60°С, более подходяще в интервале от 45 до 55°С.

Примеры солей арил-алкил аммония включают Тритон В (гидроксид триметил бензил аммония), который является коммерчески доступным. Примеры солей тетра-алкил аммония включают хлорид тетра-бутил аммония и бромид тетра-бутил аммония.

Условия реакции для способа (в)

Реакцию способа (в) подходяще осуществляют в подходящем растворителе, таком как дихлорметан в присутствии кислоты, такой как трифторуксусной кислоты, или толуол в присутствии кислоты, такой как пара-толуол сульфоновой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты или смесь уксусной кислоты и серной кислоты.

Если используют трифторуксусную кислоту в дихлорметане, то реакцию стадии (в) осуществляют при температуре в интервале, например, от 0 до 40°С, подходяще в интервале от 10 до 35°С, более подходяще в интервале от 20 до 30°С. Если используют толуол в присутствии пара-толуол сульфоновой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты или смеси уксусной кислоты и серной кислоты, то реакцию стадии (в) осуществляют при температуре в интервале между 80°С и точкой кипения смеси растворитель/кислота. В одном варианте осуществления температура составляет 90°С.

Условия реакции для способа (г)

Квалифицированному специалисту в данной области техники хорошо известны различные способы, подходящие для восстановления соединения формулы VII.

Например, дитионит натрия или газообразный водород в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на угле. Если используют дитионит натрия, то реакцию способа (г) подходяще осуществляют в подходящем растворителе, таком как вода, или смешивающемся с водой растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или спирт, например, метанол, этанол или изопропанол, благоприятно в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия. Более подробные сведения можно найти в Comprehensive Organic Transformations" под ред. Richard C.Larock, опубликованной John Wiley и Sons, 2-е изд., которая включена в настоящую заявку в качестве ссылки.

Реакцию стадии (г) осуществляют при температуре в интервале, например, от 0 до 50°С, подходяще в интервале от 10 до 40°С, более подходяще в интервале от 20 до 30°С.

Способ первого аспекта настоящего изобретения является благоприятным, так как он обеспечивает возможность получения соединения формулы II высокого качества и с высоким выходом в промышленном масштабе.

Стадии (а)-(в) необязательно можно осуществлять в виде непрерывного процесса без выделения и/или очистки промежуточных соединений формул V и VI. Это существенно уменьшает время и стоимость приготовления соединения формулы II в промышленном масштабе.

В одном аспекте способ приготовления соединения формулы II дополнительно может включать стадию (д) выделения и/или очистки соединения формулы II. Стадия (д) может включать любые подходящие стадии или методики для выделения желательного продукта, которые описаны в литературе и/или известны квалифицированному специалисту в данной области техники. Предпочтительные стадии, которые будут использоваться, будут обеспечивать продукт высокого качества и высокой чистоты.

Стадия (д), например, также может включать кристаллизацию, используя подходящую систему растворителей. Примером подходящей системы растворителей является система растворителей, содержащих растворенный продукт в дихлорметане и кристаллизацию путем добавления изогексана или изогептана, что обеспечивает получение соединение формулы II с высокой чистотой, обычно с чистотой больше 90%, подходяще больше 98%.

В другом аспекте изобретения обеспечивается соединение формулы VI, или его соль, или его защищенное производное. Примерами защищенных производных являются соединения, в которых гидрокси группа заменена C_1-6алкокси или арилокси.

Другим ключевым промежуточным соединением, которое может использоваться для получения AZD2171, является соединение формулы VIII

где R⁴ представляет собой защитную группу.

В примере 7 заявки WO 03/064413 описан путь приготовления соединения формулы VIII, где R⁴ представляет собой бензил. В этот путь задействована реакция свободного основания 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолина с 4-фтор-5-гидрокси-2-метилиндолом и карбонатом калия в N-метил пирролидиноне в качестве растворителя, получая соединение формулы VIII. В примере 7 заявки WO 03/064413 указано, что 7-бензилокси-4-хлор-6-метоксихиназолин получают из 7-бензилокси-6-метокси-3,4-дигидрохиназолин-4-она путем взаимодействия с тионилхлоридом в диметилформамиде в качестве растворителя.

