Композиции для лечения болезни паркинсона

Композиции для лечения болезни паркинсона

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим апоморфин, для обеспечения усовершенствованного лечения заболеваний и нарушений центральной нервной системы, включая болезнь Паркинсона. В частности, апоморфин вводят посредством легочной ингаляции.

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона была впервые описана в Англии в 1817 году Джеймсом Паркинсоном. Заболевание поражает приблизительно 2 из каждой 1000 человек и наиболее часто развивается у людей старше 50 лет, одинаково поражая мужчин и женщин. Оно является одним из наиболее распространенных неврологических нарушений у пожилых людей и изредка встречается у молодежи. В некоторых случаях болезнь Паркинсона наблюдается внутрисемейно, в частности, если она поражает молодых людей. Большинство встречающихся случаев у лиц пожилого возраста имеет неизвестную причину.

Специфика симптомов, которые испытывает отдельный человек, изменчива, но может включать тремор кистей, рук, ног, нижней челюсти и лица; ригидность или неподвижность конечностей и туловища; брадикинезию или замедленность движений; нестабильность положения тела или нарушенное равновесие и координацию, а также тяжелую депрессию. Нелеченная, болезнь Паркинсона прогрессирует до полной беспомощности, часто сопровождаемая общим поражением всех функций мозга, и может приводить к ранней смерти.

Симптомы болезни Паркинсона являются следствием потери дофамин-секретирующих (дофаминэргических) клеток в substantia nigra верхней части ствола мозга. Точная причина потери данных клеток является неизвестной, хотя известно, что важными являются как генетические факторы, так и факторы окружающей среды.

Лечение болезни Паркинсона не известно. Задачей лечения является регулирование симптомов, и лекарственные препараты направлены на это главным образом посредством повышения уровней дофамина в головном мозге. Наиболее широко применяемым лечением является L-допа в различных формах. Однако данное лечение имеет ряд недостатков, причем наиболее значительный состоит в том, что, в результате ингибирования по механизму обратной связи, L-допа приводит к уменьшению эндогенного образования L-допы (и отсюда дофамина), и, таким образом, в конечном счете, становится неэффективной. С течением времени, у пациентов начинают развиваться двигательные колебания, которые периодически изменяются между периодами времени "off", состоянием пониженной подвижности, и периодами времени "on", или периодами, когда лекарственный препарат работает, и симптомы регулируются. Считается, что 40% пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, будут испытывать двигательные колебания в пределах 4-6 лет от начала заболевания, с повышением на 10 процентов в год после этого.

В среднем пациент, страдающий болезнью Паркинсона, испытывает каждый день 2-3 часа "периода времени off". Они включают проблемы с почерком, общую медлительность, потерю обоняния, потерю энергии, ригидность мышц, проблемы с ходьбой, нарушения сна, трудности удержания равновесия, сложности при вставании со стула и много других симптомов, не относящихся к двигательным функциям, таких как сенсорные симптомы (например, боль, утомляемость и двигательное возбуждение); вегетативные симптомы (например, недержание мочи и профузное потоотделение); и психиатрические нарушения (например, депрессия, тревожность и психоз).

Один терапевтический подход включает введение апоморфина, который является производным морфина и дофаминэргическим агонистом. Впервые упоминаемое в качестве лечения болезни Паркинсона еще в 1951 году первое клиническое применение апоморфина было впервые описано в 1970 году Cotzias с соавторами, несмотря на то, что его свойства вызывать рвоту и короткий период полувыведения делают пероральное применение непригодным.

Применение апоморфина для лечения болезни Паркинсона является эффективным в результате значительного дофаминэргического действия лекарственного препарата. Однако вводимый перорально апоморфин связан с начальным периодом приблизительно от 30 до 45 минут, во время которого пациент неминуемо страдает. В настоящее время, более распространенным путем введения является подкожная инъекция. Было показано, что когда апоморфин инъецируют под кожу, это вызывает наступление периода времени "on" соответственно через 7-10 минут и сохраняет воздействие на все области колебаний - двигательные, сенсорные и психиатрические - в течение периода приблизительно 60 минут.

