Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы

Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I где R¹ означает (C₁-C₈)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(C₁-C₈-алкил)амино, (C₁-C₈)алкилкарбонилом или (C₁-C₈)алкоксикарбонилом, илиR¹ означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С₁-С₄)алкилом или галогеном, илиR¹ означает -CO-NR^xR^y, где R^x и R^y означают вместе с азотом, к которому они присоединены, 5-9-членное N-гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидроимидазопиридина или замещенного пирролидинила, где заместитель выбран из метилсульфонила, аминокарбонила или гидроксила, илиR¹ означает (C₁-C₈)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С₁-С₈)алкила, (C₁-C₈)алкокси, гидроксизамащенного (C₁-C₈)алкокси, ди(C₁-C₈-алкил)амина, ди(С₁-С₈-алкил)аминокарбонила, (С₁-С₈)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (C₂-С₃)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С₂-С₃)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом, илиR² означает метил,Y означает углерод или азот, иесли R¹ означает незамещенный (С₁-С₈)алкилкарбонил, а Y означает углерод, тоR³ означает галоид, (С₁-С₈)алкил, (С₁-С₈)алкокси, амино(С₁-С₈)алкил, (С₁-С₈)алкиламинокарбонил, ди(C₁-C₈-алкил)амино, (С₃-С₆)карбоцикл, выбранный из циклопропила или фенила, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или (С₁-С₈)алкиламино, необязательно замещенный ди(С₁-С₈-алкил)амино, иR⁴ означает водород или (С₁-С₈)алкил, в противном случаеR³ и R⁴ означают каждый независимо водород, галоид, циано, (С₁-С₈)алкилсульфанил, (С₁-С₈)алкилсульфинил, (C₁-C₈)алкилсульфонил, (С₁-С₈)алкил, (С₁-С₈)галоидалкил, (С₃)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, (С₁-С₈)алкиламино, или ди(С₁-С₈-алкил)амино, каждый необязательно замещен амино, гидрокси, ди(С₁-С₈-алкил)амино или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода или азота, выбранным из имидазолила, морфолинила, пирролидинила, N-метилпиперазинила, или (С₁-С₈)алкокси, необязательно замещенный морфолинилом.

2. Соединение по п.1, гдеR¹ означает (С₁-С₈)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(С₁-С₈-алкил)амино, (С₁-С₈)алкилкарбонилом или (C₁-C₈)алкоксикарбонилом,или R¹ означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С₁-С₄)алкилом или галогеном, илиR¹ означает -CO-NR^xR^y где R^x и R^y означают вместе с азотом, к которому они присоединены, 5-9-членное N-гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидроимидазопиридина или замещенного пирролидинила, где заместитель выбран из метилсульфонила, аминокарбонила или гидроксила, илиR¹ означает (С₁-С₈)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С₁-С₈)алкила, (С₁-С₈)алкокси гидроксизамащенного (С₁-С₈)алкокси, ди(С₁-С₈-алкил)амина, ди(С₁-С₈-алкил)аминокарбонила, (С₁-С₈)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С₂-С₃)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С₂-С₃)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом,R² означает метил,Y означает углерод или азот, иесли R¹ означает незамещенный (С₁-С₈)алкилкарбонил, а Y означает углерод, тоR³ означает галоид, (С₁-С₈)алкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или (С₁-С₈)алкиламино, необязательно замещенный ди(C₁-C₈-алкил)амино, иR⁴ означает водород или (С₁-С₈)алкил, в противном случаеR³ и R⁴ означают каждый независимо водород, галоид, циано, (С₁-С₈)алкилсульфанил, (С₁-С₈)алкилсульфинил, (С₁-С₈)алкилсульфонил, (С₁-С₈)алкил, (С₃)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, (С₁-С₈)алкиламино, или ди(С₁-С₈-алкил)амино, каждый необязательно замещен амино, гидрокси, ди(С₁-С₈-алкил)амино или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода или азота, выбранным из имидазолила, морфолинила, пирролидинила, N-метилпиперазинила, или (С₁-С₈)алкокси, необязательно замещенный морфолинилом.

3. Соединение по п.1 или 2, гдеR¹ означает (С₁-С₄)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(С₁-С₄)-алкил)амино, (С₁-С₄)алкилкарбонилом или (С₁-С₄)алкоксикарбонилом, или R¹ означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (C₁-С₄)алкилом или галогеном, илиR¹ означает -CO-NR^xR^y где R^x и R^y означают вместе с азотом, к которому они присоединены, 5-9-членное N-гетероциклическое кольцо, выбранное из тетрагидроимидазопиридина или замещенного пирролидинила, где заместитель выбран из метилсульфонила, аминокарбонила илигидроксила, или R¹ означает (С₁-С₄)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С₁-С₈)алкила, (С₁-С₈)алкокси, гидроксизамащенного (С₁-С₈)алкокси, ди(С₁-С₈-алкил)амина, ди(С₁-С₈-алкил)аминокарбонила, (С₁-С₈)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С₂-С₃)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С₂-С₃)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом,R² означает метил, Y означает углерод или азот, иесли R¹ означает незамещенный (С₁-С₄)алкилкарбонил, а Y означает углерод, тоR³ означает галоид, (С₁-С₄)алкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, и R⁴ означает водород или (С₁-С₄)алкил, в противном случаеR³ и R⁴ означают каждый независимо водород, галоид, циано, (С₁-С₄)алкилсульфанил, (С₁-С₄)алкилсульфинил, (С₁-С₄)алкилсульфонил, (С₁-С₄)алкил, (С₃)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, (С₁-С₄)алкиламино, или ди(С₁-С₄-алкил)амино, каждый необязательно замещен амино,гидрокси, ди(С₁-С₄-алкил)амино или 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, имеющим два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода или азота, выбранным из имидазолила, морфолинила, пирролидинила, N-метилпиперазинила, или (С₁-С₄)алкокси, необязательно замещенный морфолинилом.

