Экструзия горячего расплава множественных частиц модифицированного высвобождения

Экструзия горячего расплава множественных частиц модифицированного высвобождения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Техническая область изобретения

Данное изобретение, в целом, относится к области контролируемого высвобождения активных средств, и более конкретно - к композициям и способам получения экструзий горячего расплава, включающих множественные частицы модифицированного высвобождения.

Предпосылки изобретения

Не ограничивая объема изобретения, его предпосылки описаны относительно контролируемого высвобождения активных средств, например фармацевтических средств.

Одним таким патентом является патент США №6335033, опубликованный Oshlack, et al., для экструзии расплава множественных частиц, в котором описывают стандартную дозу пероральной лекарственной формы длительного высвобождения, содержащую множественные частицы, экструдированные из расплава, каждая в основном включает терапевтически активное средство, один или более замедлителей и факультативные нерастворимые в воде связующие. Частицы имеют длину от приблизительно 0,1 до приблизительно 12 мм и могут быть разного диаметра, и каждая стандартная доза обеспечивает высвобождение терапевтически активных средств в течение, по меньшей мере, 8 часов. Также раскрыты способы получения стандартных доз, а также способы экструзии и способы обработки. Тем не менее, профиль высвобождения определяется типом экструзии расплава. Более того, способ экструзии расплава не в состоянии удовлетворить потребности высвобождения лекарственных средств, которые находятся в хрупких множественных частицах. Высвобождение лекарственного средства в этом патенте регулируется свойствами термопластического полимера-носителя, а не частицами.

Еще одним патентом является патент США №6743442, опубликованный Oshlack, et al., для экструдированных из расплава перорально вводимых синтетических наркотических составов. Кратко, описана биологически доступная пероральная синтетическая наркотическая анальгетическая лекарственная форма замедленного высвобождения, включающая совокупность множественных частиц, полученная при помощи методик экструзии из расплава. Этот патент заявляет фармацевтический состав длительного высвобождения, включающий экструдированную смесь терапевтически активного средства, один или более гидрофобных материалов, выбранных из группы, включающей алкилцеллюлозы, акриловые полимеры и их смеси; и один или более гидрофобных легкоплавких носителей, имеющих точку плавления от приблизительно 30° до приблизительно 200°С, и которые выбраны из группы, включающей природные или синтетические воски, жирные кислоты, жирные спирты и их смеси, экструдированная смесь разделена на стандартную дозу, содержащую эффективное количество терапевтически активного средства для предоставления необходимого терапевтического эффекта и обеспечивающую замедленное высвобождение терапевтически активного средства в течение периода от приблизительно 8 до приблизительно 24 часов, при этом экструдированную смесь образовывают смешиванием терапевтически активного средства, одного или более гидрофобных материалов и одного или более гидрофобных легкоплавких носителей в экструдере для образования смеси и экструдируют смесь через экструдер. К тому же, профиль высвобождения определяется типом экструзии из расплава, и он не в состоянии удовлетворить потребности высвобождения лекарственных средств, которые находятся в хрупких множественных частицах. К тому же, высвобождение лекарственного средства у этого пациента регулируется свойствами термопластического полимера-носителя, а не частицами.

Один подход, как раскрыто в патентной заявке WO 2008/101743 (Gryczke 2008), включает смешивание анионного полимера, проявляющего низкую температуру стеклования, но слишком высокую проницаемость (Eudragit FS), с нерастворимым в воде полимером (Eudragit RS, RL или NE) для снижения высвобождения в кислоте.