Несмотря на то, что апоморфин может применяться в комбинации с L-допой, обычным намерением в более поздних стадиях заболевания является отучить пациентов от приема L-допы, поскольку на данной стадии они, возможно, будут испытывать значительный дискомфорт от off-периодов.

Апоморфин имеет низкую частоту возникновения нейропсихиатрических проблем, и он, таким образом, применяется у пациентов с тяжелыми нейропсихиатрическими осложнениями на фоне приема противопаркинсонических лекарственных препаратов. Инъекции апоморфина могут помочь при возниконовении таких специфицеских симптомов off-периодов, как боль, отрыжка, вскрикивания, запор, никтурия, нарушения тонуса, эректильная импотенция, и послеоперационном состоянии у отдельных пациентов, которые иначе не могут быть кандидатами на применение апоморфина.

Для подкожного введения обычная доза апоморфина составляет 2 мг (предоставленная в объеме, равном 0,2 мл) на доставку, и не рекомендуется превышать 6 мг за один off-период, поскольку риск сенсибилизации к апоморфину не превосходит пользы более высоких доз. British National Formulary (Британский Национальный Формуляр) (BNF) рекомендует, чтобы обычный диапазон (после начала лечения) для подкожной инъекции, подлежащей введению отдельными дозами, составлял от 3 до 30 мг в день. Подкожная инфузия может быть предпочтительной для тех пациентов, которым требуется распределение инъекций на более, чем 10 доз ежедневно. Максимальная разовая доза составляет 10 мг, с общей суточной дозой, вводимой посредством либо подкожного пути (или комбинированных путей), которая не превышает 100 мг.

Рекомендуемая постоянная доза для подкожной инфузии первоначально составляет 1 мг/час ежедневно, и ее, как правило, повышают в соответствии с ответной реакцией (не чаще, чем каждые 4 часа) на максимальных стадиях, составляющих 500 мкг/час, до обычной нормы, составляющей от 1 до 4 мг/час (от 14 до 60 мкг/кг/час). Место введения должно меняться каждые 12 часов, и инфузия должна производиться только во время часов бодрствования; пока пациент не испытывает тяжелых ночных симптомов, 24-часовые инфузии не рекомендуются. Также могут быть необходимы прерывистые болюсные поддержки.

Однако частые инъекции малых доз апоморфина зачастую являются недостаточными для регулирования симптомов заболевания, и в дополнение к боли, вызванной повторной инъекцией, данные повторные инъекции причиняют пациенту неудобство, часто приводя к его несогласию.

Апоморфин может вводиться посредством подкожной инфузии с применением небольшого насоса, который носит пациент. Малая доза автоматически вводится в течение всего дня, уменьшая колебания двигательных симптомов посредством обеспечения стабильной дозы для дофаминаэргической стимуляции. Однако другой человек (часто супруг или партнер) должен быть ответственным за сохранение насоса, с перенесением бремени на этого ухаживающего.

Из побочных эффектов, наблюдаемых при введении апоморфина, наиболее значительными являются тошнота, рвота и гипотония. BNF сообщает, что ввиду данных побочных эффектов, пациентам часто проводят профилактику рвоты в течение трех дней перед началом терапии апоморфином, и рекомендуется, чтобы она продолжалась в течение восьми недель после окончания лечения апоморфином. Кроме того, также сообщалось о сонливости (включая внезапное наступление сна), спутанности сознания, галлюцинациях, реакциях в месте инъекции (включая образование узлов и изъязвление), менее часто о постуральной гипотонии, затруднениях дыхания, дискинезиях во время периодов "on", гемолитической анемии с приемом леводопы, редко эозинофилии, патологической азартности, повышенного либидо и гиперсексуальности.

Противорвотные терапии, которые могут применяться, включают домперидон или триметобензамид (торговое название Tigan).

Термин "паркинсонизм" относится к любому патологическому состоянию, которое представляет собой сочетание типов изменений движения, встречаемых при болезни Паркинсона, и часто имеет особую причину, такую как применение определенных лекарственных препаратов или частая подверженность токсичным химикатам. В целом, симптомы паркинсонизма можно лечить с помощью тех же терапевтических подходов, которые применимы в отношении болезни Паркинсона.