Пути, описанные в документах предшествующего уровня техники, для получения соединения формулы VIII достаточны для синтеза относительно небольших количеств соединения. Однако для всех их необходимо выделение и/или очистка промежуточных соединений. Это приводит к удовлетворительному, но не высокому, суммарному выходу соединения формулы VIII.

Следовательно, существует потребность в более эффективном синтезе соединения формулы VIII, подходящем для получения больших количеств этого соединения. Предпочтительно, в новом синтезе не должны применяться дорогие и трудоемкие методики выделения и/или очистки. Следовательно, в новом синтезе должно быть уменьшено количество необходимых методик выделения и/или очистки, уменьшая таким образом стоимость и время приготовления. Новый способ также подходяще должен обеспечивать эффективное выделение соединения формулы VIII в кристаллической форме с высокой чистотой и выходом, где кристаллическая форма будет иметь хорошие фильтрационные характеристики.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ приготовления соединения формулы VIII

где R⁴ представляет собой защитную группу

из соединения формулы IX

где способ включает стадии:

(е) взаимодействие соединения формулы IX со средством, используемым для получения производных, получая соединение формулы Х,

где L¹ представляет собой уходящую группу; и

(ж) взаимодействие соединения формулы Х с соединением формулы II (2-метил-4-фтор-5-гидрокси-индол) необязательно in situ и необязательно в присутствии растворителя, используемого на стадии (е), получая соединение формулы VIII.

Термин 'защитная группа' относится к группам, которые легко удаляются в мягких кислотных условиях, нейтральных условиях или мягких щелочных условиях. Подходящими методами защиты являются методы, известные специалисту в данной области техники. Могут применяться общепринятые защитные группы в соответствии со стандартной практикой (для иллюстрации см. T.W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley и Sons, 1991). Подходящими защитными группами на R⁴ являются бензил, замещенный бензил (например, С_1-4алкоксибензил, ди-алкоксибензил, алкилбензил и ди-С_1-4адлкибензил), трет-бутил, 1,1-диметил-1-этилметил, аллил, замещенный аллил (такой как С_1-4алкилаллил) или метоксиэтоксиметил. В другом варианте осуществления R⁴ представляет собой бензил.

Для избежания неопределенности термин 'in situ' обозначает, что реакцию осуществляют без выделения продуктов с предыдущей стадии способа.

Способ второго аспекта изобретения является благоприятным, так как он обеспечивает возможность получения соединения формулы VIII с высокой чистотой и высоким выходом в промышленном масштабе.

Средство, используемое для получения производных, может включать любое подходящее средство для введения уходящей группы в 4-е положение соединения формулы IX. Примеры для L¹ включают хлор, бром, йод и необязательно замещенный алкилсульфонил, такой как трифлил и тозил. Примеры средств, используемых для получения производных, включают хлорирующий реагент (такой как оксихлорид фосфора), бромирующий реагент (такой как оксибромид фосфора или смесь N-бромсукцинимида и три-изопропил фосфита) и йодирующий реагент.

Если средство, используемое для получения производных, представляет собой хлорирующий, бромирующий или йодирующий реагент, то стадия способа (е) может включать:

(е) взаимодействие соединения формулы IX с подходящим средством, используемым для получения производных в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя, где реакцию осуществляют путем:

(е-1) добавления смеси соединения формулы IX и основания в растворителе к смеси средства, используемого для получения производных, в растворителе при температуре в интервале от 60 до 110°С в течение приблизительно 60 минут;

или

(е-2) добавления средства, используемого для получения производных, к смеси соединения формулы IX и основания в растворителе при температуре окружающей среды в течение приблизительно 15 минут и после этого нагревания реакционной смеси в течение приблизительно 90 минут до температуры в интервале от 70 до 90°С и перемешивания реакционной смеси при этой температуре приблизительно в течение 1 часа; или

(е-3) добавления средства, используемого для получения производных, к смеси соединения формулы IX и основания в растворителе при температуре в интервале от 60 до 110°С в течение приблизительно 15 минут.

