Сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты)

Иллюстрации

Показать все

Изобретение относится к применению сложноэфирных соединений бензойной кислоты, выбранных из группы, включающей 1-фенилвинил 4-метоксибензоат; 1-(4-метоксифенил)-винил 4-трет-бутилбензоат; 1-(4-трет-бутилфенил)-винил 4-метоксибензоат; 1-фенилвинил 4-трет-бутилбензоат; 4-бензоилокси-2-метоксибензолсульфоновая кислота; 3-диэтиламинофенил бензоат; 3-(1-пирролидинил)фенил бензоат и 3-метоксифенил салицилат, в качестве компонента для приготовления композиции для защиты организма человека или животного или материала от ультрафиолетового излучения, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного из упомянутых соединений, в качестве компонента для приготовления композиции, характеризующейся прогрессивной защитой от УФ излучения, в зависимости от длительности солнечного воздействия и уровня солнечного излучения, в качестве компонента для приготовления композиции для личной гигиены, которая характеризуется прогрессивной защитой от УФ излучения, в зависимости от длительности солнечного воздействия и уровня солнечного излучения, в качестве компонента для приготовления промышленной композиции, характеризующейся прогрессивной защитой от УФ излучения, в зависимости от длительности солнечного воздействия и от уровня солнечного излучения, и в качестве компонента для приготовления композиции, которая при фотоперегруппировке показывает количество полученного УФ-В излучения. Изобретение также относится к композиции для защиты организма человека или животного или для защиты материала от ультрафиолетового излучения, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного вышеуказанного сложноэфирного соединения бензойной кислоты. 7 н. и 33 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 ил., 33 пр.

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фотохимическим предшественникам ультрафиолетовых поглотителей, главным образом, к сложноэфирным соединениям бензойной кислоты.

Уровень техники

При частом нахождении на солнце избыточное воздействие его невидимых лучей - ультрафиолетовых лучей спектра А (УФ-А, 320-400 нм) и ультрафиолетовых лучей спектра В (УФ-В, 290-320 нм) - может приводить к повреждению кожи. Повреждение может возникнуть сразу после облучения или может быть долговременным, оказывая различные эффекты, начиная от солнечного ожога, сыпи, повреждения клеток и тканей и до преждевременного сморщивания и рака кожи. В последнее десятилетие увеличилось количество заболеваний одной особенно смертельной формой рака кожи - злокачественной меланомой, в связи с тем что приобретение загара стало более популярным. На протяжении этого периода ученые уже предупреждали, что тонкий озоновый слой, который предохраняет жизнь на Земле от солнечного ультрафиолетового (УФ) излучения, истончается. Это делает возможным проникновение большего количества ультрафиолетового излучения, увеличивая риск переоблучения. На самом деле, многие кожные изменения, которые часто обнаруживаются при старении, фактически являются результатом избыточного солнечного воздействия.

Солнцезащитное средство - это любое вещество или материал, который предохраняет кожу от УФ излучения. Солнцезащитные средства доступны в форме лосьона, крема, мази, геля или спрея для местного применения, которые можно применять на коже; в форме бальзама или помады, которые можно применять для губ, носа и век; в виде увлажнителя на полотенцах, которыми протирают кожу; в форме солнцезащитных очков, защищающих глаза; и в виде пленочного растра, который можно зафиксировать на окнах автомобиля, комнаты или офиса.

Солнцезащитные средства способствуют предохранению от загара и снижению последствий вредного воздействия солнечного излучения, например помогают предотвратить преждевременное старение кожи и рак кожи. Но то, насколько они обеспечивают кожу защитой, является предметом спора. На протяжении многих лет эксперты полагали, что только УФ-В оказывает вредное воздействие. Однако недавнее исследование привело к предположению, что и УФ-А может быть настолько же опасным, как и УФ-В, хотя эффекты от его воздействия могут проявляться через более длительное время. В частности, УФ-А может являться одной из причин возникновения меланомы. Большинство солнцезащитных средств содержат ингредиенты, которые обеспечивают адекватную защиту только от УФ-В лучей. Даже те средства, которые маркируют, как "солнцезащитные средства с широким спектром", могут давать только частичную защиту от УФ-А излучения. Те средства, в которых содержится такой компонент, как авобензон (4-трет-бутил-4'-метоксидибензоилметан), дают более надежную защиту от УФ-А лучей.