Препаративная форма сухого порошка, применимая для интраназальной доставки апоморфина, является предметом Европейского Патента № 0689438. Препаративная форма порошка включает частицы апоморфина, имеющие диаметр в диапазоне, равном 50-100 мкм, с целью предупреждения случайного осаждения в легких. Исследования, опубликованные Britannia Pharmaceuticals Ltd, рассматривают применение назально вводимых композиций апоморфина данного типа, и они показали, что в сравнении с подкожно доставленным апоморфином в пересчете на процент уменьшения в период времени off начало фармацевтических воздействий отсрочено, а эффективность данных лекарств понижена. Кроме того, сообщалось о некотором раздражении слизистой носа.

Назальные препаративные формы апоморфина были оценены Nastech Inc. для лечения Эректильной Дисфункции (ED) и Женской Сексуальной Дисфункции (FSD). Несмотря на то, что данный путь введения показывает преимущества по сравнению с общепринятым сублингвальным путем введения апоморфина в лечении данного состояния, интраназальное введение имеет ряд недостатков.

Носовая полость представляет собой значительно уменьшенную доступную площадь поверхности в сравнении с легкими (1,8 м² против 200 м²). Носовая полость также подвергается естественному очищению, которое обычно происходит каждые 15-20 минут, при этом реснитчатые клетки перемещают слизь и инородные тела по направлению к задней части носоглотки. Данный процесс приводит к тому, что часть апоморфина, вводимого в нос, проглатывается, после чего он подвергается первичному метаболизму. В противоположность этому механизмы очищения в легких имеют минимальную возможность влиять на абсорбцию, поскольку апоморфин быстро достигает системного кровотока посредством переноса через альвеолярную мембрану.

Проблемы слизистой носа, такие как гиперемия или "кровавый" нос, также будут иметь негативное влияние на абсорбцию лекарственного препарата после назального введения. Кроме того, на абсорбцию лекарственного препарата влияют форма и размер носового прохода. Проходы отличаются не только у разных пациентов, но существует также изменение формы и размеров у одного пациента в разные периоды времени в течение дня. Следовательно, чтобы обеспечить воспроизводимую и целевую доставку лекарственного препарата, устройства назальной доставки должны преодолеть данную значительную проблему. Чтобы обеспечить доставку в намеченную область, назальные устройства, как правило, используют "сильный" аэрозоль, который может приводить к нежелательному ощущению. И наоборот, ингаляторы, включая ингаляторы сухого порошка, такие как активное ингаляторное устройство Aspirair® производства Vectura или их пассивное устройство Gyrohaler®, создают удобное для пациента "облако" лекарственного препарата с минимальным осаждением во рту и горле.

Более того, обширная литература описывает приписываемое апоморфину местное раздражение после интраназального введения с рядом сообщаемых пациентами эпизодов серьезных или калечащих назальных осложнений, включая раздражение, образование струпов, заложенность, кровотечение, жжение сразу после приема определенной дозы и вестибулиты, ведущие к преждевременному прекращению изучаемого лечения.

Тем не менее, считается, что назальный порошок апоморфина, разрабатываемый Britannia Pharmaceuticals, предлагает быстрое наступление эффекта, которое сопоставимо с подкожной инъекцией и значительно быстрее, чем пероральный прием дозы, а также биодоступность, которая также сопоставима с подкожным путем введения.

В настоящее время было обнаружено, что доставка апоморфина посредством легочной ингаляции предоставляет повышенную эффективность доставки, повышенную биодоступность и последующую абсорбцию, в конечном счете, с более быстрым и более прогнозируемым клиническим действием по сравнению с другими путями введения.

Патент США № 6193954 (Abbott Laboratories) относится к препаративным формам для легочной доставки агонистов дофамина. Агонист дофамина находится в форме микрочастицы или порошка и подлежит доставке в легкие диспергированным в жидком средстве доставки.

Патент США № 6514482 (Advanced Inhalation Research, Inc.) заявляет способ предоставления "спасительной терапии" в лечении болезни Паркинсона, в котором частицы апоморфина доставляют в легочную систему. Спасительная терапия обычно относится к нехирургическому медицинскому лечению в ситуациях, угрожающих жизни. Однако, несмотря на непривлекательность болезни Паркинсона, симптомы не являются жизнеугрожающими, и вследствие этого данный патент является относящимся к "спасению" от симптомов off-периода. Как использовано в Патенте США № 6514482, "спасительная терапия" означает быструю доставку лекарственного препарата пациенту по требованию, чтобы помочь уменьшить или регулировать симптомы заболевания.