Описание изобретения

Данное изобретение обеспечивает композиции и способы их получения включением множественных частиц модифицированного высвобождения в матрицу при сохранении характеристик растворения исходных множественных частиц модифицированного высвобождения. Данное изобретение объединяет преимущества монолитной лекарственной формы, которая высвобождает множественные системы стандартной дозы после введения. Обнаружили, что данное изобретение преодолевает некоторые или все проблемы, которые возникают при альтернативных способах, которые можно применять для составления множественных частиц модифицированного высвобождения в монолитные системы, таких как сжатие в таблетки или заполнение в капсулы. Эти недостатки включают одно или более из следующего: (1) проблемы однородности содержания готового продукта, особенно, но не только при низких уровнях загрузки; (2) изменения в профиле растворения лекарственного средства готового продукта по сравнению с необработанными множественными частицами из-за взаимодействия с элементами, обуславливающими высвобождение, такими как полимерное покрытие или матрицы, во время процесса встраивания; (3) ограниченная загрузка монолитной системы множественными частицами из-за необходимости больших количеств наполнителей для содействия процессу встраивания или для защиты характеристик высвобождения множественных частиц; (4) чувствительность готового продукта к влаге из-за проницаемости элементов, образующих матрицу; и (5) возможность подделки готового продукта.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение описывает фармацевтический состав с контролируемым высвобождением, включающий одну или более множественных частиц модифицированного высвобождения с эффективным количеством одного или более терапевтических соединений, где множественные частицы включают известный профиль высвобождения лекарственного средства и подвергнуты термической обработке в экструдат в термопластичной полимерной матрице, липидном материале, или и в том, и в другом, где условия термической обработки сохраняют преобладание известного профиля высвобождения лекарственного средства множественных частиц при высвобождении из термопластичной полимерной матрицы или липидного материала.

Экструдат, как описано в данном изобретении, включает, по меньшей мере, 80% неповрежденных множественных частиц, где множественные частицы включают покрытие из полимерной пленки. В одном аспекте фармацевтический состав с контролируемым высвобождением, включающий множественные частицы с присущим контролированием высвобождения лекарственного средства или принципом защиты лекарственного средства, включает полимерную матрицу или гидрофобный материал. В другом аспекте множественные частицы включают энтеросолюбильное покрытие высвобождения лекарственного средства. В еще другом аспекте множественные частицы покрыты для длительного высвобождения и защиты от влаги одного или более терапевтических соединений.

В другом аспекте множественные частицы модифицированного высвобождения покрыты дополнительным водорастворимым или кислотнорастворимым покрытием и обработаны для минимизации несовместимости между одним или более терапевтическими соединениями и одним или более наполнителями, находящимися в матрице. Водорастворимое или кислоторастворимое покрытие включает полимер, выбранный из группы, включающей полиметакрилаты, производные целлюлозы, полисахариды, белки или виниловые полимеры. В других аспектах множественные частицы являются покрытыми пленкой гранулами лекарственного средства, покрытыми пленкой пилюлями, загруженными лекарственным средством, или покрытыми пленкой нонпарель с наслоенным лекарственным средством. В особых аспектах множественные частицы находятся в диапазоне размеров 50-800 мкм, предпочтительно 300-500 мкм, и покрытие из полимерной пленки множественных частиц включает от 10% до 60% полимера(-ов) (процентное соотношение по весу), более предпочтительно 20-50% по весу множественных частиц без покрытия.

В другом аспекте один или более полимеров в покрытии из полимерной пленки выбраны из группы, включающей полиметакрилаты, производные целлюлозы, полисахариды, белки или виниловые полимеры, и могут быть пластифицированы. В еще одном аспекте множественные частицы включают от 5 до 80 весовых процентов одного или более терапевтических соединений. В другом аспекте термопластичная полимерная матрица включает один или более компонентов, которые, по меньшей мере, частично являются кристаллическими полимерами с точкой плавления ниже 80°С. Термопластичные полимеры, применяемые в данном изобретении, выбраны из группы, включающей поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид) сополимер, поли(этиленгликоль) или поли(этиленоксид) с молекулярным весом менее чем приблизительно 1000000. В особых аспектах весовой процент множественных частиц составляет от 5 до 70 весовых процентов. Полимерная матрица может растворяться, распадаться или разбухать в среде для растворения, водной среде для высвобождения множественных частиц модифицированного высвобождения или для того, чтобы сделать возможным высвобождение лекарственного средства из множественных частиц посредством диффузии.