Солнцезащитные средства следует применять начиная от 30 минут до часов до инсоляции. В общем, их следует повторно применять через каждые 80 минут, если находиться в воде или при обильном потоотделении, а если находиться вне воды, то через каждые 2 часа.

УФ-В (290-320 нм) - это самое эритомогенное солнечное излучение, достигающее земной поверхности. При изучении на животных установлено, что по отношению к коже оно также является сильным канцерогеном. Солнцезащитный фактор (SPF) показывает уровень защиты от эритемы, вызванной УФ-В лучами. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регламентирует солнцезащитные средства, как лекарства, отпускаемые без рецепта. В заключительной монографии по готовым лекарственным формам, отпускаемым без рецепта, для солнцезащитных средств (Федеральный регистр 1999: 64: 27666-27963) установлены условия безопасности, эффективности и маркирования этих продуктов. SPF определяется как доза ультрафиолетового излучения (УФ-излучения), необходимая для продуцирования минимальной эритемной дозы (МЭД) на защищенной коже после применения продукта в количестве 2 мг/см2, отнесенная к дозе УФ-излучения, необходимого для продуцирования одной МЭД на незащищенной коже.

На всех солнцезащитных средствах имеется этикетка с маркировкой SPF. Солнцезащитный фактор показывает во сколько раз время, в течение которого кожа, обработанная солнцезащитными средствами, может подвергаться облучению УФ лучами до появления минимального покраснения (эритемы), больше времени, необходимого для появления покраснения на незащищенной коже. Другими словами, он показывает, во сколько раз дольше кожа может подвергаться облучению до получения загара. Например, без солнцезащитного средства какой-либо человек может получить загар за 20 минут нахождения на солнце или меньше. При нанесении солнцезащитного средства с SPF 15, этот индивидуум может находиться на солнце вплоть до 300 минут перед тем, как он получит загар, то есть в 15 раз дольше, чем без использования защитного средства.

Солнцезащитные средства с величиной SPF выше 15 лучше использовать людям, которые имеют белую кожу, живут на большой высоте, работают или проводят большую часть дня на открытом воздухе или которые обильно потеют. Нахождение в воде и обильное потоотделение понижают фактическое значение SPF у многих солнцезащитных средств, даже у тех, которые являются влагостойкими, в этом случае чаще всего удобнее повторно наносить средство.

В Таблице 1 показано несколько основных соединений, входящих в состав широко используемых солнцезащитных средств.

Таблица 1
Название лекарства Концентрация, % Поглощение Диапазон защиты (нм)
Авобензон 2-3 УФ-А I1 320-400
Диоксибензон вплоть до 3 УФ-В, УФ-А II2 250-390
Оксибензон вплоть до 6 УФ-В, УФ-А II2 270-350
Сулисобензон вплоть до 10 УФ-В, УФ-А II2 260-375
1340-400 нм; 2320-340 нм

Авобензон (4-трет-бутил-4'-метоксидибензоилметан, Парсол 1789, US 4387089) обеспечивает превосходную защиту от большей части УФ-А диапазона, включая УФ-А I. Поскольку его добавляют в существенных количествах в солнцезащитные препараты для надежной защиты от широкого спектра УФ-излучения, то возникает интерес относительно его фотостабильности и его потенциальной способности разрушать другие компоненты солнцезащитных средств в тех продуктах, в которых он используется.

Диоксибензон (2,2'-дигидрокси-4-метоксибензофенон, US 2853521), главным образом, используется в качестве УФ-поглотителя для полимеров и покрытий. Он используется как стабилизатор для полиэфирных пленок. А также это соединение эффективно по отношению к УФ-В и немного к УФ-А излучению.

Оксибензон (2-гидрокси-4-метоксибензофенон, US 2773903, US 2861104, US 2861105 и US 3073866) хорошо поглощает УФ-А II, и его можно считать поглотителем с широким спектром действия. Защита от УФ-В излучения существенно улучшается при использовании его в приведенной формуле.