В предыдущем уровне техники композиции агонистов дофамина и способы лечения болезни Паркинсона представляют собой введение фиксированных доз апоморфина при возникновении симптомов off-периода. Это не обеспечивает оптимального лечения. Было бы очень полезным иметь возможность легко определять соответствующую дозу апоморфина для удовлетворения специфических потребностей отдельного пациента. Это бы обеспечило введение минимальной необходимой дозы. Подобная система самотитрования должна быть гибкой, чтобы обеспечивать дозу, которая бы специально подходила пациенту без необходимости различных описаний эффективности. Система должна также обеспечивать возможность непрерывного самотитрования, с возможностью для пациента постоянно изменять дозу апоморфина, чтобы соответствовать его или ее симптомам и требованиям. Это необходимо по ряду причин, особенно для того, чтобы минимизировать вредные побочные эффекты, связанные с лечением (включая рвоту), и уменьшить риск сенсибилизации к апоморфину.

Дополнительная цель состоит в том, чтобы, насколько возможно, уменьшить "off-периоды", испытываемые пациентом, и, если возможно, совершенно избежать подобных off-периодов. Желательно добиться этого без необходимости введения чрезмерно больших доз апоморфина (в частности в пересчете на ежедневную дозу, вводимую пациенту на протяжении 24-часового периода).

Также, безусловно, желательно предоставить композицию или схему лечения, которую пациент в состоянии применять самостоятельно, уменьшая бремя человека, ухаживающего за больным. Безопасный и удобный, безболезненный путь введения является, безусловно, предпочтительным по сравнению с постоянными и повторяющимися инъекциями или непрерывным инфузионным насосом. Лечение, которое ослабляет данную зависимость, обеспечивая в то же время возможность облегчения доставки для повторяющегося введения апоморфина, безусловно было бы преимущественным.

Препаративная форма, которая способна поддерживать увеличенную продолжительность ответной реакции, предоставила бы пациентам окно, в котором они могли бы самостоятельно вводить следующую дозу, устраняя, тем самым, необходимость помощи человека, ухаживающего за больным.

Способ введения, который уменьшает рвотные эффекты апоморфина, очевидно был бы преимущественным.

Также желательно предоставить апоморфиновые композиции, которые являются стабильными с течением времени в нормальных условиях хранения, для того, чтобы избежать значительных расходов, связанных с ликвидацией испорченных лекарств.

В частности, вследствие этого, существует необходимость в композиции, содержащей апоморфин в стабильной, сухой порошкообразной форме, пригодной для непосредственного введения низких доз лекарственного препарата с достаточно низким вызыванием рвоты и быстрым наступлением фармакологических эффектов для облегчения самотитрования и оптимизации уровней препарата.

Назальное введение апоморфина приводит к T_max, составляющему приблизительно 15 минут. Легочное введение приводит к T_max, составляющему менее чем 1 минута у некоторых пациентов. Полагают, что это равнозначно T_max, наблюдаемому после подкожного введения. Легочное введение обладает большей биодоступностью, чем назальное введение. Это в свою очередь означает, что необходимо увеличить назальные дозы для того, чтобы компенсировать более низкую биодоступность.

В информационном листе Apokyn®, датированном апрелем 2004, утверждается, что апоморфина гидрохлорид представляет собой липофильное соединение, которое быстро абсорбируется (время достижения пиковой концентрации варьирует от 10 до 60 минут) после подкожного введения в брюшную стенку. После подкожного введения, апоморфин проявляет биодоступность, равную биодоступности при внутривенном введении. Апоморфин демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне дозы, равном от 2 до 8 мг, после единственной подкожной инъекции апоморфина в брюшную стенку пациентам с идиопатической болезнью Паркинсона.

