Октагидропенталеновые соединения в качестве антагонистов хемокиновых рецепторов

Октагидропенталеновые соединения в качестве антагонистов хемокиновых рецепторов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США серийный № 60/995148, поданной 25 сентября 2007 года, содержание которой включено в настоящее описание.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хемокины представляют собой хемотактические цитокины, которые высвобождаются целым рядом клеток для привлечения лейкоцитов, как, например, макрофагов, Т-клеток, В-клеток, эозинофилов, базофилов и нейтрофилов, в места и из мест воспаления, или в пределах особых компартментов, например, лимфатических узлов (обзор представлен у Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865- 873 (1994) и Murphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)). Помимо стимулирующего хемотаксиса другие изменения могут быть селективно индуцированы хемокинами в чувствительных клетках, в том числе изменения формы клеток, транзиторные повышения концентрации внутриклеточных свободных ионов кальция ([Ca²⁺]), гранулярный экзоцитоз, положительная регуляция интегринов, образование биоактивных липидов (например, лейкотриенов), и окислительный взрыв, связанный с активацией лейкоцитов. Таким образом, хемокины являются ранними модуляторами воспалительного ответа, осуществляя высвобождение медиаторов воспаления, хемотаксис и транссудацию в места инфекции или воспаления.

Существует четыре класса хемокинов, CXC (α), CC (β), C (γ), и CX₃C (δ), в зависимости от того, разделены ли первые два цистеина одной аминокислотой (C-X-C), являются смежными (C-C), имеют пропущенную цистеиновую пару (C) или разделены тремя аминокислотами (CX₃C). α-хемокины, такие как интерлейкин-8 (IL-8), белок стимулятор активности роста меланомы (MGSA) и фактор 1 стромальных клеток (SDF-1) являются хемотаксичными прежде всего для нейтрофилов и лимфоцитов, тогда как β-хемокины, такие как RANTES, MIP-1α, MIP-1β, моноцитарный хемотаксический белок-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 и эотаксин являются хемотаксическими для макрофагов, Т-клеток, эозинофилов и базофилов (Deng, et al., Nature, 381:661-666 (1996)). Хемокиновый лимфотактин C демонстрирует специфичность в отношении лимфоцитов (Kelner, et al., Science, 266:1395-1399 (1994)), тогда как CX₃C хемокин фракталкин проявляет специфичность в отношении лимфоцитов и моноцитов (Bazan, et al., Nature, 385:640-644 (1997)).

Хемокины связываются со специфичными рецепторами клеточной поверхности, принадлежащими семейству белков, сопряженных с G-белком, с семью трансмембранными доменами (обзор представлен у Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)), называемыми «хемокиновыми рецепторами». При связывании родственных им лигандов хемокиновые рецепторы трансдуцируют внутриклеточный сигнал через сопряженный гетеротримерный G белок, что в результате приводит к быстрому повышению концентрации внутриклеточного кальция. Существует по меньшей мере двенадцать хемокиновых рецепторов человека, которые связываются или отвечают на β-хемокины следующим характерным профилем: CCR1 (или «CKR-1» или «CC-CKR-1») MIP-1α, MIP-1β, MCP-3, RANTES (Ben-Barruch, et al., J. Biol. Chem., 270:22123-22128 (1995); Neote, et al., Cell, 72:415425 (1993)); CCR2A и CCR2B (или «CKR-2A»/«CKR-2A» или «CC-CKR-2A»/«CC-CKR2A») MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4; CCR3 (или «CKR-3» или «CC-CKR-3») эотаксин, RANTES, MCP; (Ponath, et al., J. Exp. Med., 183:2437-2448 (1996)); CCR4 (или «CKR-4» или «CC-CKR-4») TARC, MDC (Imai, et al., J. Biol. Chem., 273:1764-1768 (1998)); CCR5 (или «CKR-5» или «CC-CKR-5») MIP-1α, RANTES, MIP-1β; (Sanson, et al., Biochemistry, 35:3362-3367 (1996)); CCR6 MIP-3α (Greaves, et al., J. Exp. Med., 186:837-844 (1997)); CCR7 MIP-3β и 6Ckine (Campbell, et al., J. Cell. Biol., 141:1053-1059 (1998)); CCR8 I-309, HHV8 vMIP-I, HHV-8 vMIP-II, MCV vMCC-I (Dairaghi, et al., J. Biol. Chem., 274:21569-21574 (1999)); CCR9 TECK (Zaballos, et al., J. Immunol., 162:5671-5675 (1999)), D6 MIP-1 бета, RANTES, и MCP-3 (Nibbs, et al., J. Biol. Chem., 272:32078-32083 (1997)), и антиген группы крови Даффи RANTES, MCP-1 (Chaudhun, et al., J. Biol. Chem., 269:7835-7838 (1994)).