Сулисобензон (5-бензоил-4-гидрокси-2-метоксибензолсульфоновая кислота, GB 1136525) распространяет свое действие за пределами УФ-В диапазона и в пределах УФ-А диапазона, способствуя получению солнцезащитных препаратов с широким спектром поглощения.

Было открыто, что амино-замещенные гидроксибензофеноны являются фотостабильными УФ-фильтрами, используемыми в косметических и дерматологических композициях (US 6409995).

Химические солнцезащитные средства "блокируют" проникновение УФ-излучения через эпидерму, выполняя роль фильтров, они поглощают и отражают высокоэнергетическое УФ излучение. Молекулы соединений, входящих в состав солнцезащитных средств, поглощают высокоэнергетические УФ-фотоны, вызывая смещение электронной структуры в более высокое энергетическое состояние. Эта электронная энергия рассеивается за счет превращения в колебательную и вращательную энергию внутри молекулы, в конечном счете, переносясь на окружение молекулы в виде тепла.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов выступило против продолжения маркирования на рецептурах высокого SPF. Оно установило, что максимальное значение SPF не должно превышать 30, в связи с дополнительными издержками и рисками, возникающими от увеличения концентрации активных компонентов. И это несмотря на тот факт, что, кроме ожидаемых и происходящих время от времени аллергических, фототоксичных и фотоаллергических реакций на коже, по сути нет опубликованных доказательств получения вреда от использования солнцезащитных композиций с высоким значением SPF. В действительности, существует целый ряд причин, по которым композиции с высоким значением SPF (>30 SPF) могли бы явиться наилучшей альтернативой для индивидуумов с высоким риском поражения кожи, особенно в том случае, когда ожидают, что солнечное излучение будет сильным. Растирание, потение и погружение в воду снижает эффективность всех солнцезащитных средств, требуя частое повторное применение продукта, который, как предполагается, имеет влагостойкий и непроницаемый для пота состав.

Другим фактором, который усиливает разрушающее воздействие от длительного облучения, является зависимое от времени снижение эффекта SPF, которое не связано с удалением продукта при протирании или мытье. При проведении экспериментов на моделях безволосых мышей обнаружено существенное уменьшение измеряемого значения SPF, которое происходило в течении нескольких часов после использования солнцезащитного средства. Исследования, проведенные на человеке, подтвердили, что однократное применение солнцезащитного средства с SPF 25 чаще всего не было достаточным для полного подавления эритемы, и то, что для полного подавления эритемы необходимо многократное применение, даже при однодневном воздействии солнца.

Конечным фактором, который не может полностью компенсироваться, даже при повторном применении, является эффект от многодневного УФ облучения. Значительное многодневное воздействие солнечного света (например, в течение целого дня в субботу и воскресенье) увеличивает чувствительность кожи к повреждению от УФ излучения на второй день после облучения. Это означает, что даже в том случае, когда солнцезащитное средство выполняют функцию предотвращения развития эритемы на первый день облучения, как это предсказывается по рассчитанному значению SPF, то повышенная чувствительность на второй и последующие дни облучения может приводить к развитию эритемы, которое нельзя было предсказать только на основе экстраполяции значений SPF. В таких случаях использование солнцезащитного средства с SPF>30 может обеспечить значительно лучшую защиту от вреда УФ излучения, в особенности для чувствительных индивидуумов.

Для получения солнцезащитных продуктов с более высоким SPF стали применять разнообразные индивидуальные солнцезащитные агенты, которые используют в комбинациях с максимальными концентрациями, при которых они могут взаимодействовать.

Внимание авторов настоящего изобретения сосредоточено на эритеме как стандарте, на основе которого измеряется эффективность солнцезащитного средства. Это приводит к принятию допущения о том, что только предотвращение эритемы является важной целью защиты от солнечных лучей, и в конечном счете к принятию положения FDA о более действенных солнцезащитных средствах с SPF более 30. Это допущение игнорирует экспериментальное доказательство того, что существенное повреждение, вызываемое УФ-излучением, возникает до начала развития заметного УФ-индуцируемого покраснения. Исследование на человеке с использованием загорелых клеток, в качестве показателя УФ поражения, подтверждают существование существенного поражения субэритемальной ДНК на коже и значимость солнцезащитных средств с высоким SPF для его предотвращения.