Множественные частицы модифицированного высвобождения по данному изобретению дополнительно определены как включающие энтеросолюбильные полимеры или нерастворимые в воде полимеры модифицированного высвобождения, которые контролируют высвобождение лекарственного средства посредством диффузии или pH-зависимого растворения полимера. Продукты с длительным высвобождением можно получить посредством обработки множественных частиц модифицированного высвобождения, которые покрыты энтеросолюбильным покрытием, при этом менее чем 10% лекарственного средства высвобождается в кислотной среде из лекарственной формы, включающей множественные частицы модифицированного высвобождения с энтеросолюбильным покрытием, и когда среда меняет pH на значение выше 6,8, то более 80% лекарственного средства высвободится за 45 минут в буферной среде, которая приводится в U.S.P. (Фармакопея США)

В одном аспекте множественные частицы модифицированного высвобождения дополнительно включают матрицу-замедлитель, где матрица-замедлитель разрушается или распадается с высвобождением множественных частиц модифицированного высвобождения. В другом аспекте как матрица, так и множественные частицы модифицированного высвобождения покрыты пленкой, покрыты матрицей или и тем, и другим.

В другом варианте осуществления данное изобретение представляет собою фармацевтический состав с контролируемым высвобождением, включающий одну или более множественных частиц модифицированного высвобождения с эффективным количеством одного или более терапевтических соединений, где множественные частицы включают известный профиль высвобождения лекарственного средства и подвергнуты термической обработке в экструдат в термопластичной полимерной матрице, липидном материале или и в том, и другом в условиях термической обработки, которые сохраняют целостность множественных частиц во время обработки. Экструдат, как описано в варианте осуществления данного изобретения, включает, по меньшей мере, 80% неповрежденных множественных частиц.

В другом варианте осуществления данное изобретение раскрывает фармацевтический состав с контролируемым высвобождением, включающий одну или более пилюль модифицированного высвобождения со средним размером частиц 300-3000 мкм, где одна или более пилюль модифицированного высвобождения включают фармацевтически активное вещество, включенное в матрицу одного или более анионных полимеров, и технологическую добавку. В одном аспекте менее чем 10% фармацевтически активного вещества высвобождается через 2 часа в имитированной желудочной жидкости с pH 1,2, и, по меньшей мере, 40% - через 2 дополнительных часа в буфере с pH 6,8 или буфере с pH 7,4. В другом аспекте более чем 60% фармацевтически активного вещества высвобождается через 2 часа в буфере с pH 6,8 или буфере с pH 7,4.

В отдельном аспекте средний размер частиц одной или более пилюль модифицированного высвобождения составляет от 500 до 1000 мкм. Размер частиц одной или более пилюль модифицированного высвобождения, как описано в варианте осуществления данного изобретения, составляет 200, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 и 5000 мкм.

В одном аспекте весовое процентное содержание фармацевтически активного вещества составляет 0,1-70%. В другом аспекте весовое процентное содержание фармацевтически активного вещества составляет 5-40%. В еще одном аспекте весовое процентное содержание фармацевтически активного вещества составляет 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 и 80%. Один или более анионных полимеров представляют собою сополимер метакрилата и метакриловой кислоты, где один или более анионных полимеров выбраны из группы, включающей акриловую кислоту, метакриловую кислоту, винилуксусную кислоту, кротоновую кислоту, аллилуксусную кислоту, 4-метил-4-пентоновую кислоту, винилсульфонат, стиролсульфонат и акриламидометилпропансульфоновую кислоту. Сополимер содержит, по меньшей мере, 20% метакриловой кислоты.

В одном аспекте одна или более пилюль модифицированного высвобождения могут выдержать нагрузку, по меньшей мере, 10 Н без того, чтобы подвергнуться растрескиванию или деформации. В другом аспекте одна или более пилюль модифицированного высвобождения перенесены в монолитную систему, включающую таблетку, капсулу или любые их комбинации.