Подразумевалось, что хемокиновые рецепторы, такие как CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CX₃CR1 и XCR1, являются важными медиаторами воспалительных и иммунорегуляторных нарушений и заболеваний, в том числе астмы и аллергических заболеваний, а также аутоиммунных патологий, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз.

Хемокиновый рецептор CCR2 экспрессируется, прежде всего, в моноцитах и активированных Т-лимфоцитах, и его функциональная активность может быть измерена по повышению цитозольного кальция или хемотаксису. CCR2 существует в двух изоформах, CCR2A и CCR2B. Эти две изоформы являются вариантами альтернативного сплайсинга единичного гена рецептора MCP-1 и отличаются только карбоксиконцевыми хвостами. Хромосомная локализация гена CCR2 расположена в 3p21. Лиганды, которые были идентифицированы как селективные и высокоаффинные, представляют собой CC хемокины, MCP-1, MCP-2, MCP-3 и MCP-4.

Высокоселективная экспрессия CCR2 делает его идеальной мишенью для воздействия для прерывания неадекватной направленной миграции моноцитов и Т-клеток. Клинические показания для такого воздействия имеют место при воспалительных заболеваниях и опосредованных Т-клетками аутоиммунных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, астма, аллергические реакции, хроническая обструктивная болезнь легких, атеросклероз, рестеноз, диабет I и II типов, метаболический синдром и нейропатическая боль. Эктопическая экспрессия MCP-1 и CCR2 в определенных опухолях указывает на то, что селективные антагонисты CCR2 будут иметь важность в иммунотерапии опухолей, особенно в ослаблении метастазирования.

С точки зрения клинической важности CCR2 идентификация соединений, которые модулируют функцию CCR2, представляет привлекательное направление в развитии новых терапевтических средств. Такие соединения представлены в настоящей заявке.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

его фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, биологически активным метаболитам или изомерам, где

R^a представляет собой H или необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил;

R^b выбран из необязательно замещенной группы, состоящей из -(CH₂)_n-арила, -CH(CH₃)-арила, -(CH₂)_n-ариларила, -(CH₂)_n-арилгетероарила, -(CH₂)_n-(C₃-C₈)циклоалкила, -(CH₂)_n-гетероарила, -(CH₂)_n-гетероциклила и -(C₃-C₈)циклоалкиларила; или

R^a и R^b, взятые вместе с атомом азота, образуют 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, декагидроизохинолинил, необязательно замещенный пиперидинил или необязательно замещенный пирролидинил;

Y выбран из необязательно замещенной группы, состоящей из 5,6,7,8-тетрагидро[1,6]нафтридинила, -NH-(CH₂)_n-гетероциклила, где NH присоединен к карбонилу и -гетероциклиларилу, где гетероциклил присоединен к карбонилу; и

n равно 0, 1 или 2.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему приведенному выше варианту осуществления, где Y выбран из необязательно замещенной группы, состоящей из 5,6,7,8-тетрагидро[1,6]нафтридинила, -NH-(CH₂)₂-пирролидинила и -пиперазинилфенила.

В третьем варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с любым из приведенных выше вариантов осуществления, где R^a представляет собой H или метил.

В четвертом варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с любым из представленных выше вариантов осуществления, где R^b выбран из необязательно замещенной группы, состоящей из -CH₂-фенила, -CH₂-фенилфенила, -(CH₂)₂-фенила, -CH(CH₃)-фенила, -CH₂CH₂-фенилфенила, -CH₂-фенилпиразолила, фенилпиразолила, инданила, -(CH₂)₂-индолила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, -(CH₂)-пиразинила, -(CH₂)-пиридинила, -(CH₂)₂-пиридинила, -(CH₂)₂-пирролидинила, -(CH₂)₂-тиенила, тетрагидротиенил-1,1-диоксида, -(CH₂)₂-пиперидинила, тетрагидропиранила и -циклогексилфенила.