Подходящий растворитель на стадии (е) выбирают из толуола, хлорбензола, 1,2-диметоксиэтана, ацетонитрила и анизола. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой анизол или толуол. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой анизол.

Подходящий растворитель на стадии (ж) выбирают из толуола, хлорбензола, 1,2-диметоксиэтана и анизола. В одном варианте осуществления растворитель представляет собой анизол или толуол. В другом варианте осуществления растворитель представляет собой анизол.

К растворителям может быть необходимо добавлять сорастворитель или сорастворители на стадии (е) и (ж), например, для растворения промежуточных соединений хлорбензилина или индола. Например, анизол необязательно может содержать ацетонитрил и N-метил пиролидинон и 1,2-диметоксиэтан может содержать N-метил пиролидинон.

В одном аспекте изобретения стадии (е) и (ж) осуществляют в толуоле в качестве растворителя.

В другом аспекте изобретения стадии (е) и (ж) осуществляют в анизоле в качестве растворителя.

Продукт со стадии (е) нет необходимости выделять перед осуществлением стадии (ж). Это позволяет осуществить способ в виде непрерывного способа без выделения и/или очистки промежуточного соединения формулы X. Это существенно уменьшает время и стоимость приготовления соединения формулы VIII в промышленном масштабе. Применение анизола в качестве растворителя реакции является благоприятным, поскольку этот растворитель сводит к минимуму образование побочных продуктов. Выбор растворителя также позволяет осуществить легкое и удобное выделение соединения формулы VIII. Например, если реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, то соединение формулы VIII обычно образует твердое вещество, где твердое вещество затем может быть собрано с помощью любого общепринятого метода.

Режим добавления реагентов на стадии (е) (то есть как описано на стадиях (е-1), (е-2) и (е-3)) является благоприятным, так как это сводит к минимуму образование побочных продуктов/примесей на этой стадии. Уменьшение образования побочных продуктов/примесей предоставляет возможность использования промежуточного соединения формулы X, полученного на стадии (е), на стадии (ж) без выделения и/или очистки. Уменьшение образования побочных продуктов/примесей на стадии (е) также предоставляет возможность правильной стереохимии реагентов на стадии (ж) способа и, следовательно, более эффективного осуществления реакции на этой стадии. В свою очередь, это обеспечивает высокий выход и высокую чистоту соединения формулы IX на стадии (ж).

Подходящий хлорирующий реагент для применения на стадии (е) представляет собой оксихлорид фосфора. Обычно, на стадии (е), применяют молярный избыток хлорирующего реагента по отношению к соединению формулы IX. Например, можно использовать молярный избыток в интервале от 1 до 2,0, подходяще в интервале от 1,2 до 1,4.

Подходящим основанием для применения на стадии (е) является основание, выбранное из триэтиламина и N,N-диизопропилэтиламина. В частности, основание представляет собой диизопроэтиламин. Добавление к реакционной смеси источника хлорида (такого как, например, гидрохлорид триэтиламина) может уменьшать образование побочных продуктов.

На стадии (е-1) реакцию осуществляют при температуре в интервале от 60 до 80°С, подходяще в интервале от 65 до 75°С, более подходяще в интервале от 70 до 75°С.

На стадии (е-2) добавление реагентов осуществляют при температуре окружающей среды. Под термином "температура окружающей среды" мы подразумеваем температуру в интервале от -10 до 30°С, в особенности температуру в интервале от 10 до 20°С, более предпочтительно температуру около 15°С. После этого реакционную смесь нагревали до температуры в интервале от 70 до 90°С, подходяще в интервале от 75 до 85°С, более подходяще в интервале от 80 до 85°С.

На стадии (е-3) реакцию осуществляют при температуре в интервале от 70 до 90°С, подходяще в интервале от 75 до 85°С, более подходяще в интервале от 80 до 85°С.