Тест на уровень SPF разработан для оценки защиты от эритемы, возникающей от воздействия природного солнечного излучения, и, следовательно, в основном показывает уровень защиты от УФ-В, поскольку количество УФ-А, аккумулируемое из солнечного света, не приводит к возникновению существенной эритемы. Единственным ингредиентом, который утвержден FDA в качестве соединения, предохраняющего от УФ-А излучения, является авобензон. Однако, если продукт содержит ингредиенты, которые поглощают УФ излучение в области 290-320 нм, то его можно маркировать, как солнцезащитное средство с широким спектром поглощения, подразумевая под этим, что оно обеспечивает защиту как от УФ-В, так и от коротковолнового УФ-А излучения.

Неблагоприятные реакции на солнцезащитные средства заключаются в появлении кожных проблем, например аллергических контактных реакций, фотоконтактных реакций, а также сухости и натяжения кожи. Другими побочными эффектами являются редкие, но возможные эффекты, а именно угревая сыпь, ожог, зуд или жжение кожи, покраснение или вздутие кожи, мимолетная сыпь, с волдырями или без волдырей, которые выделяются и покрываются струпьями, боль на волосистых частях тела и гной в волосяных фолликулах.

Фотостабильность связана со способностью молекулы оставаться неизменной после облучения. Слабая фотостабильность означает, что потенциально могут возникать проблемы со всеми УФ-фильтрами, поскольку они преднамеренно выбираются в качестве молекул, поглощающих УФ-излучение. Особенно эта проблема возникает с авобензоном, что наглядно демонстрируется при фотолизе, особенно в in vitro системах, которые одновременно облучают и для которых измеряют коэффициент пропускания in situ. Фотостабильность молекул также зависит от используемого растворителя или носителя.

Свойственное раздражение, связанное с ожогом или чувством жжения без объективной эритемы, - это самое распространенное недомогание, которое может появляться при использовании солнцезащитных средств. Это раздражение чаще всего наблюдается в области глаз. Однако наиболее распространенным побочным эффектом является устойчивый контактный дерматит. Практически все ингредиенты солнцезащитных средств, которые, как сообщается, являются причиной возникновения контактной аллергии, могут являться фотоаллергенами. Активные солнцезащитные средства, по-видимому, становятся основной причиной фотоконтактных аллергических реакций. Индивидуумы, находившиеся прежде в экзематозных условиях, имеют существенную предрасположенность к сенсибилизации, которая связана с нарушенным кожным барьером. Вдобавок, некоторые антибиотики, пероральные противозачаточные средства, мочегонные средства, антигистамины и антидепрессанты входят в перечень широко применяемых лекарственных средств, которые увеличивают восприимчивость к солнечным лучам.

Такое требование к солнцезащитному средству, как влагостойкость в течение двух часов, означает, что оно должно сохранять свою полную SPF защиту даже после двухчасового пребывания в воде. Даже если солнцезащитное средство является влагостойким, его следует повторно применять после любых видов спорта, проходящих в воде.

Поэтому желательно разрабатывать новые солнцезащитные соединения с низким риском возникновения побочных эффектов, с увеличенной фотостабильностью и с более длительным временем его сохранения на коже. Настоящее изобретение представляет способ защиты человеческого или животного организма от ультрафиолетового излучения, заключающийся в обработке упомянутых человеческого или животного организмов эффективным количеством композиции, содержащей сложноэфирные соединения бензойной кислоты, которые обладают свойствами поглощения ультрафиолетового излучения и которые сами по себе восприимчивы к фотохимическому превращению in situ в другое солнцезащитное соединение с более высоким уровнем защиты от УФ-излучения. Также настоящее изобретение представляет способ защиты материала от ультрафиолетового излучения, заключающийся в обработке упомянутого материала эффективным количеством композиции, содержащей сложноэфирные соединения бензойной кислоты, которые обладают свойствами поглотителя ультрафиолетового излучения и которые сами по себе восприимчивы к фотохимическому превращению in situ в другое солнцезащитное соединение с более высоким уровнем защиты от УФ-излучения.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретения относится к способу защиты человеческого или животного организмов или материала от ультрафиолетового излучения, заключающемуся в обработке упомянутого человеческого или животного организмов или материала композицией, содержащей эффективное количество, по меньшей мере, сложноэфирного соединения бензойной кислоты формулы (I):