В пятом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с любым из представленных выше вариантов осуществления, где R^b выбран из необязательно замещенной группы, состоящей из -CH₂-фенила, -(CH₂)₂-фенила, -CH₂-фенилпиразолила, инданила, -(CH₂)₂-индолила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, -(CH₂)₂-пиридинила и -циклогексилфенила.

В шестом варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с любым из представленных выше вариантов осуществления, где Y выбран из необязательно замещенной группы, состоящей из 5,6,7,8-тетрагидро[1,6]нафтиридинила и -пиперазинилфенила.

В седьмом варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с любым из представленных выше вариантов осуществления, где R^b выбран из необязательно замещенной группы, состоящей из -CH₂-фенила, -(CH₂)₂-фенила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, -CH₂-фенилпиразолила, инданила, -(CH₂)₂-пиридинила и -циклогексилфенила.

В восьмом варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с любым из представленных выше вариантов осуществления, где R^b выбран из необязательно замещенной группы, состоящей из -CH₂-фенила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и -циклогексилфенила.

В девятом варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с любым из представленных выше вариантов осуществления, где R^b необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, CN, OH, CF₃, OCF₃, NH₂, NH(CH₃) и N(CH₃)₂.

В десятом варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с любым из представленных выше вариантов осуществления, где Y необязательно замещен CF₃.

В одиннадцатом варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с любым из представленных выше вариантов осуществления, где R^a и R^b, взятые вместе с атомом азота, образуют 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,6]нафтиридинил, необязательно замещенный пиперидинил или необязательно замещенный пирролидинил.

В двенадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с одиннадцатым вариантом осуществления, где необязательно замещенный пиперидинил или необязательно замещенный пирролидинил необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из необязательно замещенного циклогексила и необязательно замещенного фенила.

В тринадцатом варианте осуществления изобретение относится к соединению в соответствии с любым из представленных выше вариантов осуществления, где Y необязательно замещен 5,6,7,8-тетрагидро[1,6]нафтиридинилом.

В четырнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с тринадцатым вариантом осуществления, где необязательно замещенный пиперидинил замещен необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным пирролидинилом.

В пятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с четырнадцатым вариантом осуществления, где необязательно замещенный пиперидинил замещен необязательно замещенным пирролидинилом.

В шестнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с четырнадцатым вариантом осуществления, где необязательно замещенный пиперидинил замещен необязательно замещенным фенилом.

В семнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению в соответствии с двенадцатым вариантом осуществления, где необязательно замещенный пирролидинил замещен необязательно замещенным циклогексилом.

