Азаиндолизины и способы их применения

Азаиндолизины и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки на патент США под номером 61/015942, поданной 21 декабря 2007 года, содержание которой во всей ее полноте включено в данное описание путем ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к азаиндолизинам с противораковой активностью и, более конкретно, к азаиндолизинам, которые ингибируют активность МЕК-киназы. Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающего или ассоциированных патологических состояний.

Предпосылки создания изобретения

В поисках понимания того, каким образом Ras передает внеклеточные сигналы к росту, путь МАР-(митоген-активируемый белок)-киназы (МАРК) предстает как очень важный путь между связанным с мембраной Ras и ядром. Путь МАРК охватывает каскад событий фосфорилирования, включающий три ключевых киназы, а именно Raf, MEK (киназа МАР-киназы) и ERK (МАР-киназа). Активный, GTP-связанный Ras приводит к активации и непрямому фосфорилированию Raf-киназы. Затем Raf фосфорилирует МЕК1 и МЕК2 по двум остаткам серина (S218 и S222 для МЕК1 и S222 и S226 для МЕК2) (Ahn et. al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). Активированная МЕК затем фосфорилирует только свои известные субстраты, МАР-киназы, ERK1 и ERK2. ERK- фосфорилирование посредством МЕК происходит по Y204 и T202 в случае ERK1 и по Y185 и T183 в случае ERK2 (Ahn et. al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). Фосфорилированная ERK димеризуется и затем транслоцируется в ядро, где она аккумулируется (Khokhlatchev et. al., Cell, 1998, 93, 605-615). В ядре, ERK вовлекается в некоторые важные клеточные функции, включая, но не ограничиваясь этим, ядерный транспорт, сигнальную трансдукцию, репарацию ДНК, сборку и транслокацию нуклеосомы и процессинг и трансляцию мРНК (Ahn et. al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). Повсеместно, лечение клеток факторами роста приводит к активации ERK1 и ERK2, что в результате приводит к пролиферации и, в некоторых случаях, к дифференцировке (Lewis et. al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).

Было убедительно доказано, что генетические мутации и/или сверхэкспрессия протеинкиназ, вовлеченные в путь МАР-киназы, приводят к неконтролируемой клеточной пролиферации и, в конечном счете, к образованию опухоли при пролиферативных заболеваниях. Например, некоторые раковые заболевания включают мутации, которые в результате приводят к непрерывной активации этого пути вследствие непрерывного продуцирования факторов роста. Другие мутации могут приводить к дефектам в дезактивации активированного комплекса GTP-связанного Ras, вновь приводя к активации пути МАР-киназы. Мутированные онкогенные формы Ras найдены в случае 50% раковых заболеваний ободочной кишки и >90% раковых заболеваний поджелудочной железы, а также в случае многих других типов раковых заболеваний (Kohl et. al., Science, 1993, 260, 1834-1837). Недавно bRaf-мутации идентифицированы в случае более, чем 60%, злокачественной меланомы (Davies H., et. al., Nature, 2002, 417, 949-954). Эти мутации в bRaf приводят в результате к конститутивно активному каскаду МАР-киназы. Изучение образцов первичной опухоли и линий клеток также указывают на конститутивный или сверхактивный путь МАР-киназы при раке поджелудочной железы, ободочной кишки, легкого, яичника и почки (Hoshino R., et. al., Oncogene, 1999, 18, 813-822).

МЕК предстает в виде привлекательной терапевтической мишени в случае пути МАР-киназного каскада. МЕК, расположенная ниже Ras и Raf по ходу транскрипции, является очень специфичной в отношении фосфорилирования МАР-киназы; действительно, только известные субстраты для фосфорилирования МЕК являются МАР-киназами, ERK1 и ERK2. Показано, что ингибирование МЕК приносит потенциальную терапевтическую пользу при некоторых исследованиях. Например, показано, что малые молекулы ингибиторов МЕК ингибируют рост человеческой опухоли в ксенотрансплантатах "голой" мыши (Sebolt-Leopold et. al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et. al., AACR, 6-10 апреля, 2002, реферат №5426; Tecle H., IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, 9-10 сентября, 2002), блокируют статическую аллодинию у животных (WO 01/05390, опубликованная 25 января 2001 года) и ингибируют рост клеток при острой миелоидной лейкемии (Milella et. al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6), 851-859).