В одном варианте осуществления данное изобретение описывает способ получения фармацевтического состава с контролируемым высвобождением, который включает этап смешивания одной или более множественных частиц модифицированного высвобождения, включающих эффективное количество терапевтического соединения, имеющих известный профиль высвобождения лекарственного средства, с термопластичной полимерной матрицей или гидрофильным воском, включающим матрицу, посредством термической обработки при условиях, которые сохраняют контролирование высвобождения лекарственного средства, характеристику защиты лекарственного средства или и то, и другое у множественных частиц. В одном аспекте термическую обработку выполняют экструзией горячего расплава, которую проводят одношнековым или двухшнековым экструдером при температурах не менее чем 100°С.

В другом аспекте множественные частицы включает пленочное покрытие, которое наносят способом сухого покрытия, способом водного покрытия или способом покрытия растворителем. В еще одном аспекте множественные частицы покрывают в устройстве для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем. Множественные частицы замедленного высвобождения можно получить посредством покрытия, по меньшей мере, одним из гидрофобных полимеров, гидрофильных полимеров, камедей, материалов, полученных из белков, восков, шеллака, масел и их смесей.

В другом варианте осуществления данное изобретение описывает фармацевтическую твердую лекарственную форму, обеспечивающую контролируемое высвобождение терапевтического соединения и включающую фармацевтический состав, полученный способом по данному изобретению. В одном аспекте предпочтительным местом введения композиции, описанной в данном изобретении, являлся пероральный путь. В другом аспекте контролируемое высвобождение дополнительно определено как немедленное, продолжительное или длительное высвобождение.

В еще одном варианте осуществления данное изобретение раскрывает способ получения фармацевтического состава с контролируемым высвобождением, включающего одну или более цилиндрических пилюль модифицированного высвобождения, включающий этапы: (i) смешивания фармацевтически активного вещества, одного или более анионных полимеров и технологической добавки для образования смеси, (ii) обработки смеси способом экструзии горячего расплава для образования одной или более экструдированных нитей и (iii) разрезания экструдированной нити с образованием одной или более цилиндрических пилюль модифицированного высвобождения. Способ, как описано в варианте осуществления данного изобретения, дополнительно включает этапы нанесения покрытия из полимерной пленки на одну или более цилиндрические пилюли модифицированного высвобождения и сфероидизацию одной или более цилиндрических пилюль модифицированного высвобождения.

В одном аспекте температура во время способа экструзии горячего расплава не превышает 200°С. В другом аспекте температура, по меньшей мере, одной из зон нагревания во время способа экструзии горячего расплава превышает температуру стеклования полимера, по меньшей мере, на 10°С.

В одном варианте осуществления данное изобретение представляет собой способ определения одного или более параметров экструзии для получения фармацевтического состава с контролируемым высвобождением, включающий: выбор одних или более множественных частиц модифицированного высвобождения с эффективным количеством одного или более терапевтических соединений, имеющих известный профиль высвобождения лекарственного средства, смешивание одних или более множественных частиц модифицированного высвобождения с термопластичной полимерной матрицей или гидрофильным воском, содержащим матрицу, экструдирование множественных частиц с термопластичной полимерной матрицей или гидрофильным воском, содержащим матрицу, при различных условиях для образования экструдата, определение профиля высвобождения лекарственного средства для экструдата и выбор термопластичной полимерной матрицы или гидрофильного воска, содержащего матрицу, и условий экструдирования, при которых, по меньшей мере, 80% одних или более множественных частиц модифицированного высвобождения сохраняет известный профиль высвобождения лекарственного средства.

Описание графических материалов

Для более полного понимания признаков и преимуществ данного изобретения делается ссылка на детальное описание данного изобретения вместе с сопровождающими фигурами, в которых:

ФИГ.1 изображает поперечное сечение иллюстративного варианта осуществления экструдированной из горячего расплава композиции, как обеспечено данным изобретением;

ФИГ.2 представляет собой график профилей высвобождения лекарственного средства для композиций, приготовленных по Примерам 2, 4 и 7 и исследованных согласно Примеру 9;

ФИГ.3 представляет собой график профилей высвобождения лекарственного средства для композиций, приготовленных по Примерам 2, 4 и 7 и исследованных согласно Примеру 9. Загрузка пилюлей в матрицу составляла 30%;

