Тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы

Тетрагидропиранохроменовые ингибиторы гамма-секретазы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где:Х выбран из группы, состоящей из О и СН₂;R¹ выбран из группы, состоящей из: (1) -алкилен-S(O)₂-(С₁-С₆)алкила, (2) -алкилен-S(O)₂-(С₁-С₆)галогеналкила; (3) -алкилен-S(O)2-R⁶, (4) -алкилен-S(O)₂-R⁶, (5) -алкилен-S(O)₂-замещенного(С₁-С₆)алкила, (6) -алкилен-(тетрагидротиофен 1,1-диоксид), (7) -алкенил-S(O)₂-(С₁-С₆)алкила и (8) -циклоалкил-S(O)₂-(С₁-С₆)алкила;где указанная -алкилен-S(O)₂-замещенная(С₁-С₆)алкильная группа R¹ замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из: -ОН, атома галогена, -CF₃, -O-(С₁-С₆)алкила и -O-(галоген(С₁-С₆)алкила);R² выбран из группы, состоящей из: Н и алкила;R⁶ выбран из группы, состоящей из: (1) фенила, (2) фурила;R⁸ представляет собой циклоалкил;Ar выбран из группы, состоящей из: (1) незамещенного фенила, (2) фенила, замещенного одной или более группами L^1A, (3) незамещенного гетероарила;каждый L¹ независимо выбран из группы, состоящей из: атома галогена и галоген(С₁-С₆)алкила;каждый L^1A независимо выбран из группы, состоящей из: атома галогена, алкила, -CN, -CF₃, -O-(С₁-С₆)алкила, -O-(галоген(С₁-С₆)алкил), галоген(С₁-С₆)алкила и -S(O)₂(С₁-С₆)алкила; иn равно 0, 1, 2 или 3.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу

3. Соединение по п.2:(а) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA) (b) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA) где каждый L¹ представляет собой F.

4. Соединение по п.2, где:(а) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA) и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила; или(b) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA) и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила; или(с) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (Ii)-(Ivii), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA) и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Oфенила и пиридила, и где указанные группы L¹ представляют собой F.

5. Соединение по п.1, имеющее формулу

6. Соединение по п.5:(а) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (I.A1a)-(I.A1h), где n равно 2, каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA) (b) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (I.A1a)-(I.A1h), где n равно 2, каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA) где каждый L¹ представляет собой F.

7. Соединение по п.5, где:(а) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (I.A1a)-(I.A1h), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA) и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила; или(b) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (I.A1a)-(I.A1h), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA) и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила, и где каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов.

8. Соединение по п.7, где указанные группы L¹ представляют собой F.

9. Соединение по п.8, где: Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или Ar представляет собой п-CN-фенил-; или Ar представляет собой п-CF₃-фенил; илиAr представляет собой п-СН₃СН₂SO₂фенил; или Ar представляет собой п-Br-фенил; или Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил; или Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил; или Ar представляет собой п-СН₃О-фенил; или Ar представляет собой п-СF₃СН₂Офенил.

10. Соединение по п.6, где: (a) R² представляет собой Н; или R² представляет собой алкил; или R² представляет собой метил.

11. Соединение по п.8, где: (а) R² представляет собой Н; или R² представляет собой алкил; илиR² представляет собой метил.

12. Соединение по п.1, имеющее формулу

13. Соединение по п.12:(а) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (I.A2a)-(I.A2h), где n равно 2, каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA) (b) выбранное из группы, состоящей из соединений формул (I.A2a)-(I.A2h), где n равно 2, каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов, и указанные группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на формуле (IIA) где каждый L представляет собой F.

14. Соединение по п.12, где:(а) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (I.A2a)-(I.A2h), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA) и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила; или(b) указанное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений формул (I.A2a)-(I.A2h), где n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано на (IIA) и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила, и где каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов.

15. Соединение по п.14, где указанные группы L¹ представляют собой F.