Некоторые малые молекулы ингибиторов МЕК также обсуждались, например, в WO 02/06213, WO 03/077855 и WO 03/077914. Тем не менее, существует необходимость в новых ингибиторах МЕК в качестве эффективных и безопасных терапевтических средств для лечения множества статусов пролиферативного заболевания, таких как состояния, связанные с гиперактивностью МЕК, а также заболеваний, модулируемых каскадом МЕК.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение, в целом, относится к азаиндолизинам формулы I-a или I-b (и/или их сольватам, гидратам и/или солям) с противораковой и/или противовоспалительной активностью и, более конкретно, с ингибирующей МЕК-киназу активностью. Некоторые гиперпролиферативные и воспалительные нарушения характеризуются модуляцией функции МЕК-киназы, например, путем мутаций или сверхэкспрессии белков. Поэтому соединения согласно данному изобретению и содержащие их композиции пригодны для лечения гиперпролиферативных нарушений, таких как раковые и/или воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит.

где

Z^A означает CR^A или N;

R^A означает Н, CF₃, галоген, С₁-С₆-алкил или CN;

каждый из R¹, R² и R³ независимо означает Н, С₁-С₆-алкил, галоген, CN, CF₃, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷, -OR¹⁶, -SR¹⁶ или -С(=О)NR¹⁶R¹⁷;

W означает:

или

R⁴ и R⁵ независимо означают Н или С₁-С₁₂-алкил;

Х¹ выбирают из R⁷ и -OR⁷; когда Х¹ означает R⁷, то Х¹ (т.е., R⁷), необязательно, вместе с R⁵ и атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, имеющий 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из О, S и N, где указанный цикл необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')OR¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁸C(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOS(O)₂(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nOP(=Y')(OR¹⁶)(OR¹⁷), -(CR¹⁹R²⁰)_nOP(OR¹⁶)(OR¹⁷), -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')NR¹⁶R¹⁷ и R¹⁶;

каждый R⁷ независимо означает Н, С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;

Х⁴ означает:

R⁶ означает Н, галоген, С₁-С₆-алкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, карбоциклил, гетероарил, гетероциклил, -OCF₃, -NO₂, -Si(С₁-С₆-алкил), -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶ или -(CR¹⁹R²⁰)_nSR¹⁶;

R^6' означает Н, галоген, С₁-С₆-алкил, карбоциклил, CF₃, -OCF₃, -NO₂, -Si(С₁-С₆-алкил), -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSR¹⁶, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, гетероциклил, арил или гетероарил;

р означает 0, 1, 2 или 3;

каждый n независимо означает 0, 1, 2 или 3;

где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6', R⁷ и R^A независимо необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -Si(C₁-С₆-алкила), -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')OR¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁸C(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOS(O)₂(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nOP(=Y')(OR¹⁶)(OR¹⁷), -(CR¹⁹R²⁰)_nOP(OR¹⁶)(OR¹⁷), -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')NR¹⁶R¹⁷ и R¹⁶;

каждый R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо означает Н, С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₈-алкенил, С₂-С₈-алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, CN, -OCF₃, CF₃, -NO₂, С₁-С₆-алкила, -ОН, -SH, -О(С₁-С₆-алкила), -S(С₁-С₆-алкила), -NH₂, -NH(С₁-С₆-алкила), -N(С₁-С₆-алкила)₂, -SO₂(С₁-С₆-алкила), -СО₂Н, -СО₂(С₁-С₆-алкила), -С(О)NH₂, -С(О)NH(С₁-С₆-алкила), -С(О)N(С₁-С₆-алкила)₂, -N(С₁-С₆-алкил)C(O)(С₁-С₆-алкила), -NHC(O)(С₁-С₆-алкила), -NHSO₂(С₁-С₆-алкила), -N(С₁-С₆-алкил)SO₂(С₁-С₆-алкила), -SO₂NH₂, -SO₂NH(С₁-С₆-алкила), -SO₂N(С₁-С₆-алкила)₂, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH(С₁-С₆-алкила), -OC(O)N(С₁-С₆-алкила)₂, -OC(O)О(С₁-С₆-алкила), -NHC(O)NH(С₁-С₆-алкила), -NHC(O)N(С₁-С₆-алкила)₂, -N(С₁-С₆-алкил)C(O)NH(С₁-С₆-алкила), -N(С₁-С₆-алкил)C(O)N(С₁-С₆-алкила)₂, -NHC(O)NH(С₁-С₆-алкила), -NHC(O)N(С₁-С₆-алкила)₂, -NHC(O)O(С₁-С₆-алкила) и -N(С₁-С₆-алкил)С(О)О(С₁-С₆-алкила);