где R1-R5 выбираются независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкильной группы, С36-циклоалкильной группы, С1-C6-алкоксигруппы, С36-циклоалкоксигруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, C1-C6-алкиламиногруппы, C1-C6-диалкиламиногруппы, где две указанные алкильные части указанной диалкиламиногруппы могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, который выбирается из пирролидина, пиперидина, морфолина и пиперазина, необязательно замещенного по атому азота С16-алкильной группой или С36-циклоалкильной группой, С33-циклоалкиламиногруппой, C1-C6-алкил-С36-циклоалкиламиногруппой и С36-дициклоалкиламиногруппой, или две группы при соседних циклических атомах углерода образуют слитую O-(СН2)m-O группу, где m равно 1 или 2, или две группы при соседних циклических атомах углерода образуют слитую СН=СН-СН=СН группу;

R представляет собой группу, которая выбирается из (i), (ii) и (iii):

где R' выбирается из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкильной группы, С36-циклоалкильной группы, С16-алкоксигруппы, С36-циклоалкоксигруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, С16-алкиламиногруппы, С16-диалкиламиногруппы, где указанные две алкильные части из указанной диалкиламиногруппы могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, который выбирается из пирролидина, пиперидина, морфолина и пиперазина, необязательно замещенный по атому азота С16-алкильной группой или С36-циклоалкильной группой, С36-циклоалкиламиногруппой, С16-алкил-С36-циклоалкиламиногруппой и С36-дициклоалкиламино-группой, или две группы при соседних циклических атомах углерода образуют слитую O-(СН2)n-O группу, где n равно 1 или 2, или две группы при соседних циклических атомах углерода образуют слитую CH=CH-CH=CH группу;

R11 выбирается из группы, состоящей из водорода, С16-алкильной группы и С36-циклоалкильной группы;

R12 выбирается из группы, состоящей из водорода, С16-алкильной группы и С36-циклоалкильной группы;

R13 и R14 независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из водорода, С16-алкильной группы, С36-циклоалкильной группы, С16-алкоксигруппы, С36-циклоалкоксигруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, С16-алкиламиногруппы, С16-диалкиламиногруппы, где указанные две алкильные части вышеназванной диалкиламиногруппы могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, который выбирается из пирролидина, пиперидина, морфолина и пиперазина, необязательно замещенного по атому азота С16-алкильной группой или С36-циклоалкильной группой, С36-циклоалкиламиногруппой, С16-алкил-С36-циклоалкиламиногруппой и С36-дициклоалкиламиногруппой, или группы OR12 и R14 образуют слитую O-(СН2)р-O группу, где р равно 1 или 2, и

R15-R18 независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из водорода, С16-алкильной группы, С36-циклоалкильной группы, С16-алкоксигруппы, С36-циклоалкоксигруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, С16-алкиламиногруппы, С16-диалкиламиногруппы, где указанные две алкильные части вышеназванной диалкиламиногруппы могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, который выбирается из пирролидина, пиперидина, морфолина и пиперазина, необязательно замещенного по атому азота С16-алкильной группой или С36-циклоалкильной группой, С36-циклоалкиламиногруппой, С16-алкил-С36-циклоалкиламиногруппой и С36-дициклоалкиламиногруппой, или две группы при соседних циклических атомах углерода образуют слитую O-(CH2)q-O группу, где q равно 1 или 2, или две группы при соседних циклических атомах углерода образуют слитую СН=СН-СН=СН группу;

или фармацевтически приемлемой соли этого соединения.