Основываясь на утверждении, что биодоступность подкожно вводимого апоморфина равна биодоступности внутривенно вводимого апоморфина, удивительно, что биодоступность апоморфина, вводимого посредством легочной ингаляции, сравнима с биодоступностью после подкожной инъекции, если не больше нее. Это является наиболее неожиданным.

Сущность изобретения

В первом аспекте настоящего изобретения предоставлена композиция сухого порошка, содержащая апоморфин, для введения посредством легочной ингаляции, для лечения патологических состояний центральной нервной системы, включая болезнь Паркинсона (PD).

Комбинация легочной патофизиологии и характерных признаков вдыхаемого апоморфина приводят к быстрому и последовательному системному воздействию, которое транслируется в быстрый и прогнозируемый терапевтический эффект, оба из которых представляют собой ключевые требования, при рассмотрении усовершенствованных вариантов лечения PD. Предпочтительно, T_max составляет только 1 минуту. Большинство пациентов достигали конверсий (то есть наступления терапевтического эффекта) в пределах 10 минут вдыхания апоморфина. Некоторые пациенты сообщали о переходе от состояния "off к "on" в течение 2 минут после введения апоморфина посредством легочной ингаляции.

В одном варианте осуществления композиция содержит дозу апоморфина, подлежащего введению пациенту, причем количество апоморфина составляет до 15 мг, 14 мг, 13 мг, 12 мг, 11 мг, 10 мг, 9 мг, 8 мг, 7 мг, 6 мг или до 5 мг. Предпочтительно доза составляет, по меньшей мере, 1 мг, 2 мг, 3 мг или 4 мг. Доза может представлять собой цифру, находящуюся в пределах диапазона, ограниченного любым из более низких значений дозы с любым из более высоких значений дозы, например, по меньшей мере, 1 мг и до 15 мг, по меньшей мере, 2 мг и до 15 мг, по меньшей мере, 3 мг и до 15 мг, по меньшей мере, 1 мг и до 14 мг, по меньшей мере, 1 мг и до 13 мг и т.д.

В одном аспекте доза представляет собой Номинальную дозу. Номинальная доза (ND) представляет собой количество лекарственного препарата, измеренного в емкости (известного также как Измеренная Доза). Она отличается от количества лекарственного препарата, которое доставляется пациенту, которое упоминается как Доставленная Доза.

Доля мелких частиц (FPF) обычно определяется, как FPD (доза, которая составляет <5 мкм), деленная на Выделенную Дозу (ED), которая представляет собой дозу, которая покидает устройство. FPF выражается в виде процентного соотношения. В данной заявке, FPF от ED упоминается как FPF (ED) и рассчитывается как FPF (ED) = (FPD/ED) × 100%.

Доля мелких частиц (FPF) может также определяться, как FPD, деленная на Измеренную Дозу (MD), которая представляет собой дозу в блистере или капсуле, и выражаться в виде процентного соотношения. В данной заявке, FPF от MD упоминается как FPF (MD), и рассчитывается как FPF (MD) = (FPD/MD) × 100%.

В предпочтительном варианте осуществления, доза вводится пациенту в виде единственной дозы, требующей только одного вдыхания. В одном варианте осуществления, доза, подлежащая распределению с использованием ингаляторного устройства сухого порошка, предпочтительно предоставлена в блистере или капсуле. Альтернативно, доза может быть распределена с использованием ингалятора с отмеренной дозой под давлением (pMDI). Как правило, введение дозы композиций согласно настоящему изобретению будет приводить к дозе мелких частиц (FPD), равной от приблизительно 2 до приблизительно 6 мг, и предпочтительно приблизительно 4 мг апоморфина. Данные дозы вводят в слизистую оболочку легкого, и апоморфин абсорбируется.

В еще одном варианте осуществления, дозы композиции апоморфина должны вводиться пациенту по необходимости, то есть когда пациент испытывает или подозревает наступление off-периода. Это обеспечивает лечение "по требованию". В данном варианте осуществления может вводиться единственная эффективная доза апоморфина. Альтернативно, последовательно может вводиться множество более мелких доз, при этом пациент оценивает действие каждой дозы перед введением следующей дозы. Это обеспечивает самотитрование и оптимизацию дозы.