или R¹⁶ и R¹⁷, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл, имеющий 0-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, где указанный цикл необязательно замещен одной или более группами, выбранными из галогена, CN, -OCF₃, CF₃, -NO₂, С₁-С₆-алкила, -ОН, -SH, -О(С₁-С₆-алкила), -S(С₁-С₆-алкила), -NH₂, -NH(С₁-С₆-алкила), -N(С₁-С₆-алкила)₂, -SO₂(С₁-С₆-алкила), -СО₂Н, -СО₂(С₁-С₆-алкила), -С(О)NH₂, -С(О)NH(С₁-С₆-алкила), -С(О)N(С₁-С₆-алкила)₂, -N(С₁-С₆-алкил)C(O)(С₁-С₆-алкила), -NHC(O)(С₁-С₆-алкила), -NHSO₂(С₁-С₆-алкила), -N(С₁-С₆-алкил)SO₂(С₁-С₆-алкила), -SO₂NH₂, -SO₂NH(С₁-С₆-алкила), -SO₂N(С₁-С₆-алкила)₂, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH(С₁-С₆-алкила), -OC(O)N(С₁-С₆-алкила)₂, -OC(O)О(С₁-С₆-алкила), -NHC(O)NH(С₁-С₆-алкила), -NHC(O)N(С₁-С₆-алкила)₂, -N(С₁-С₆-алкил)C(O)NH(С₁-С₆-алкила), -N(С₁-С₆-алкил)C(O)N(С₁-С₆-алкила)₂, -NHC(O)NH(С₁-С₆-алкила), -NHC(O)N(С₁-С₆-алкила)₂, -NHC(O)O(С₁-С₆-алкила) и -N(С₁-С₆-алкил)С(О)О(С₁-С₆-алкила);

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбирают из Н, С₁-С₁₂-алкила, -(СН₂)_n-арила, -(СН₂)_n-карбоциклила, -(СН₂)_n-гетероциклила и -(СН₂)_n-гетероарила;

каждый Y' независимо означает О, NR²¹ или S; и

R²¹ означает Н или С₁-С₁₂-алкил.

Настоящее изобретение относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей соединение формулы I-a или I-b (и/или его сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также относится к композиции (например, фармацевтическая композиция), содержащей соединение формулы I-a или I-b (и/или его сольваты, гидраты и/или соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), дополнительно содержащей второе химиотерапевтическое средство и/или второе противовоспалительное средство. Композиции согласно настоящему изобретению пригодны для ингибирования аномального роста клеток или для лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего (например, человека). Композиции согласно настоящему изобретению также пригодны для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающего (например, человека).

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I-a или I-b (и/или его сольватов и солей) или содержащей его композиции, индивидуально или в комбинации со вторым химиотерапевтическим средством.

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I-a или I-b (и/или его сольватов и солей) или содержащей его композиции, индивидуально или в комбинации со вторым противовоспалительным средством.

Настоящее изобретение относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающего, организмов или ассоциированных патологических состояний.

Подробное описание типичных воплощений

Далее представлено подробное описание некоторых воплощений данного изобретения, примеры которых проиллюстрированы с помощью сопроводительных структур и формул. Несмотря на то, что данное изобретение будет описано совместно с перечисленными воплощениями, должно быть понятно, что данное изобретение не ограничено этими воплощениями. Наоборот, подразумевают, что данное изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в рамки настоящего изобретения, как указано в формуле изобретения. Квалифицированному специалисту в данной области известно много способов и материалов, подобных или эквивалентных таковым, описанным в данном описании, которые можно использовать при осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае, когда одно или более из включенной литературы, патентов и подобных материалов отличается от данной заявки или противоречит данной заявке, включая, но не ограничиваясь этим, определенные термины, употребление терминов, описанные методики или т.п., это контролируется в настоящей заявке.

Определения

Термин "алкил", как используется в данном описании, относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, с одним-двенадцатью атомами углерода,. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваясь этим, метил (Ме, -СН₃), этил (Et, -СН₂СН₃), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃), 1-гептил, 1-октил и т.п.