4. Соединение формулы I в свободной форме или в форме соли,где R¹ означает (С₁-С₃)алкилкарбонил, необязательно замещенный ди(С₁-С₈-алкил)амино или (С₁-С₈)алкоксикарбонилом, илиR¹ означает 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С₁-С₄)алкилом или галогеном, илиR¹ означает (С₁-С₄)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (С₁-С₃)алкокси, ди(С₁-С₂-алкил)амина, диметиламинокарбонила, (С₁-С₄)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С₂-С₃)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С₂-С₃)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом, R² означает метил, Y означает углерод или азот, иесли R¹ означает незамещенный (С₁-С₃)алкилкарбонил, а Y означает углерод, тоR³ означает галоид, (С₁-С₄)алкил, метокси, аминометил, метиламинокарбонил, диметиламино, (С₃-С₆)карбоцикл, выбранный из циклопропила или фенила, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или этиламино, замещенный диметиламино, иR⁴ означает водород или метил, в противном случаеR³ и R⁴ означают каждый независимо водород, галоид, циано, (C₁-С₄)алкил, (С₃)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, этиламино, необязательно замещен гидроксилом.

5. Соединение по п.4,где R¹ означает (С₁-С₃)алкилкарбонил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С₁-С₄)алкилом или галогеном, илиR¹ означает (С₁-С₄)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из гидрокси, (C₁-С₃)алкокси, ди(С₁-С₂-алкил)амина, диметиламинокарбонила, (C₁-С₄)алкоксикарбонила, 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С₂-С₃)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (С₂-С₃)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом, пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом,R² означает метил,Y означает углерод или азот, иесли R¹ означает незамещенный (С₁-С₃)алкилкарбонил, а Y означает углерод, тоR³ означает галоид, (С₁-С₄)алкил, метокси, аминометил, метиламинокарбонил, диметиламино, (С₃-С₆)карбоцикл, выбранный из циклопропила или фенила, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, иR⁴ означает водород или метил, в противном случаеR³ и R⁴ означают каждый независимо водород, галоид, (С₁-С₄)алкил, (С₃)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, этиламино, необязательно замещен гидроксилом.

6. Соединение по п.4 или 5,где R¹ означает (С₁-С₃)алкилкарбонил или 5- или 6-членное N-гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома азота, выбранное из пиразинила, пиразолила или тиадиазола, каждое необязательно замещенное (С₁-С₄)алкилом или галогеном, илиR¹ означает (С₁-С₄)алкиламинокарбонил, необязательно замещенный в алкильной группе 1-2 заместителями, выбранными из (C₁-С₄)алкоксикарбонила, диметиламинокарбонила или 5- или 6-членного гетероциклического кольца, имеющего один-четыре кольцевых гетероатома, выбранных их группы, состоящей из кислорода или азота, выбранного из оксазолила, замещенного этилом, пирролила, замещенного метилом, пиразолила, необязательно замещенного (С₂-С₃)алкилом, тетразолила, замещенного этилом, имидазолила, замещенного (C₂-С₃)алкилом, 1,2,4-оксадиазолила, замещенного этилом,пиридинила, необязательно замещенного метилом, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, 2-оксотетрагидрофуранилина, 1,2,5-оксадиазолинила, замещенного пропилом, R² означает метил, Y означает углерод или азот, иесли R¹ означает незамещенный (С₁-С₃)алкилкарбонил, а Y означает углерод, тоR³ означает галоид, (С₁-С₄)алкил или 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, выбранное из морфолинила, пиридинила, тиазолила замещенного метилом, или этиламино, замещенный диметиламино, иR⁴ означает водород или метил, в противном случаеR³ и R⁴ означают каждый независимо водород, галоид, (С₁-С₄)алкил,(С₃)карбоцикл, представляющий собой циклопропил, 5- или 6-членное N-гетероциклическое кольцо, имеющее два кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода и азота, представляющее собой морфолинил или имидазолил, или этиламино, необязательно замещен гидроксилом.

7. Соединение по п.1 или 4 для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы.

8. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или 4 для применения в качестве фармацевтического средства, обладающего активностью в отношении ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

9. Применение соединения по п.1 или 4 для приготовления фармацевтического средства для лечения заболевания, опосредованного фосфатидилинозитол-3-киназой.

10. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, в свободной или солевой форме, который включает:(i) (А) взаимодействие соединения формулы II где R², R³, R⁴ и Y имеют значения, которые определены выше, а Х означает галоид,с соединением формулы III где R¹ имеет значение, которое определено выше; и(ii) удаление любых защитных групп, и регенерация образованного соединения формулы I в свободной или солевой форме.