В восемнадцатом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения состояния у пациента, предусматривающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по пункту 1 или его физиологически приемлемой соли, где указанное состояние выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, астмы, хронической обструктивной болезни легких, сепсиса, псориаза, псориатического артрита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, волчанки, рассеянного склероза, ювенильного хронического артрита, артрита Лайма, реактивного артрита, септического артрита, спондилоартропатии, системной красной волчанки, заболевания глаз, злокачественного новообразования, солидной опухоли, фибросаркомы, остеомы, меланомы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, глиобластомы, нейробластомы, тератокарциномы, злокачественных опухолей, например, легких, груди, желудка, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы, яичников, предстательной железы и прямой кишки и злокачественных заболеваний кроветворной системы (лейкоза и лимфомы), абеталипопротеинемии, акроцианоза, острых и хронических паразитарных или инфекционных процессов, острого лейкоза, острого лимфобластного лейкоза (ALL), острого миелолейкоза (AML), острой или хронической бактериальной инфекции, острого панкреатита, острой почечной недостаточности, аденокарциномы, воздушных эктопических систол, комплекса СПИД-деменция, алкогольного гепатита, аллергического конъюнктивита, аллергического контактного дерматита, аллергического ринита, недостаточности альфа-1 антитрипсина, бокового амиотрофического склероза, анемии, стенокардии, клеточной дистрофии переднего рога спинного мозга, анти cd3 терапии, антифосфолипидного синдрома, антирецепторных реакций гиперчувствительности, реакций гиперчувствительности, нарушения движений по типу гиперкинеза, экзогенного аллергического альвеолита, гипертензии, нарушения движений по типу гипокинеза, аортальной и периферической аневризмы, оценки гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, расслоения аорты, артериальной гипертензии, артериосклероза, артериовенозной фистулы, атаксии, спинномозжечковой дегенерации, стрептококкового миозита, структурных поражений мозжечка, подострого склерозирующего панэцефалита, обморока, сифилитического поражения сердечно-сосудистой системы, системной анафилаксии, синдрома системного воспалительного ответа, системного проявления ювенильного ревматоидного артрита, T-клеточного или FAB ALL, телеангиоэктазии, облитерирующего тромбоангиита, трансплантатов, травмы/геморрагии, реакций гиперчувствительности III типа, гиперчувствительности IV типа, нестабильной стенокардии, уремии, уросепсиса, крапивницы, порока сердца, варикозного расширения вен, васкулита, заболевания вен, тромбоза вен, фибрилляции желудочков, вирусных и грибковых инфекций, витального энцефалита/асептического менингита, гемофагоцитарного синдрома, связанного с жизненно важными функциями, синдрома Вернике-Корсакова, болезни Вильсона, отторжения трансплантата любого органа или ткани, фибрилляции предсердий (стабильной или пароксизмальной), трепетания предсердий, предсердно-желудочковой блокады, B-клеточной лимфомы, отторжения костного трансплантата, отторжения трансплантата костного мозга (ВМТ), отторжения трансплантата тонкой кишки, спинальной атаксии, блокады ножки пучка Гисса, лимфомы Беркитта, ожогов, сердечных аритмий, синдрома постишемического нарушения сократительной функции миокарда, опухолей сердца, кардиомиопатии, воспалительной реакции на сердечно-легочное шунтирование, отторжения хрящевого трансплантата, мозжечковой кортикальной дегенерации, нарушений функций мозжечка, хаотической или многоочаговой предсердной тахикардии, нарушений, связанных с химиотерапией, хронического миелолейкоза, хронического алкоголизма, хронических воспалительных патологий, хронического лимфолейкоза, хронической интоксикации салицилатами, колоректальной карциномы, застойной сердечной недостаточности, конъюнктивита, легочного сердца, заболевания коронарных артерий, болезни Крейтцфельда-Якоба, культурально-негативного сепсиса, кистозного фиброза, нарушений, связанных с терапией цитокинами, деменции боксеров, демиелинизирующих заболеваний, гемолитической лихорадки денге, дерматита, патологических состояний кожи, диабетического атеросклеротического заболевания, заболевания диффузных телец Леви, дилятационной застойной кардиомиопатии, нарушений базальных ганглиев, синдрома Дауна в зрелом возрасте, индуцированных лекарственными средствами нарушений движения, индуцированных лекарственными средствами, которые блокируют дофаминовые рецепторы ЦНС, чувствительности к лекарственному средству, экземы, энцефаломиелита, эндокардита, эндокринопатии, эпиглоттита, инфекции вирусом Эпштейна-Барра, эритромелалгии, экстрапирамидальных и мозжечковых нарушений, семейного гематофагоцитарного лимфоцитарного