ФИГ.4 изображает высвобождение лекарственного средства через 2 часа в среде с pH 1,2 для различных множественных частиц, в соответствии с Примерами 1-4 и исследованных по Примеру 9, перед экструзией и после экструзии 30%» множественных частиц в Полоксамере 407 по Примеру 7;

ФИГ.5 представляет собой график профилей высвобождения лекарственного средства для композиций, приготовленных с 30% гранулами, как определено в Примере 1 и покрытых по Примеру 4 после обработки по Примеру 7 в Полоксамере 407 или Примеру 8 при исследовании по Примеру 9; и

ФИГ.6 представляет собой график профилей высвобождения лекарственного средства для композиции, приготовленной с 30% гранулами, как определено в Примере 1 и покрытыми по Примеру 4 после обработки по Примеру 7 в Полоксамере 407, при исследовании по Примеру 9 непосредственно после приготовления и через 1 год хранения при комнатной температуре (22±1°С) и относительной влажности окружающей среды.

Описание данного изобретения

В то время как выполнение и применение различных вариантов осуществления данного изобретения обсуждается подробнее ниже, следует отметить, что данное изобретение обеспечивает множество применимых идей изобретения, которые можно воплотить в широком разнообразии конкретных контекстов. Отдельные варианты осуществления, обсуждаемые в данном документе, являются лишь иллюстрирующими специфические пути выполнения и применения данного изобретения и не ограничивают объем данного изобретения.

Для облегчения понимания данного изобретения ниже даны определения ряду выражений. Выражения, которым даны определения в данном документе, имеют значения, которые обычно понимаются специалистом в областях, относящихся к данному изобретению. Выражения формы единственного числа не подразумеваются как относящиеся только к единственному объекту, но включают общий класс, в котором конкретный пример можно применять для иллюстрации. Терминологию данного документа применяют для описания отдельных вариантов осуществления данного изобретения, но их применение не ограничивает данное изобретение за исключением изложенного в формуле изобретения.

Данное изобретение включает композиции и способы изготовления фармацевтического состава модифицированного высвобождения и способ выполнения для встраивания множественных частиц модифицированного высвобождения в полимерную или воскоподобную матрицу. Полимерная матрица включает термопластичный полимер или липофильный носитель или их смесь, которая смягчается или плавится при повышенной температуре и позволяет распределение множественных частиц модифицированного высвобождения в полимерной матрице во время термической обработки.

Данное изобретение дополнительно подробно описывает состав и способ получения пилюль, имеющих средний размер частиц 300-3000 мкм, содержащих фармацевтически активное вещество в матрице, содержащей анионный полимер и один или более пластификаторов. Пилюли обеспечивают высвобождение лекарственного средства менее чем 10% в имитированной желудочной среде за 2 часа и высвобождение, по меньшей мере, 40% через другие 2 часа в буфере с pH 6,8 и/или pH 7,4.

Получение энтеросолюбильных пилюль обычно включает несколько этапов обработки, включая грануляцию влажной массы и экструзию, сферонизацию и функциональное покрытие. Эти способы требуют применение органических или водных растворителей и длительных и дорогостоящих процедур сушки. Пилюли, изготовленные этими традиционными способами, обычно проявляют низкую механическую прочность и высокую хрупкость. Способ экструзии горячего расплава данного изобретения позволяет изготовление энтеросолюбильных матричных пилюль за один этап и непрерывным способом, избегая последовательного покрытия пленкой и воздерживаясь от применения органического растворителя. Порошковую смесь, содержащую лекарственное средство, анионный полимер и необязательные технологические добавки, смешивают, расплавляют и переносят внутрь нагретого цилиндра с помощью одного или двух вращающихся шнеков перед выходом через формоизменяющий штамп продукта. Кроме технологических преимуществ экструдированные из горячего расплава пилюли позволяют включение более высоких загрузок лекарственного средства при защите свойств контролируемого высвобождения, что объясняется низкой пористостью экструдированных из горячего раствора матриц по сравнению с пилюлями, приготовленными обычными методиками грануляции влажной массы [1]. Экструдированные из горячего расплава пилюли дополнительно проявляют низкую хрупкость, высокую механическую прочность и повышенную устойчивость свойств высвобождения во время последовательной обработки, такой как непосредственное сжатие в единичные таблетки [2].