Некоторые соединения, которые подпадают под формулу (I), в литературе ранее еще не были описаны. Соответственно, настоящее изобретение связано с новыми сложноэфирными соединениями бензойной кислоты формулы (Ia):

где R представляет собой группу, которая выбирается из (i), (ii) и (iii):

где R1-R5 независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из водорода, С16-алкильной группы, С36-циклоалкильной группы, С16-алкоксигруппы, С36-циклоалкоксигруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, С16-алкиламиногруппы, С16-диалкиламиногруппы, где упомянутые две алкильные части вышеназванной диалкиламиногруппы могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, который выбирается из пирролидина, пиперидина, морфолина и пиперазина, необязательно замещенного по атому азота С16-алкильной группой или С36-циклоалкильной группой, С36-циклоалкиламиногруппой, С16-алкил-С36-циклоалкиламиногруппой и С36-дициклоалкиламиногруппой, или две группы при соседних циклических атомах углерода образуют слитую O-(СН2)m-O группу, где m равно 1 или 2, или две группы при соседних циклических атомах углерода образуют слитую СН=СН-СН=СН группу;

R' это водород;

R6-R10 независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из водорода, С16-алкильной группы, С36-циклоалкильной группы, С16-алкоксигруппы, С36-циклоалкоксигруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, С16-алкиламиногруппы, С16-диалкиламиногруппы, где упомянутые две алкильные части вышеназванной диалкиламиногруппы могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, который выбирается из пирролидина, пиперидина, морфолина и пиперазина, необязательно замещенного по атому азота С16-алкильной группой или С36-циклоалкильной группой, С36-циклоалкиламиногруппой, С16-алкил-С36-циклоалкиламиногруппой и С36-дициклоалкиламиногруппой, или две группы при соседних циклических атомах углерода образуют слитую O-(СН3)n-O группу, где n равно 1 или 2, или две группы при соседних циклических атомах углерода образуют слитую СН=СН-СН=СН группу;

R11 выбирается из группы, состоящей из водорода, С16-алкильной группы и С36-циклоалкильной группы;

R12 выбирается из группы, состоящей из водорода, C1-C6-алкильной группы и С36-циклоалкильной группы;

R13 и R14 независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из водорода, С16-алкильной группы, С36-циклоалкильной группы, С16-алкоксигруппы, С36-циклоалкоксигруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, С16-алкиламиногруппы, С16-диалкиламиногруппы, где упомянутые две алкильные части из упомянутой диалкиламиногруппы могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, который выбирается из пирролидина, пиперидина, морфолина и пиперазина, необязательно замещенного по атому азота С16-алкильной группой или С36-циклоалкильной группой, С36-циклоалкиламиногруппой, С16-алкил-С36-циклоалкиламиногруппой и С36-дициклоалкиламиногруппой, или группы OR12 и R14 образуют слитую O-(CH2)р-О группу, где р равно 1 или 2, и

R15 выбирается из группы, состоящей из 1-пирролидинильной группы, 1-пиперидинильной группы, 4-морфолинильной группы и 1(4)-пиперазинильной группы, необязательно замещенной в положении 4(1) С16-алкильной группой или С36-циклоалкильной группой; и

R16-R18 независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из водорода, С16-алкильной группы, С36-циклоалкильной группы, С16-алкоксигруппы, С36-циклоалкоксигруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, С16-алкиламиногруппы, С16-диалкиламиногруппы, где упомянутые две алкильные части из упомянутой диалкиламиногруппы могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, который выбирается из пирролидина, пиперидина, морфолина и пиперазина, необязательно замещенного по атому азота С16-алкильной группой или С36-циклоалкильной группой, С36-циклоалкиламиногруппой, С16-алкил-С36-циклоалкиламиногруппой и С36-дициклоалкиламиногруппой, или две группы при соседних циклических атомах углерода образуют слитую O-(OH2)q-O группу, где q равно 1 или 2, или две группы при соседних циклических атомах углерода образуют слитую СН=СН-СН=СН группу;

при условии, что когда каждая из групп R1, R2 и R4-R10 представляет собой водород, то R3 не является водородом или метоксигруппой; и

при условии, что когда каждая из групп R1-R7, R9 и R10 представляет собой водород, то R8 не является метильной группой,

или с фармацевтически приемлемой солью этого соединения.

Более предпочтительно, когда настоящее изобретение относится к новым сложноэфирными соединениям бензойной кислоты формулы (Ia), где в упомянутых соединениях, когда R означает (i), R3 независимо выбирается из группы, состоящей из С16-алкильной группы, С36-циклоалкильной группы, С16-алкоксигруппы и С36-циклоалкоксигруппы, R8 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, С16-алкильной группы, С36-циклоалкильной группы, С16-алкоксигруппы и С36-циклоалкоксигруппы, а каждая из групп R1, R2, R4-R7, R9 и R10 представляет собой водород; в том случае, когда R означает (ii), каждая из групп R1-R5, R11, R13 и R14 представляет собой водород, a R12 является С16-алкильной группой и С36-циклоалкильной группой; а когда R является (iii), R15 выбирается из группы, состоящей из 1-пирролидинильной, 1-пиперидинильной, 4-морфолинильной и 1(4)-пиперазинильной группы, которая необязательно замещается в положении 4(1) С16-алкильной группой или С36-циклоалкильной группой, а каждая из групп R16-R18 представляет собой водород;

при условии, что когда каждая из групп R1, R2 и R4-R10 представляет собой водород, то R3 не является водородом или метоксигруппой; и

при условии, что когда каждая из групп R1-R7, R9 и R10 представляет собой водород, то R8 не является метильной группой,

или с фармацевтически приемлемой солью этого соединения.

Используемый в настоящем контексте термин "фармацевтически приемлемая соль" охватывает любые соли, образованные из органических и неорганических кислот, таких как бромистоводородная, хлористоводородная, фосфорная, азотная, серная, уксусная, адипиновая, аспарагиновая, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, глютаминовая, молочная, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, метансульфоновая, 1,5-нафталиндисульфоновая, щавелевая, пивалиновая, пропионовая, п-толуолсульфоновая, янтарная, винная кислоты и им подобные, или любые соли металлов, где металл выбирается из группы, состоящей из натрия, калия, лития, кальция, магния, цинка, алюминия и им подобных, или соли аммония, или любые соли, образованные из органических оснований, таких как 2-амино-1-бутанол, 2-амино-2-этил-1,3-пропандиол, 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол, бензатин, бензилдиметиламин, хлорпрокаин, холин, дибензилметиламин, диметилстеарамин, меглюмин, 2-метил-2-амино-1-пропанол, моноаминогликоли, моноэтаноламин, моноизопропаноламин, морфолин, N,N-дибензилэтилендиамин, N,N-диметил-2-амино-2-метил-1-пропанол, N,N-диметиланилин, прокаин, пиридин, хинолин, трет-бутил-диметиламин, триэтаноламин, триэтиламин, тригидроксиметиламинометан, триизопропаноламин, триметиламин и им подобные, и соли с аминокислотами, такими как глицин, лизин, аргинин, таурин, гистидин, аланин, валин, цистеин и им подобные.

Предпочтительные соединения, используемые в способах настоящего изобретения, показаны ниже:

1-фенилвинил 4-метоксибензоат;

1-(4-метоксифенил)-винил 4-трет-бутилбензоат;

1-(4-трет-бутилфенил)-винил 4-метоксибензоат;

1-фенилвинил 4-трет-бутилбензоат;

4-бензоилокси-2-метоксибензолсульфоновая кислота;

3-диэтиламинофенил бензоат;

3-(1-пирролидинил)фенил бензоат;

3-метоксифенил бензоат;

фенил 4-метоксисалицилат; и

3-метоксифенил салицилат.

Предпочтительные новые соединения настоящего изобретения показаны ниже:

1-(4-метоксифенил)винил 4-трет-бутилбензоат;

1-(4-трет-бутилфенил)-винил 4-метоксибензоат;

1-фенилвинил 4-трет-бутилбензоат;

4-бензоилокси-2-метоксибензолсульфоновая кислота; и

3-(1-пирролидинил)фенил бензоат.

Соединения формулы (I), когда R означает (i), могут быть получены при помощи разнообразных способов, описанных в литературе. На схемах 1а-1е проиллюстрированы некоторые характерные примеры схем синтеза таких соединений.

Соединения формулы (I), когда R означает (ii), еще не были описаны в литературе, и, следовательно, настоящее изобретение относится непосредственно к упомянутой группе соединений.