В еще одном варианте осуществления, композиция предоставляет суточную дозу, которая представляет собой дозу, вводимую в течение периода, равного 24 часам, между приблизительно 30 и приблизительно 110 мг. Суточная доза часто будет делиться на ряд доз. Предпочтительно, ежедневная доза составляет между приблизительно 50 и приблизительно 80 мг. Данные суточные дозы могут вводиться в один этап (включающий, как правило, множество вдыханий), но ожидается, что для пациентов, принимающих, в среднем, 2-3 отдельных разовых введения, суточную дозу будут распределять на протяжении 24-часового периода, хотя некоторые пациенты могут принимать 5-6 доз, с ежедневным макисмумом в 10 доз, составляющих 11 мг на дозу, т.е. 110 мг в 24-часовой период. Важно отметить, что рекомендации дозирования изменяются в зависимости от службы здравоохранения, при этом разовая доза, равная 10 мг и 6 мг, и макисмальная суточная доза, равная 100 мг и приблизительно 25 мг, рекомендована в Европе и Соединенных Штатах Америки соответственно.

В еще одном варианте осуществления композиция предоставляет дозы, подлежащие введению с регулярными и повторяющимися интервалами, например, интервалами приблизительно 60 минут, приблизительно 45 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 20 минут, приблизительно 15 минут или приблизительно 10 минут, обеспечивая поддерживающую терапию, чтобы избежать испытывания пациентом off-периодов, сопоставимыми с действием инфузионного насоса, упомянутого выше. В подобном варианте осуществления отдельные дозы, вводимые с выбранными интервалами, будут регулироваться с целью предоставить суточную дозу в пределах безопасных границ, с надеждой обеспечить пациенту адекватное облегчение симптомов. Например, каждая отдельная доза мелких частиц должна предпочтительно предоставлять порядка от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 7 мг апоморфина, более предпочтительно от 2 мг до 6 мг, более предпочтительно от 3 мг до 5 мг, и наиболее предпочтительно приблизительно 4,5 мг. Доза мелких частиц в пределах данного диапазона будет возможна из номинальной дозы, составляющей приблизительно от 0,8 мг до 11,5 мг, от 3 мг до 10 мг и приблизительно 7 мг соответственно. В одном аспекте каждая отдельная доза мелких частиц должна предоставлять порядка от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 3 мг апоморфина, и в одном аспекте должна предоставлять приблизительно 1,6 мг. Если прием лекарства происходит в течение периода, составляющего 11,5 часов (когда пациент не спит) и с 10-минутными интервалами, это обеспечит ежедневную дозу, составляюую 110 мг.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция, содержащая апоморфин, причем введение композиции посредством легочной ингаляции обеспечивает C_max в пределах менее чем приблизительно 10 минут, а предпочтительно в пределах приблизительно 5 минут введения, с приблизительно 2 минутами введения или даже в пределах 1 минуты введения. Предпочтительно, C_max обеспечена в пределах от 1 до 5 минут.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения введение композиции посредством легочной ингаляции предоставляет зависимую от дозы C_max.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения доза апоморфина вдыхается в легкие, и указанная доза достаточна для предоставления терапевтического эффекта через приблизительно 10 минут или менее. В некоторых случаях терапевтический эффект испытывается в пределах до приблизительно 5 минут, приблизительно 2 минут или даже приблизительно 1 минуты с момента введения.

В еще одном варианте осуществления изобретения, введение композиции посредством легочной ингаляции предоставляет конечный элиминационный период полувыведения между 30 и 70 минут.

В еще одном варианте осуществления введение композиции посредством легочной ингаляции предоставляет терапевтический эффект с продолжительностью, равной, по меньшей мере, 45 минутам, предпочтительно, по меньшей мере, 60 минутам. В клиническом исследовании наблюдалось, что средняя продолжительность терапевтического эффекта равна 75 минутам.

В дополнительном варианте осуществления композиция содержит, по меньшей мере, приблизительно 70% (по массе) апоморфина, или, по меньшей мере, приблизительно 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% (по массе) апоморфина.