Об удачном получении пилюль замедленного высвобождения экструзией горячего расплава сообщалось в нескольких публикациях [3-5] и патентах [6-7]. Однако изготовление энтеросолюбильных пилюль, проявляющих высвобождение менее чем 10% через 2 часа в имитированной желудочной среде, остается многообещающим. За счет большей площади поверхности небольших пилюль высвобождение лекарственного средства в кислоту будет повышено по сравнению с таблетками, как ранее показано для экструдированных из расплава матриц Eudragit L100-55, содержащих 20% лекарственного средства [8]. Другим отягчающим обстоятельством, которое необходимо преодолеть, является противоположная тенденция между полимерной проницаемостью и обрабатываемостью. Анионные полимеры с низкой температурой стеклования и низкими вязкостями расплава дают пилюли, которые слишком проницаемы в кислоте и высвобождают более чем 10% содержания лекарственного средства. С другой стороны, полимеры, проявляющие низкую проницаемость и хорошую защиту в кислоте, сложно обработать экструзией горячего расплава из-за их высокой температуры стеклования и высокой вязкости расплава.

Лекарственные формы, содержащие множественные частицы, обеспечивают преимущество над монолитными лекарственными формами. Эти преимущества включают улучшенное распределение по желудочно-кишечному тракту и возможность повышенной биологической доступности и более постоянных уровней в плазме крови, избежание высоких локальных и возможных токсических концентраций лекарственного средства, сниженный риск падения дозировки, уменьшенную подверженность поглощения лекарственного средства влиянию приема пищи или физиологических факторов, более быстрые и менее изменяющиеся фармакологические эффекты из-за более воспроизводимых раз прохождения через желудочный тракт и расширенную приспосабливаемость состава благодаря смешиванию частиц, обеспечивающих различные активные вещества или скорости высвобождения. Последующая обработка множественных частиц является необходимой для обеспечения пациенту удобно вводимой лекарственной формы. Монолитные системы, такие как таблетки или капсулы, можно применять как готовую лекарственную форму и такие твердые композиции предлагают преимущество над жидкими составами относительно стабильности хранения, безопасности и степени согласия пациента с предписанным режимом.

Две самые общие методики включают засыпку множественных частиц в капсулы или сжатие в таблетки. Применимость обеих процедур ставится под угрозу из-за значительных недостатков. Капсулы являются более дорогостоящими, чем таблетки и могут быть менее защищенными из-за высокой подверженности к подделыванию. Капсульные оболочки являются гидроскопическими и обеспечивают небольшую защиту от света, кислорода и влаги. Их сложно открывать, и, следовательно, они обеспечивают меньшую гибкость при выборе дозировки.

Таблетирование включает воздействие на множественные частицы высокими однонаправленными силами сжимания, которые могут вызывать пролом покрытия и/или деформацию частиц и растрескивание. Сообщалось, что прочное ядро частицы необходимо для предотвращения разлома покрытий Surelease Е-7-7050 и Methocel А4С, нанесенных на содержащие теофиллин пилюли [9]. Нанесение пленочного покрытия не изменяло прочность пилюли лекарственного средства независимо от толщины покрытия. Ядро множественных частиц подвергалось растрескиванию перед разрушением покрытия с последующим проломом покрытия, когда раздавленное ядро деформировали под сжимающей нагрузкой. Beckert и сотрудники сообщали о повышенном высвобождении бисакодила из пилюль с энтеросолюбильным покрытием в кислотной среде при использовании мягких пилюль с низкой прочностью при раздавливании по сравнению с твердыми пилюлями [2].