На стадии (е) термин "приблизительно" используется в выражениях "приблизительно 60 минут", "приблизительно 15 минут", "приблизительно 90 минут и "приблизительно 1 час" для указания того, что указанные промежутки времени не должны истолковываться как абсолютные значения, поскольку, что следует принять во внимание специалисту в данной области техники, периоды времени могут незначительно отличаться. Например, указанные периоды времени могут отличаться на ±50%, предпочтительно на ±15%, предпочтительно на ±10% от значений, указанных на стадии (е).

В одном аспекте изобретения, после осуществления стадии (е) способа, соединение формулы Х выделяют и/или очищают, например, перед хранением, транспортировкой и/или дальнейшей реакцией. Таким образом, в одном аспекте изобретения способ получения соединения формулы Х дополнительно включает стадию выделения соединения формулы X. Стадия может включать любые подходящие стадии или методики для выделения желательного продукта, которые описаны в литературе и/или известны квалифицированному специалисту в данной области техники. Предпочтительные стадии, которые будут использоваться, будут обеспечивать продукт высокого качества и высокой чистоты.

Реакцию стадии (ж) осуществляют при температуре в интервале от 60 до 85°С, подходяще в интервале от 65 до 80°С, более подходяще в интервале от 70 до 75°С.

В одном аспекте изобретения, после осуществления стадии (ж) способа, соединение формулы VIII выделяют и/или очищают, например, перед хранением, транспортировкой и/или дальнейшей реакцией. Таким образом, в одном аспекте изобретения способ получения соединения формулы VIII дополнительно включает стадию (з) выделения соединения формулы VIII. Стадия (з) может включать любые подходящие стадии или методики для выделения желательного продукта, которые описаны в литературе и/или известны квалифицированному специалисту в данной области техники. Предпочтительные стадии, которые будут использоваться, будут обеспечивать продукт высокого качества и высокой чистоты. Реакционная смесь может быть охлаждена до температуры окружающей среды, при этой температуре соединение формулы VIII обычно образует твердое вещество, и твердое вещество, образованное таким образом, может быть собрано с помощью любого подходящего метода, например, путем фильтрации.

Оба соединения, и соединение формулы IX, и исходное вещество - производное нитробензола формулы III являются коммерчески доступными или могут быть получены с помощью общепринятых методов. Например, соединение формулы IX может быть получено, как описано в примере 5 получение исходных веществ.

Другим ключевым промежуточным соединением, которое может применяться для получения AZD2171, является 7-гидрокси-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолин, соединение формулы XI

В примере 7 заявки WO 03/064413 описан путь приготовления соединения формулы XI. В этот путь задействована реакция 7-бензилокси-4-(2-метил-4-фториндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина (соединение формулы VIII) с формиатом аммония в диметилформамиде, содержащем 10% палладий на угле, получая соединение формулы XI.

Этот путь, описанный в документах предшествующего уровня техники, для получения соединения формулы XI является достаточным для синтеза относительно небольших количеств соединения. Однако для него необходимо выделение и/или очистка промежуточных соединений. Это приводит к удовлетворительному, но не высокому, суммарному выходу соединения формулы XI.

Следовательно, существует потребность в более эффективном синтезе соединения формулы XI, подходящем для получения бóльших количеств этого соединения. Предпочтительно, в новом синтезе не должны применяться дорогие и трудоемкие методики очистки. Следовательно, в новом синтезе должно быть уменьшено количество необходимых методик выделения и/или очистки, уменьшая таким образом стоимость и время приготовления. Предпочтительно, в новом синтезе должно быть сведено к минимуму количество растворителей, используемых при осуществлении способа, что улучшает экологические показатели и предоставляет возможность для восстановления растворителя. Новый синтез также должен предоставить возможность эффективной кристаллизации соединения формулы XI в кристаллической форме с хорошими фильтрационными характеристиками и с высокой чистотой и выходом.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ приготовления 7-гидрокси-4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метоксихиназолина, соединение формулы XI

из соединения формулы IX

где R⁴ представляет собой защитную группу,

где способ включает стадии:

(е) взаимодействие соединения формулы IX со средством, используемым для получения производных, получая соединение формулы Х,

где L¹ представляет собой уходящую группу

(ж) взаимодействие соединения формулы Х с соединением фор