гистиоцитоза, отторжения имплантата эмбрионального тимуса, атаксии Фридрейха, нарушений функций периферических артерий, грибкового сепсиса, газовой гангрены, язвы желудка, гломерулонефрита, грамотрицательного сепсиса, грамположительного сепсиса, гранулом вследствие внутриклеточных организмов, волосато-клеточного лейкоза, болезни Галлерворден-Шпаца, сенной лихорадки, отторжения сердечного трансплантата, гемахроматоза, гемодиализа, гемолитического уремического синдрома/тромболитической тромбоцитопенической пурпуры, геморрагии, идиопатического легочного фиброза, опосредованной антителами цитотоксичности, астении, детской спинальной мышечной атрофии, воспаления аорты, гриппа A, воздействия ионизирующего излучения, иридоциклита/увеита/неврита зрительного нерва, ювенильного ревматоидного артрита, ювенильной спинальной мышечной атрофии, отторжения почечного трансплантата, легионеллы, лейшманиоза, липедемы, отторжения печеночного трансплантата, лимфедемы, малярии, злокачественной лимфомы, злокачественного гистиоцитоза, злокачественной меланомы, минингококкемии, метаболической/идиопатической, головной боли при мигрени, митохондриального многосистемного нарушения, моноклональной гаммопатии, множественной миеломы, многосистемных дегенераций (Mencel Dejerine- Thomas Shi-Drager и Machado-Joseph), миастении гравис, внутриклеточной микобактерии авиум, микобактерий туберкулеза, синдрома миелодисплазии, ишемических нарушений миокарда, карциномы носоглотки, хронической болезни легких новорожденных, нефрита, нефроза, нейродегенеративных заболеваний, нейрогенных мышечных дистрофий I, нейропенической лихорадки, неходжкинской лимфомы, окклюзии брюшной аорты и ее ветвей, окклюзионных артериальных нарушений, терапии okt3, орхита/эпидимита, орхита/процедур обратной вазэктомии, органомегалии, остеопороза, отторжения панкреатического трансплантата, карциномы поджелудочной железы, паранеопластического синдрома/злокачественной гиперкальциемии, отторжения трансплантата паращитовидной железы, воспалительного заболевания тазовых органов, хронического ринита, заболевания перикарда, саркомы Капоши, болезни Ходжкина, лимфомы, миеломы, лейкоза, злокачественного асцита, злокачественных заболеваний гематопоэтической системы, синдрома Crow-Fukase (POEMS) (полинейропатии, органомегалии, эндокринопатии, моноклональной гаммопатии, и синдрома изменений кожи), диабетической патологии, такой как глаукома при инсулинзависимом сахарном диабете, диабетическая ретинопатия или микроангиопатия, серповидно-клеточной анемии, хронического воспаления, синовита, гломерулонефрита, отторжения трансплантата, болезни Лайма, болезни Гиппеля-Линдау, пемфигоида, болезни Педжета, фиброза, саркоидоза, цирроза, тироидита, синдрома повышенной вязкости крови, болезни Рандю-Вебера-Ослера, хронического окклюзионного заболевания легких, астмы или отека после ожогов, травмы, излучения, инсульта, гипоксии, ишемии, синдрома гиперстимуляции яичников, постперфузионного синдрома, постинфузионного синдрома, пост-MI кардиотомного синдрома, преэклампсии, менометроррагии, эндометриоза, легочной гипертензии, гемангиомы детей младшего возраста, или инфицирования Herpes simplex, Herpes Zoster, вирусом иммунодефицита человека, парапоксвирусами, простейшими или токсоплазмой, прогрессирующего супрануклеарного паралича, первичной легочной гипертензии, лучевой терапии, феномена и болезни Рейно, болезни Рефсума, привычной тахикардии с узкими комплексами QRS, почечнососудистой гипертензии, рестриктивной кардиомиопатии, саркомы, сенильной хореи, сенильной деменции типа телец Леви, шока, кожного аллотрансплантата, синдрома изменений кожи, отека зрительного нерва или макулярного отека, неоваскулярного заболевания глаз, склерита, радиальной кератотомии, увеита, воспаления стекловидного тела, миопии, врожденных ямок в диске зрительного нерва, хронического отслоения сетчатки, осложнений после лечения лазером, конъюнктивита, болезни Штаргардта, болезни Илза, ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рестеноза, ишемии/реперфузионного повреждения, ишемического инсульта, окклюзии сосудов, обструкции сонных артерий, язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, диабета, сахарного диабета, инсулинзависимого сахарного диабета, аллергических заболеваний, дерматита склеродермии, заболевания «трансплантат против хозяина», отторжения органного трансплантата (в том числе, но не ограничиваясь перечисленным, отторжения трансплантата костного мозга и солидных органов), острого или хронического иммунологического заболевания, связанного с трансплантацией органов, саркоидоза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, болезни Кавасаки, нефротического синдрома, синдрома хронической усталости, грануломатоза Вегенера, пурпуры Геноха-Шенлейна, микроскопического васкулита почек, хронического активного гепатита, септического шока, синдрома