Термин "алкенил" относится к одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, с двумя-двенадцатью атомами углерода, по меньшей мере, с одним местом ненасыщенности, т.е., углерод-углеродной sp²-двойной связью, где алкенильный радикал включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации, или, альтернативно, "Е" и "Z" ориентации. Примеры включают, но не ограничиваясь этим, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂) и т.п.

Термин "алкинил" относится к одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, с двумя-двенадцатью атомами углерода, по меньшей мере, с одним местом ненасыщенности, т.е., углерод-углеродной sp-тройной связью. Примеры включают, но не ограничиваясь этим, этинил (-С≡СН), пропинил (пропаргил, -СН₂С≡СН) и т.п.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклический цикл" и "циклоалкил" относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному циклу, имеющему 3-12 атомов углерода, в виде моноцикла, или 7-12 атомов углерода, в виде бицикла. Бициклические карбоциклы, имеющие 7-12 атомов углерода, можно классифицировать, например, как бицикло[4,5]-, [5,5]-, [5,6]- или [6,6]-система, и бициклические карбоциклы, имеющие 9 или 10 атомов цикла, можно классифицировать как бицикло[5,6]- или [6,6]-система, или как системы с мостиковой связью, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваясь этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.

Термин "арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал с 6-18 атомами углерода, получаемый удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической циклической системы. Некоторые арильные группы представлены в виде типичных структур, как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, содержащие ароматический цикл, конденсированный с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклом или гетероциклом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваясь этим, радикалы, происходящие от бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и т.п.

Термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклический цикл" взаимозаменяемо используют в данном описании, и они относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е., имеющему одну или более двойных и/или тройных связей в цикле) карбоциклическому радикалу с 3-18 атомами цикла, в котором, по меньшей мере, один атом цикла является гетероатомом, выбранным из атома азота, кислорода и серы, причем остальные атомы цикла означают атомы углерода, где один или более атомов цикла независимо необязательно замещен одним или более заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может быть моноциклом, имеющим 3-7 членов цикла (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), или бициклом, имеющим 7-10 членов цикла (4-9 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), например, бицикло[4,5]-, [5,5]-, [5,6]- или [6,6]-система. Гетероциклы описаны Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), особенно, главы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 и до настоящего времени), в особенности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960), 82: 5566. Термин "гетероциклил" также включает радикалы, где радикалы гетероцикла конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным циклом или ароматическим карбоциклом или гетероциклом. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваясь этим, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спиро-остатки также включены в рамки данного определения. Примерами гетероциклической группы, где атомы цикла замещены оксогруппами (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу с 5- или 6-членным циклом, и включает конденсированные циклические системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической) с 5-18 атомами, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из атома азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть присоединены по углероду (углерод-связываемые) или по азоту (азот-связываемые), где такое возможно. В качестве примера, и без ограничения, углерод-связываемые гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, в положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, в положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, в положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, в положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, в положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, в положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, в положении 2 или 3 азиридина, в положении 2, 3 или 4 азетидина, в положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина, или в положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера и без ограничения, азот-связываемые гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в положении 2 изоиндола или изоиндолина, в положении 4 морфолина, и в положении 9 карбазола или β-карболина.

Термин "галоген" относится к F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в гетероариле или гетероциклиле, включают окисленные формы, такие как N⁺ → O^-, S(O) и S(O)₂.

Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, где у объекта нужно предупреждать или замедлять (уменьшать) нежелательное физиологическое изменение или нарушение, такое как развитие или распространение ракового заболевания. Для целей данного изобретения, благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваясь этим, ослабление симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизацию (т.е., не ухудшение) статуса заболевания, задержку или снижение развития заболевания, уменьшение интенсивности или временное облегчение статуса заболевания и ремиссию (или частичную или полную), или выявляемую или не выявляемую. Термин "лечение" также может означать пролонгируемое выживание, по сравнению с ожидаемым выживанием, если не получать лечения. Пациенты с необходимостью лечения включают таковые уже с состоянием или нарушением, а также таковые, склонные иметь состояние или нарушение, или таковые, у которых должно быть предотвращено состояние или нарушение.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает определенное заболевание, состояние или нарушение, (ii) ослабляет, уменьшает интенсивность или устраняет один или более симптомов определенного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предотвращает или задерживает начало одного или более симптомов определенного заболевания, состояния или нарушения, описанного в данном описании. В случае ракового заболевания, терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е., замедлять до некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковой клетки в периферические органы; ингибировать (т.е., замедлять до некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать, до некоторой степени, рост опухоли; и/или ослаблять до некоторой степени один или более симптомов, связанных с раковым заболеванием. До некоторой степени, лекарственное средство может предупреждать рост и/или уничтожать имеющиеся раковые клетки, причем это средство может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. В случае раковой терапии эффективность может быть определена, например, путем оценки времени прогрессирования заболевания (ТТР) и/или определения скорости ответа (RR).