Соединения формулы (I), когда R означает (iii), коммерчески доступны или могут быть получены альтернативно с использованием известных способов в органической химии.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (Ia). Когда R означает (i), способ включает в себя взаимодействие ацилгалогенидов формулы (II), где R1-R5 определяются выше, Х означает атом галогена, который выбирается из группы, состоящей из фтора, хлора и брома, предпочтительно хлора, с силиленолом формулы (III), где R' и R6-R10 определяются выше, a R19-R21 независимо выбираются из С16-алкильной группы, С36-циклоалкильной группы и C6H5-(CH2)r-, где r равно 1-4, или две группы могут образовывать вместе с атомом кремния цикл, который выбирается из силолана, силилана и силепана (Схема 2а)

Упомянутая реакция проходит легко в присутствии катализатора, который выбирается из группы, состоящей из дихлорида ртути, хлорида меди и их смесей. По усмотрению, растворители могут быть выбраны из группы из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, 1-метил-2-пирролидона, 1-метил-2-пиперидона, 1,3-диметил-2-имидазолидинона и им подобным, и их смесей. Предпочтительно растворителем является 1,3-диметил-2-имидазолидинон.

Промежуточные соединения силиленолов формулы (III) могут быть получены при помощи стандартных химических способов. Однако некоторые промежуточные силиленолы формулы (III) ранее не были описаны в литературе, и они включаются в настоящее изобретение. Представителем новых промежуточных силиленолов является триметилсилиленол 4-трет-бутилацетофенона.

В том случае, когда R означает (ii), способ включает взаимодействие сложного эфира бензойной кислоты формулы (IV), где R1-R5 и R12-R14 определяются выше, с хлорсульфоновой кислотой, после которого необязательно проводится реакция этерификации с С16-алкил-ОН или С36-циклоалкил-ОН, которая дает соответствующие конечные соединения - С16-алкил или С36-циклоалкилсульфоновые эфиры. Альтернативно, способ включает первоначальное сульфирование фенола формулы (V) хлорсульфоновой кислотой с последующей этерификацией при помощи кислотного интермедиата (VII), где R1-R5 определяются выше. Подобным образом, этерификация промежуточных сульфоновых кислот (VI) с С16-алкил-ОН или с С36-циклоалкил-ОН дает соотвествующие им С16-алкиловые или С36-циклоалкиловые эфиры сульфоновой кислоты, которые могут этерифицироваться с (VII), давая соответствующие конечные соединения С16-алкиловые или С36-циклоалкиловые эфиры сульфоновой кислоты (Схема 2b).

В том случае, когда R означает (iii), способ включает в себя взаимодействие ацилгалогенидов формулы (II), где R1-R5 определяются выше, Х представляет собой атом галогена, который выбирается из группы, состоящей из фтора, хлора и брома, предпочтительно хлора, с фенолом формулы (VIII):

где R15-R18 определяются выше (Схема 2с)

Настоящее изобретение также относится к применению сложноэфирных соединений бензойной кислоты формулы (I) или их солей в качестве фотохимических предшественников ультрафиолетовых поглотителей.

Настоящее изобретение также относится к косметическим или фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество по меньшей мере сложноэфирного соединения бензойной кислоты формулы (I) или его приемлемой соли, восприимчивых к фотохимическому превращению in situ в солнцезащитные соединения с улучшенной способностью защищать от УФ-излучения.

Настоящее изобретение также относится к способу защиты человеческого или животного организмов от ультрафиолетового излучения при помощи косметической или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере сложноэфирного соединения бензойной кислоты формулы (I) или его приемлемой соли, поддающихся фотохимическому превращению in situ в солнцезащитное соединение с улучшенной способностью защищать от УФ-излучения.

Настоящее изобретение также относится к способу защиты человеческого или животного организма от ультрафиолетового излучения при помощи косметической или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество по меньшей мере сложноэфирного соединения бензойной кислоты формулы (I) или его приемлемой соли, восприимчивых к фотохимическому превращению in situ в солнцезащитное соединение с улучшенной способностью обеспечивать защиту от УФ-излучения, где человеческим или животным организмом является человек.

Такие композиции обычно представлены в пределах от 0,01 до 40 масс.% в расчете на общий вес солнцезащитного средства. Более типично, когда количество находится в пределах от 0,05 масс.% до 25 масс.%. Количество органического солнцезащитного соединения форму