В еще одном дополнительном варианте осуществления композиции согласно настоящему изобретению применяются для обеспечения лечения симптомов болезни Паркинсона или для предотвращения симптомов полностью. Предпочтительно пациент способен ввести дозу и в течение периода не более чем приблизительно 10 минут определить, достаточно ли введенной дозы для лечения или предотвращения симптомов болезни Паркинсона. Если чувствуется, что необходима дополнительная доза, ее можно безопасно ввести, и процедуру можно повторять до тех пор, пока не будет достигнут желательный терапевтический эффект.

Данное самотитрование дозы апоморфина возможно в результате быстрого наступления терапевтического эффекта, правильной и относительно небольшой дозы апоморфина и низкой доли побочных эффектов, включая рвоту. Также важно, что вариант введения является безболезненным и удобным, обеспечивая возможность повторного дозирования без чрезмерного дискомфорта или неудобства.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предоставлены блистеры, капсулы, резервуарные распределительные системы и т.п., с содержанием доз композиций согласно первому аспекту изобретения.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предоставлены ингаляторные устройства для распределения доз композиций согласно первому аспекту изобретения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения вдыхаемые композиции вводят посредством ингалятора сухого порошка (DPI). В альтернативном варианте осуществления композиции вводят посредством ингалятора с отмеренной дозой под давлением (pMDI) или посредством распылительной системы.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предоставлены процессы для получения композиций согласно первому аспекту изобретения.

Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предоставлены способы лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, причем лечение представляет собой введение дозы композиций согласно первому аспекту изобретения посредством легочной ингаляции.

Альтернативно, предоставлено применение апоморфина для изготовления лекарства для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, в котором апоморфин подлежит введению посредством легочной ингаляции. В предпочтительном варианте осуществления апоморфин находится в форме композиции согласно первому аспекту настоящего изобретения.

Предоставлены новые способы лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как болезнь Паркинсона, с использованием новых фармацевтических композиций, содержащих апоморфин, которые вводят посредством легочной ингаляции. Данные способы достигают желательного терапевтического эффекта, в то же время избегая побочных эффектов, связанных с введением апоморфина, в частности когда апоморфин вводится в относительно больших дозах, связанных, как правило, с лечением состояний, таких как болезнь Паркинсона.

Будет понятно, что конкретные варианты осуществления, описанные в данной заявке с иллюстративной целью, а не для ограничений изобретения. Принципиальные признаки данного изобретения могут быть использованы в различных вариантах осуществления без выхода за пределы объема правовых притязаний изобретения. Квалифицированные специалисты в данной области узнают или будут способны установить, с использованием не более чем рутинного исследования, многочисленные эквиваленты специфичным процедурам, описанным в данной заявке. Подобные эквиваленты должны считаться находящимися в пределах объема правовых притязаний данного изобретения и охваченными формулой изобретения. Все публикации и патентные заявки, упомянутые в описании, служат показателем уровня знаний квалифицированных специалистов в области, к которой принадлежит данное изобретение. Все публикации и патентные заявки включены в данную заявку посредством ссылки в той же степени, как если бы включение посредством ссылки каждой отдельной публикации или патентной заявки было указано конкретно и отдельно. Применение слова "a" или "an", при использовании в сочетании с термином "содержащий" в формуле изобретения и/или описании может означать "один", но также согласуется со значением "один или более", "по меньшей мере один" и "один или более чем один." Применение термина "или" в формуле изобретения использовано для обозначения "и/или", пока недвусмысленно не указана ссылка только на альтернативы или альтернативы являются взаимно исключающими, хотя раскрытие поддерживает формулировку, которая относится только к альтернативам и "и/или". По всему тексту данной заявки, термин "приблизительно" использован для обозначения, что значение включает присущие колебания погрешности для устройства, при этом способ использован для определения значения или отклонения, которое существует среди исследования объектов.

Как использовано в данном описании и пункте (пунктах) формулы изобретения, слова "содержащий" (и любая форма от содержащий, как например "содержат" и "содержит"), "имеющий" (и любая форма от имеющий, как например "имеют" и "имеет"), "включающий" (и любая форма от включающий, как например "включает" и "включают") или "заключающий в себе" (и любая форма от заключающий в себе, как например "заключает в себе" и "заключают в себе") являются включающими или открытыми и не исключают дополнительные, неперечисленные элементы или стадии способа.