Достаточная прочность к разрыву покрытия дополнительно необходима для сопротивления повреждению пленки при низких степенях деформации частицы. Следовательно, хрупкие полимеры не отвечают требованиям к применению в качестве покрывающих материалов, если не применяют высокие уровни покрытия. Альтернативно, высокие количества пластификатора нужно добавить для увеличения эластичности пленки во время сжатия, но эти вещества могут выщелачиваться из продукта во время хранения. Эластичность пленок Eudragit L30D-55 можно дополнительно улучшить смешиванием их с Eudragit NE 30 D, но высвобождение лекарственного средства во время буферного этапа может не соответствовать требованиям USP (Фармакопея США) [10]. Пленки, изготовленные только с Eudragit L30D-55, были слишком хрупкими для сопротивления сжатию, которое вызывало повреждение несмотря на пластификацию с помощью ТЕС (триэтилцитрат) и относительно высокий уровень покрытия (25%). Пилюли, покрытые только Kollicoat 30D МАЕ 30 DP, теряли свои энтеросолюбильные свойства после сжатия из-за свойства хрупкости этого полимера, но смесь Kollicoat 30D МАЕ 30 DP и Kollicoat EMM 30D обеспечивала достаточную защиту в кислотной среде [11]. Altaf и сотрудники уменьшили растрескивание покрытий Aquacoat ECD-30 с помощью распыления покрытия на пилюлю с дополнительным слоем РЕО [12] (полиэтил еноксид). Набухаемый полимер гидратировался во время растворения и, как принималось без доказательств, действовал как герметик для трещин, образовывавшихся в покрытии во время сжатия.

Показано, что добавление амортизирующих средств, таких как сферы воска/крахмала, полученные грануляцией расплава при концентрации 50% процентного соотношения веса в готовой таблетке, снижает повреждение пилюль дилтиазема гидрохлорида, покрытого Eudragit NE 30D [13]. Подобный образ действий применял Debunne и коллеги для сохранения характеристик растворения покрытых пилюль пироксикама после сжатия [14]. Энтеросолюбильные пилюли, покрытые только пластифицированным Eudragit L30D 55, обеспечивали достаточную желудочную защиту в течение 2 часов, но необходимое количество восковых пилюль превышало загрузку функциональных пилюль [15]. Кроме того, получение этих амортизирующих частиц является тяжелым и дорогостоящим и может препятствовать распаду таблетки. Использование гранул с высокой пористостью в качестве таблетирующего наполнителя для пилюль также, как было показано, снижало образования углублений в поверхность пилюли, но не могло предупредить деформацию при сплющивании поверхностей во время сжатия¹⁶. Эффективность таблетирующих добавок для действия в качестве амортизирующих средств дополнительно ограничена размерами их частиц. Исследование, проведенное Yao et al. с теофилиновым порошком, покрытым этилцеллюлозой, продемонстрировало, что таблетирующие наполнители с меньшим размером частиц были лучше для защиты пленки от повреждения, что объясняется их амортизирующей способностью во время сжатия [17].

Как описано подробно выше, деформация частиц при сжатии вызывает трещину функциональных пленок. Растрескивание пленки зависит от загрузки частиц в таблетку и ограничивает применимость способов сжатия для высоких загрузок множественных частиц. Сообщалось, что приблизительно до 30% процентного соотношения веса загрузки только частиц множественные частицы на поверхности подвергаются деформации и, следовательно, повреждению пленки [10]. Высокие количества загрузки приведут к дополнительной деформации частиц во внутренней части таблеток из-за того, что поверхности твердых частиц контактируют друг с другом. Распад на отдельные множественные частицы будет дополнительно подавляться сливанием частиц во время сжатия. Это явление также ограничивает применимость высоких загрузок частиц.