Термины "аномальный рост клетки" и "гиперпролиферативное нарушение" взаимозаменяемо используются в данной заявке. Термин "аномальный рост клетки", как используется в данном описании, за исключением иначе указанного, относится к росту клетки, который является независимым от обычного регуляторного механизма (например, потеря контактного ингибирования). Данный термин включает, например, аномальный рост: (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют за счет экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток в случае других пролиферативных заболеваний, при которых происходит активация аберрантной тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют за счет рецепторных тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют за счет аберрантной активации серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток в случае других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы.

Термины "раковое заболевание" и "раковый" относятся к или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым ростом клеток. "Опухоль" включает одну или более раковых клеток. Примеры раковых заболеваний включают, но не ограничиваясь этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию или злокачественную лимфому. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают рак сквамозной клетки (например, рак эпителиальной сквамозной клетки), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак области желудка или желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак ободочной кишки, ректальный рак, колоректальный рак, эндометриальную или маточную карциному, карциному слюнной железы, рак почки или почечный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, печеночную карциному, анальную карциному, карциному полового члена, острую лейкемию, а также рак головы/головного мозга и шеи.

"Химиотерапевтическое средство" представляет собой соединение, пригодное для лечения ракового заболевания. Примеры химиотерапевтических средств включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматинибмезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), оксалиплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), леуковорин, рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие средства, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклосфосфамид; алкилсульфонаты, такие как бисульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквион, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (особенно, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины (особенно, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; хлорметины, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретаминоксидгидрохлорид, мелфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилметин; нитросуреазы, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как антибиотики типа энедиина (например, калихеамицин, особенно, калихеамицин-гамма1I и калихеамицин-омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994), 33: 183-186); динемицин, включая динемицин А; бифосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также, неокарциностатин-хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотические хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, тиберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон-пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренальные средства, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; наполнитель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамидглюкозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльфорнитин; эллиптиний-ацетат; эпотилон, этоглуцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и анзамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK®, полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (особенно, Т-2-токсин, веррацирин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (не содержащий кремофора), лекарственные формы паклитаксела в виде связанных с альбумином наночастиц паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE® (доксетаксел; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); хлоранмбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеперечисленных средств.

Также в определение "химиотерапевтический средство" включены: (i) антигормональные средства, которые регулируют или ингибируют гормональное воздействие на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифенцитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифинцитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующий продуцирование эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE® (мегестролацетат), AROMASIN® (экземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (аналог 1,3-диоксолан-нуклеозид-цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибиторы липидкиназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, особенно такие, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, вовлекаемых в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, РКС-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеперечисленных средств. Другие антиангиогенные средства включают ингибиторы ММР-2 (матриксная металлопротеиназа 2), ингибиторы ММР-9 (матриксная металлопротеиназа 9), ингибиторы СОХ-II (циклооксигеназа II) и ингибиторы VEGF-рецепторной тирозинкиназы. Примеры таких пригодных ингибиторов матриксных металлопротеиназ, которые можно использовать в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению/композициями согласно настоящему изобретению (такими как любое одно из соединений, указанных в заголовках примеров 5-10), описаны в Международных заявках WO 96/33172, WO 96/27583, ЕР 818442, ЕР 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, ЕР 606046, ЕР 931788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, в EP 945864, в патенте США 5863949, в патенте США 5861510 и EP 780386, все из которых включены в данное описание во всей своей полноте путем ссылки. Примеры ингибиторов VEGF-рецепторной тирозинкиназы включают 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (ZD6474; пример 2 из WO 01/32651), 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(