Термин "или” или его комбинации, как использовано в данной заявке, относится ко всем перестановкам и комбинациям перечисленных пунктов, предшествующих термину. Например, "A, B, C, или их комбинации предполагает включение, по меньшей мере, одного из: A, B, C, AB, AC, BC или ABC, а если в конкретном контексте важен порядок, также BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC или CAB. Продолжая данный пример, определенно включенными являются комбинации, которые включают в себя повторения одного или более пунктов или терминов, таких как BB, AAA, MB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB и так далее. Квалифицированным специалистам будет понятно, что, как правило, не существует ограничения на количество пунктов или терминов в какой-либо комбинации, до тех пор, пока иное не ясно из контекста.

Все композиции и/или способы, раскрытые и заявленные в данной заявке, могут быть изготовлены и осуществлены без излишней эксперементальной работы в свете настоящего раскрытия. Несмотря на то, что композиции и способы данного изобретения были описаны исходя из предпочтительных вариантов осуществления, квалифицированным специалистам в данной области будет ясно, что к композициям и/или способам и в стадиях или в последовательности стадий способов, описанных в данной заявке, могут быть осуществлены изменения без выхода за пределы концепции, сущности и объема правовых притязаний изобретения. Все такие подобные замены и модификации, очевидные квалифицированным специалистам в данной области, считаются находящимися в пределах сущности, объема правовых притязаний и концепции изобретения, которые определены приложенной формулой изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к доставке апоморфина посредством ингаляции с улучшенными характеристиками, которая имеет ряд значительных и неожиданных преимуществ над использовавшимися прежде вариантами введения. Вариант введения и композиции настоящего изобретения делают возможными данные превосходные характеристики. Однако важно, что апоморфин доставляется таким образом, что будет обеспечена возможность быстрой абсорбции точного и согласованного количества апоморфина для предоставления прогнозируемого терапевтического эффекта. Сделать это более трудно по причине относительно большого количества лекарственного препарата, подлежащего введению.

Преимуществами данного легочного пути введения являются улучшенная безопасность, уменьшенная подверженность изменчивости с получением в результате сниженной частотой возникновения дискинезии, более быстрое наступление действия в сравнении с подкожным и неинвазивным путем введения.

Композиции Апоморфина для легочной ингаляции

Поскольку эффективное лечение PD требует доставки относительно больших доз апоморфина, необходимо преодолеть значительные технические проблемы. До сего дня ингаляторные устройства сухого порошка использовались для доставки доз до 3 мг порошка или изредка до 20 мг. Дозы, доставляемые ингалятором с отмеренной дозой под давлением, составляют порядка от 1 мкг до 3 мг. В противоположность этому, предполагается предоставлять дозу, равную около 11 мг композиции сухого порошка, содержащей апоморфин, в одну ингаляцию для того, чтобы предоставить эффективное и удобное для пользователя лечение PD. Согласно изобретению, объем (доза) препаративных форм сухого порошка, подлежащий введению посредством ингаляции, может составлять до 40 мг, и в одном аспекте может составлять до 50 мг. Когда доза композиции порошка настолько большая, предусматривается, что Номинальная доза будет в области 7 мг, а FPD приблизительно 4 мг.

В прошлом множество коммерчески доступных ингаляторов сухого порошка демонстрировали очень низкую эффективность дозирования, причем иногда пользователю соответствующим образом доставлялось до 10% активного агента, фактически присутствующего в дозе, так чтобы он мог иметь терапевтический эффект. Такая низкая эффективность просто не приемлема там, где для желательного терапевтического эффекта требуется высокая доза активного агента.

Причина недостатка эффективности дозирования состоит в том, что доля активного агента в дозе сухого порошка имеет тенденцию терять эффективность на каждой стадии прохождения порошка от выталкивания из устройства доставки до осаждения в легких. Например, существенные количества материала могут оставаться в блистере/капсуле или устройстве. Материал может теряться в горле человека вследствие избыточной скорости струи. Однако часто бывает, что высокая процентная доля доставленной дозы находится в формах частиц с аэродинамическим диаметром, превышающим необходимый диаметр.

Хорошо известно, что осаждение частиц в верхних дыхательных путях человека прогнозируется посредством так называемог