Таблетирование множественных частиц дополнительно затрудняется из-за различий размера частиц, формы частиц и истинной плотности между частицами и таблетирующими добавками. Однородность содержания готовой лекарственной формы может быть нарушена разделением смеси и слабым потоком порошка во время таблетирования. Применяли различные алгоритмы для преодоления недостатков относительного однородности содержания, такие как покрытие таблетирующих наполнителей непосредственно на покрытые пилюли [18], переработку таблетирующих наполнителей в пилюли плацебо того же размера [19] или использование наполнителей с небольшим размером частиц [20]. Большинство этих подходов включают дополнительные этапы приготовления, приводя к повышенным эксплуатационным издержкам. Beckert и сотрудники исследовали влияние процентного содержания пилюль в составе таблетки на однородность содержания [21]. Однородность содержания улучшили увеличением загрузки пилюль до 70%, и она перестала зависеть от размера частиц наполнителя из-за образования перколяционного кластера пилюль, что предотвращало разделение во время сжатия. На этом высоком уровне загрузки приготовление таблеток становится проблематичным и было возможным только тогда, когда применялись наполнители с высокой связывающей способностью. Однако таблетки, содержащие 10% процентного соотношения веса пилюль, проявляли высокие вариации в содержании лекарственного средства и не соответствовали требованиям USP для однородности содержания.

Альтернативно, энтеросолюбильные пилюли могут быть включены во вставки в форме таблетки переменным вливанием расплавленного носителя и пилюль в формы с полостями [22]. Сообщенный способ проводили вручную, прерываемо, и его нужно было останавливать, чтобы позволить носителю отвердеть и предотвратить осаждение пилюль. Исследование дополнительно ограничено полиэтиленгликолем в качестве носителя и загрузкой пилюль 8-12% в матрице.

Термическую обработку в основном и экструзию горячего расплава в частности позаимствовали из промышленности пластмасс для изготовления матричных систем для фармацевтических целей. Терапевтическое соединение обычно включают в виде порошка или гранул в состав и диспергируют в расплавленном термопластическом носителе, таком как воск или полимеры, во время обработки. Термические способы включают повышенные температуры и применение сил сдвига. Экструзию горячего расплава обычно используют для получения твердых дисперсий слаборастворимых соединений. В зависимости от твердого состояния лекарственного средства и количества различимых фаз в продукте экструзии в научной литературе были описаны твердые растворы, аморфные смеси или твердые суспензии. В большинстве случаев, частицы лекарственного средства подвергаются уменьшению размера частиц, плавке и/или растворению in situ, приводя к модифицированным свойствам активного соединения в твердой дисперсии по сравнению с основным материалом. Аморфизация, уменьшение размера частицы и гидрофильное покрытие материалом носителя являются наиболее подходящими объяснениями профилей повышенного растворения, наблюдаемых в большинстве твердых дисперсий. Патент, поданный Miller, et al., раскрывает состав и способ приготовления экструзией горячего расплава для разъединения вторичных агломератов кристаллических или аморфных предварительно изготовленных частиц лекарственного средства и диспергирования отдельных частиц в носителе при предотвращении изменений твердого состояния или перегруппировки во время обработки или хранения [23]. После отвердевания материал следует перетереть в порошки для последующей обработки или разрезать на таблетки, мини-бруски или цилиндры для последующей сферонизации. Кинетика высвобождения лекарственного средства в основном контролируется кинетикой набухания и размывания материала-носителя, геометрией лекарственной формы и размером частиц и твердым состоянием активного соединения.

В качестве первого этапа готовят множественные частицы модифицированного высвобождения, содержащие терапевтическое соединение. Далее эти множественные частицы модифицированного высвобождения смешивают с одним или более экструдируемых средств и экструдируют, например экструдируют из горячего расплава, в готовый состав, в котором, по меньшей мере, 50, 60, 70, 80, 90 или больше процентного содержания множественных частиц модифицированного высвобождения, высвобождают свое активное или терапевтическое средство с таким же или эквивалентным профилем высвобождения, как перед экструзией при высвобождении из экструзионной матрицы. Альтернативно, высвобождение лекарственного средства может дополнительно контролироваться природой экструдированной матрицы. Например, если готовый состав включает экструдируемую матрицу, которая высвобождает множественные частицы модифицированного высвобождения после, например, прохождения желудка, высвобождение активного ингредиента будет контролироваться матрицей или свойствами множественных частиц модифицированного высвобождения.

Как используется в данном документе, выражение "множественные частицы" относится к одной или более системам стандартной дозы, таким как, но без ограничений, пилюли, сферы, шарики, мини-таблетки, зерна, сфероиды или гранулы с модифицированным профилем высвобождения лекарственного средства. Множественные частиц