токсического шока, септического синдрома, кахексии, инфекционных заболеваний, паразитарных заболеваний, синдрома приобретенного иммунодефицита, острого поперечного миелита, хореи Хантингтона, инсульта, первичного билиарного цирроза, гемолитической анемии, злокачественных заболеваний, болезни Аддисона, идиопатической болезни Аддисона, спорадической, полигландулярной недостаточности I типа и полигландулярной недостаточности II типа, синдрома Шмидта, (острого) респираторного дистресс синдрома взрослых, алопеции, очаговой алопеции, серонегативной артропатии, артропатии, болезни Рейтера, псоариатической артропатии, артропатии при язвенном колите, энтеропатического синовита, хламидийной, йерсиниозной и сальмонеллезной артропатии, атероматозного заболевания/артериосклероза, атопической аллергии, аутоиммунной буллезной болезни, обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки, пемфигоида, болезни линейных IgA, аутоиммунной гемолитической анемии, Кумбс позитивной гемолитической анемии, приобретенной пернициозной анемии, ювенильной перницитозной анемии, нарушений периферических сосудов, перитонита, пернициозной анемии, миалгического энцефалита/синдрома хронической усталости, хронического кандидоза кожи и слизистых, гигантоклеточного артериита, первичного склерозирующего гепатита, криптогенного аутоиммунного гепатита, синдрома приобретенного иммунодефицита, заболеваний, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита, гепатита A, гепатита B, гепатита C, аритмии, связанной с блокадой ножки пучка Гиса, ВИЧ инфекции/ВИЧ нейропатии, общего изменчивого иммунодефицита (общей вариабельной гипогаммаглобулинемии), дилятационной кардиомиопатии, женского бесплодия, угасания функции яичников, преждевременного угасания функции яичников, фиброзного заболевания легких, затяжного заживления ран, криптогенного фиброзирующего альвеолита, постинфекционной интерстициальной болезни легких, интерстициального пневмонита, пневмоцистной пневмонии, пневмонии, интерстициальной болезни легких, связанной с заболеванием соединительной ткани, заболевания легких, связанного со смешанным заболеванием соединительной ткани, интерстициальной болезни легких, связанной с системным склерозом, интерстициальной болезни легких, связанной с ревматоидным артритом, болезни легких, связанной с системной красной волчанкой, болезни легких, связанной с дерматомиозитом/полимиозитом, болезни легких, связанной с болезнью Шегрена, болезни легких, связанной с анкилозирующим спондилитом, васкулитного диффузного поражения легких, болезни легких, связанной с гемосидерозом, интерстициальной болезни легких, индуцированной лекарственными средствами, лучевого фиброза, облитерирующего бронхиолита, хронической эозинофильной пневмонии, лимфоцитарной инфильтрирующей болезни легких, постинфекционной интерстициальной болезни легких, подагрического артрита, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного гепатита (классический аутоиммунный или волчаночный гепатит) типа-1, аутоиммунного гепатита (анти-LKM антительного гепатита) типа-2, аутоиммунной гипогликемии, инсулиновой резистентности В типа с акантокератодермией, гипопаратиреоза, острого иммунологического заболевания, связанного с трансплантацией органов, хронического иммунологического заболевания, связанного с трансплантацией органов, остеоартроза, первичного склерозирующего холангита, псориаза 1 типа, псориаза 2 типа, идиопатической лейкопении, аутоиммунной нейтропении, NOS почечной недостаточности, гломерулонефрита, микроскопического васкулита почек, болезни Лайма, дискоидной красной волчанки, мужского бесплодия идиопатического или NOS, аутоиммунных реакций на сперматозоиды, рассеянного склероза (всех подтипов), симпатической офтальмии, вторичной легочной гипертензии вследствие заболевания соединительной ткани, острой и хронической боли (различных форм боли), синдрома Гудпасчера, легочного проявления узелкового периартериита, острой ревматической лихорадки, ревматоидного спондилита, болезни Стилла, системного склероза, синдрома Шегрена, болезни Такаясу/артерита, аутоиммунной тромбоцитопении, токсичности, трансплантатов, идиопатической тромбоцитопении, аутоиммунного заболевания щитовидной железы, гипертиреоза, зобного аутоиммунного гипотиреоза (болезни Хашимото), атрофического аутоиммунного гипотиреоза, первичной микседемы, факогенного увеита, первичного васкулита, витилиго, острого заболевания печени, хронических заболеваний печени, алкогольного цирроза, индуцированного алкоголем поражения печени, холестаза, аллергического заболевания печени, лекарственного гепатита, неалкогольного стеатогепатита, аллергии и астмы, стрептококковой инфекции группы В, психических заболеваний (например, депрессии и шизофрении), заболеваний, опосредованных Th2 и Th1, и заболеваний, приводящих к неадекватной васкуляризации, например диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, хороидальной неоваскуляризации вследствии возрастной дегенерации желтого пятна, и гемангиомы детей младшего возраста у людей. Кроме того, такие соединения могут быть использованы при лечении таких нарушений, как асцит, выпоты, и экссудаты, включая, например, макулярный отек, отек мозга, острое поражение легких, респираторный дистресс синдром взрослых, пролиферативных нарушений, таких как рестеноз, фиброзных заболеваний, таких как цирроз печени и атеросклероз, мезангиальных клеточных пролиферативных нарушений, таких как диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, синдромов тромботической микроангиопатии, и гломерулопатий, миокардиального ангиогенеза, коронарных и церебральных коллатералей, ангиогенеза ишемизированных конечностей, ишемии/реперфузионного повреждения, пептидной язвы, заболеваний, связанных с Helicobacter, ангиогенных нарушений, индуцированных вирусами, преэклампсии, менометроррагии, болезни кошачьих царапин, покраснения, неоваскулярной глаукомы и ретинопатий, например, связанных с диабетической ретинопатией, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, острого идиопатического полиневрита, острого или хронического иммунологического заболевания, связанного с трансплантацией органов, острой воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии, острой ишемии, болезни Стилла у взрослых, аллергии, анафилаксии, синдрома антифосфолипидных антител, апластической анемии, атопической экземы, атопического дерматита, аутоиммунного дерматита, аутоиммунного диабета, аутоиммунного нарушения, связанного со стрептококковой инфекцией, аутоиммунной энтеропатии, аутоиммунного гепатита, аутоиммунной потери слуха, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома, аутоиммунного миокардита, аутоиммунной нейтропении, аутоиммунного преждевременного угасания функции яичников, аутоиммунной тромбоцитопении, аутоиммунного увеита, болезни Бехчета, блефарита, бронхоэктазии, буллезного пемфигоида, катастрофического антифосфолипидного синдрома, целиакии, шейного спондилеза, хронической ишемии, рубцового пемфигоида, клинического выделенного синдрома с риском развития рассеянного склероза, проявляющихся в детстве психических расстройств, дакроцистита, дерматомиозита, грыжи межпозвонкового диска, выпадения межпозвонкового диска, индуцированной лекарственными средствами иммунной гемолитической анемии, эндофтальмита, эписклерита, полиморфной эритемы, большой полиморфной эритемы, гестационного пемфигоида, синдрома Гийена-Барра, сердечной недостаточности, синдрома Хьюза, идиопатической болезни Паркинсона, идиопатической интерстициальной пневмонии, IgE-опосредованной аллергии, иммунологической гемолитической анемии, миозита с включенными тельцами, инфекционного воспалительного заболевания глаз, инфекционного демиелинизирующего заболевания, воспалительного заболевания сердца, воспалительного заболевания почек, IPF/UIP, воспаления радужной оболочки глаза, кератита, сухого кератоконъюнктивита, болезни Куссмауля или болезни Куссмауля-Мейера, паралича Ландри, гистиоцитоза клеток Лангерганса, сетчатой мраморной кожи, микроскопического полиангиита, болезни Бехтерева, нарушений двигательных нейронов, пемфигоида слизистой оболочки, первичного прогрессирующего рассеянного склероза, вторичного прогрессирующего рассеянного склероза, возвратно-ремиттирующего рассеянного склероза, полиорганной недостаточности, миелодиспластического синдрома, нарушений нервных корешков, нейропатии, гепатита ни А, ни В, остеолиза, рака яичников, олигосуставного JRA, окклюзионного заболевания периферических артерий (PAOD), заболевания периферических сосудов (PVD), заболевания периферических артерий, флебита, полихондрии, ревматической полимиалгии, поседения, полисуставного JRA, синдрома полиэндокринной недостаточности, полимиозита, постперфузионного синдрома, первичного паркинсонизма, простатита, псориатической артропатии, истинной эритроцитарной аплазии, первичной недостаточности надпочечников, болезни Рейтера, рецидивирующего оптиконейромиелита, ревматического заболевания сердца, SAPHO (синовит, акне, гнойничковые высыпания, гиперостоз и остеит), склеродермии, вторичного амилоидоза, шокового легкого, воспаления седалищного нерва, вторичной недостаточности надпочечников, септического артрита, серонегативной артропатии, болезней соединительной ткани, связанных с кремнийсодержащими веществами, дерматоза Снеддона-Уилкинсона, анкилозирующего спондилита, синдрома Стивенса-Джонсона, синдрома системного воспалительного ответа, височного артерита, токсоплазмозного ретинита, токсического эпидермального некролиза, TRAPS (рецептор фактора некроза опухоли), аллергической реакции 1 типа, диабета II типа, крапивницы, обычной интерстициальной пневмонии, весеннего конъюнктивита, весеннего ретинита, синдрома Фогта-Коянаги-Харада (VKH синдром) и влажной макулодистрофии.

В девятнадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу в соответствии с девятнадцатым вариантом осуществления, где патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, остеоартрита, астмы и рассеянного склероза.

В двадцатом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)

Формула (I)

и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, где

R^a представляет собой H или необязательно замещенный (C₁-C₆)алкил;

R^b выбран из необязательно замещенной группы, состоящей из -(CH₂)_n-арила, -CH(CH₃)-арила, -(CH₂)_n-ариларила, -(CH₂)_n-арилгетероарила, -(CH₂)_n-(C₃-C₈)циклоалкила, -(CH₂)_n-гетероарила, -(CH₂)_n-гетероциклила и -(C₃-C₈)циклоалкиларила; или

R^a и R^b, взятые вместе с атомом азота, образуют 2,3-дигидро-1H-изоиндолил, декагидроизохинолинил, необязательно замещенный пиперидинил или необязательно замещенный пирролидинил;

Y выбран из необязательно замещенной группы, состоящей из 5,6,7,8-тетрагидро[1,6]нафтридинила, -NH-(CH₂)_n-гетероциклила, где NH присоединен к карбонилу и -гетероциклиларилу, где гетероциклил присоединен к карбонилу; и

n равно 0, 1 или 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствующем аспекте настоящее изобретение относится к способу антагонистического воздействия на CCR2 у пациента человека, страдающего нарушением, при котором активность CCR2 оказывает вредное воздействие на здоровье, предусматривающему введение пациенту человеку соединения формулы (I)

Формула (I)

таким образом, чтобы ингибировать активность CCR2 у пациента человека и осуществить лечение.

Многие аутоиммунные заболевания и заболевания, связанные с хроническим воспалением, а также острые реакции были связаны с активацией CCR2. Настоящие соединения подходят для лечения воспалительных заболеваний, включающих ревматоидный артрит, остеоартрит, астму, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), сепсис, псориаз, псориатический артрит, воспалительное заболевание кишечника, Болезнь Крона, волчанку, рассеянный склероз, ювенильный хронический артрит, артрит Лайма, реактивный артрит, септический артрит, спондилоартропатию и системную красную волчанку, но не ограниченных ими.

Соединения по изобретению также подходят для лечения сердечно-сосудистых нарушений, таких как острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, хроническая сердечная недостаточность, атеросклероз, вирусный миокардит, отторжение сердчечного аллотрансплантата и ассоциированного с сепсисом нарушения функции сердца. Более того, соединения по настоящему изобретению также применимы для лечения нарушений центральной нервной системы, таких как менингококковый менингит, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли или фармацевтические композиции, содержащие их терапевтически эффективное количество, применимы для лечения нарушения, выбранного из группы, включающей нарушения ЦНС, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный хронический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит, реактивный артрит, и септический артрит, спондилоартропатию, системную красную волчанку, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, инсулинзависимый сахарный диабет, тироидит, астму, аллергические заболевания, псориаз, дерматит склеродермию, заболевание «трансплантат против хозяина», отторжение органного трансплантата (в том числе, но не ограничиваясь перечисленным, отторжение трансплантата костного моза и солидных органов), острое или хроническое иммунологическое заболевание, связанное с трансплантацией органов, саркоидоз, атеросклероз, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, болезнь Кавасаки, болезнь Грейвса, нефротический синдром, синдром хронической усталости, грануломатоз Вегенера, пурпуру Геноха-Шенлейна, микроскопический васкулита почек, хронический активный гепатит, увеит, септический шок, синдром токсического шока, септический синдром, кахексию, инфекционные заболевания, паразитарные заболевания, синдром приобретенного иммунодефицита, острый поперечный миелит, хорею Хантингтона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, инсульт, первичный билиарный цирроз, гемолитическую анемию, злокачественные заболевания, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, болезнь Аддисона, спорадическую, полигландулярную недостаточность I типа и полигландулярную недостаточность II типа, синдром Шмидта, (острого) респираторный дистресс синдром взрослых, алопецию, очаговую алопецию, серонегативную артропат