16. Соединение по п.15, где: Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или Ar представляет собой п-CN-фенил-; или Ar представляет собой п-CF₃-фенил; или Ar представляет собой п-СН₃СН₂SO₂фенил; или Ar представляет собой п-Br-фенил; или Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил; или Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил; или Ar представляет собой п-СН₃О-фенил; или Ar представляет собой п-СF₃СН₂Офенил.

17. Соединение по п.13, где: R² представляет собой Н; или R² представляет собой алкил; или R² представляет собой метил.

18. Соединение по п.15, где: R² представляет собой Н; или R² представляет собой алкил; или R² представляет собой метил.

19. Соединение по п.1, где(а) R¹ выбран из группы, состоящей из (b) R¹ выбран из группы, состоящей из

20. Соединение по п.19, где соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формул (Ii), (Iii), (Iiii), (Iiv), (I.A1b), (I.A1c), (I.A1d), (I.A2b), (I.A2c) или (I.A1d); и где R¹ выбран из группы, состоящей из

21. Соединение по п.20, где:(а) n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано в (IIA) и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН₂SО₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила; или(b) n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано в (IIA) и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Oфенила и пиридила, и где каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов.

22. Соединение по п.21, где указанные группы L¹ представляют собой F.

23. Соединение по п.22, где: R² представляет собой Н; или R² представляет собой алкил; или R² представляет собой метил.

24. Соединение по п.22, где:(a) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или(b) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CN-фенил-; или(c) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CF₃-фенил-; или(d) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-СН₃СН₂SO₂фенил-; или(e) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-Br-фенил-; или(f) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил-; или(g) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил-; или(h) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CH₂O-фенил-; или(i) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CF₃CH₂O-фенил-.

25. Соединение по п.22, где:(a) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или(b) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CN-фенил-; или(c) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CF₃-фенил-; или(d) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CH₃CH₂SO₂-фенил-; или(e) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-Br-фенил-; или(f) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил-; или(g) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил-; или(h) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-СН₃О-фенил-; или(1) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CF₃CH₂O-фенил-.

26. Соединение по п.1, где R¹ выбран из группы, состоящей из:

27. Соединение по п.26, где соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений формул (Iv), (Ivi), (Ivii), (I.A1f), (I.A1g), (I.A1h), (I.A2f), (I.A2g) и (I.A2h).

28. Соединение по п.27, где:(а) n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано в (IIA) и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Oфенила и пиридила; или(b) n равно 2, и группы L¹ связаны с фенильным фрагментом как показано в (IIA) и Ar выбран из группы, состоящей из п-Cl-фенил-, п-CN-фенил-, п-CF₃-фенила, п-СН₃СН₂SO₂фенила, п-Br-фенила, м,п-ди-F-фенила, м,п-ди-CN-фенила, п-СН₃О-фенила, п-СF₃СН₂Офенила и пиридила, и где каждый L¹ представляет собой одинаковые или различные атомы галогенов.

29. Соединение по п.28, где указанные группы L¹ представляют собой F.

30. Соединение по п.29, где: R² представляет собой Н; или R² представляет собой алкил; или R² представляет собой метил.

31. Соединение по п.30, где:(a) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или(b) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CN-фенил-; или(c) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CF₃-фенил-; или(d) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-СН₃СН₂SO₂фенил-; или(e) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-Br-фенил-; или(f) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил-; или(g) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил-; или(h) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-СН₃О-фенил-; или(i) R² представляет собой Н, и Ar представляет собой п-CF₃CH₂O-фенил-.

32. Соединение по п.30, где:(a) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-Cl-фенил-; или(b) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CN-фенил-; или(c) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CF₃-фенил-; или(d) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-СН₃СН₂SO₂фенил-; или(e) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-Br-фенил-; или(f) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой м,п-ди-F-фенил-; или(g) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой м,п-ди-CN-фенил-; или(h) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-СН₃О-фенил-; или(i) R² представляет собой метил, и Ar представляет собой п-CF₃CH₂O-фенил-.

33. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений