Пиримидилциклопентаны в качестве ингибиторов akt-протеинкиназы

Пиримидилциклопентаны в качестве ингибиторов akt-протеинкиназы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам серин/треонин-протеинкиназ (например, AKT и родственных киназ), фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, и способам получения указанных ингибиторов. Эти ингибиторы применимы, например, для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак и воспаление у млекопитающих.

Уровень техники

Протеинкиназы (РК) представляют собой ферменты, которые катализируют фосфорилирование гидроксигрупп тирозиновых, сериновых и треониновых остатков белков путем переноса терминального (гамма) фосфата из АТФ. Через пути сигнальной трансдукции эти ферменты модулируют рост, дифференцировку и пролиферацию клеток, т.е. практически все аспекты жизни клеток тем или иным образом зависят от активности PK (Hardie, G. и Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I u II, Academic Press, San Diego, CA). Кроме того, аномальная активность РК связана с семейством заболеваний, начиная от относительно безопасных, не угрожающих жизни, таких как псориаз, до чрезвычайно вирулентных, таких как глиобластома (рак мозга). Протеинкиназы представляют собой важный класс мишеней для терапевтической модуляции (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309).

Атипичные фосфорилирование белков и/или экспрессия, как часто сообщают, в значительной степени представляют собой один из эффектов, являющихся причиной аномальной пролиферации клеток, метастаза и выживания клеток при раке. Аномальные регуляция и/или экспрессия различных киназ, включающих Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bcl, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 и GSK3 среди многих других, определенно органически связаны именно с раком.

Протеинкиназы включают два класса: протеин-тирозин-киназы (РТК) и серин-треонин-киназы (STK). B/Akt-протеинкиназные ферменты представляют собой группу серин/треонин-киназ, которые сверхпродуцированы во многих опухолях человека. Одной из лучше всего охарактеризованных мишеней PI3K-липидных продуктов является 57-KD-серин/треонин-протеинкиназа Akt, ниже участка PI3K в пути сигнальной трансдукции (Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183). Akt представляет собой человеческий гомолог v-akt-протоонкогена в резко трансформирующем ретровирусе АКТ8. Из-за высокой степени родства последовательностей Akt и протеинкиназ А и С, Akt также называют протеинкиназой В (РКВ) и родственной А и С (RAC). Известно, что существуют три изоформы Akt, a именно Akt1, Akt2 и Akt3, которые обладают 80%-ной общей гомологией [(Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li et al. (2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762)]. Изоформы Akt участвуют в общей доменной организации, которая состоит из РН-домена (pleckstrin homology domen) у N-конца, каталитического домена киназ, и короткой регуляторной области у С-конца. Кроме того, как Akt2, так и Akt3 имеют варианты сплайсинга. При рекрутинге к клеточной мембране под действием PtdInd(3,4,5)P₃, Akt фосфорилируется (активируется) PDK1 при Т308, Т309 и Т305 для изоформ Akt1 (PKBα), Akt2 (PKBβ) и Akt3 (PKBγ) соответственно и при S473, S474 и S472 для изоформ Akt1, Akt2 и Akt3 соответственно. Такое фосфорилирование происходит под действием еще неизвестной киназы (предположительно названной PDK2), хотя PDK1 [(Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9:393)], аутофосфорилирование [(Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271)] и интегрин-связанная киназа (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:11211) вовлечены в данный процесс. Активация Akt требует ее фосфорилирования на остатке Ser 473 в С-концевом гидрофобном мотиве. (Brodbeck et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer et al. (1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi et al. (1997) Curr. Biol. 7:261-269). Хотя монофосфорилирование Akt активирует киназу, для максимальной активности киназы требуется бис(фосфорилирование).

Полагают, что Akt воздействует на рак, подавляя апоптоз и усиливая как ангиогенез, так и пролиферацию [(Toker et al. (2006) Cancer Res. 66(8):3963-3966)]. Akt сверхпродуцирована во многих формах человеческого рака, включающих (но не ограниченных перечисленными ниже) рак толстой кишки [(Zinda et al. (2001) Clin. Cancer Res. 7:2475)], яичников [(Cheng et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267)], мозга [(Haas Kogan et al. (1998) Curr. Biol. 8:1195)], легких [(Brognard et al. (2001) Cancer Res. 61:3986)], поджелудочной железы [(Bellacosa et al. (1995) Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641)], предстательной железы [(Graff et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:24500)] и рак желудка [(Staal et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037)].

Для таргетной терапии небольшими молекулами ингибитора исследован транспорт рапамицина (mTOR) к мишени PI3K/Akt/млекопитающее [(Georgakis, G. и Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140; Granville et al. (2006) Clin. Cancer Res. 12(3):б79-689)]. Ингибирование PI3K/Akt передачи сигнала индуцирует апоптоз и ингибирует рост опухолевых клеток, которые повышают уровни Akt [(Kim et al. (2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6(12): 1250-1258; Luo et al. (2005) Molecular Cancer Ther. 4(6):977-986)].

Разработка ингибиторов киназ, которые нацелены на пути с аномальной регуляцией, приводящие в конечном счете к заболеванию, представляют собой огромный этический и коммерческий интерес для медицинского и фармацевтического сообщества. Соединение, которое ингибирует (1) рекрутинг Akt, к клеточной мембране, (2) активацию действием PDK1 или PDK2, (3) фосфорилирование субстрата или (4) одну из нижних мишеней Akt могло бы быть ценным противораковым средством, действующим или в виде отдельной терапевтической методики, или в сочетании с другими принятыми методиками.

Публикация заявки на патент США No. 2005/0130954 описывает в числе других целый ряд соединений, которые действуют как ингибиторы АКТ. Полагают, что эти соединения применимы в лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак.

В публикации заявки на патент США No. 2008/0058327 и публикации заявки на патент США No. 2008/0051399 описываются в числе других целый ряд соединений, которые действуют как ингибиторы AKT.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют AKT-протеинкиназы. Соединения по настоящему изобретению полезны в качестве терапевтических средств для лечения заболеваний и состояний, которые можно лечить путем ингибирования AKT-протеинкиназ.

Настоящее изобретение включает соединения общей формулы I

и их энантиомеры и соли, в которых A, R¹, R^1a, R², R^2a и R³ такие, как определено ниже.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль.

Дополнительным объектом настоящего изобретения является способ лечения у млекопитающих заболеваний или медицинских состояний опосредованных AKT-протеинкиназами, включающий введение указанным млекопитающим одного или нескольких соединений формулы I, или их энантиомеров, или их фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для лечения или профилактики указанного заболевания. Состояния, опосредованные AKT-протеинкиназой, которые можно лечить способами по настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются ими) воспалительные, гиперпролиферативные, сердечно-сосудистые, нейродегенеративные, гинекологические и дерматологические заболевания и нарушения.

Дополнительный объект настоящего изобретения относится к способу ингибирования продуцирования AKT-протеинкиназ у млекопитающих, который включает введение указанным млекопитающим соединения формулы I, или его энантиомера, или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для ингибирования продуцирования AKT-протеинкиназы.

Дополнительный объект настоящего изобретения относится к способам ингибирования активности AKT-протеинкиназ, включающим контактирование указанных киназ с соединением формулы I.

Соединения по изобретению можно успешно использовать в сочетании с другими известными терапевтическими средствами. Соответственно, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, или его энантиомер, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании со вторым терапевтическим средством.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы I и их энантиомерам и фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственных средств в лечении состояний, опосредованных AKT-протеинкиназами.

Дополнительным объектом изобретения является применение соединения формулы I, или его энантиомера, или фармацевтически приемлемой соли в терапии. В одном варианте осуществления изобретения терапия включает лечение состояния, опосредованного AKT-протеинкиназой.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к набору для лечения заболеваний или нарушений, опосредованных AKT-протеинкиназой, который содержит соединение формулы I или его энантиомер, или фармацевтически приемлемую соль, контейнер и необязательно листок-вкладыш или этикетку с показаниями для лечения. Наборы могут дополнительно содержать второе соединение или состав, включающий второе фармацевтическое средство, применимое для лечения указанного заболевания или нарушения.

Настоящее изобретение дополнительно включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений по настоящему изобретению.

Дополнительные преимущества и новые признаки настоящего изобретения будут изложены в следующей ниже части описания и в части, которая будет очевидна специалистам в данной области при экспертизе следующего описания или которую можно будет узнать из практики изобретения. Преимущества изобретения могут быть реализованы и достигнуты с помощью комбинаций, композиций и способов, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения.

Осуществление изобретения

Теперь будут сделаны подробные ссылки на определенные варианты осуществления изобретения, примеры которых иллюстрируются сопровождающими структурами и формулами. Хотя изобретение будет описано в сочетании с пронумерованными вариантами его осуществления, должно быть понятно, что не подразумевается ограничение изобретения этими вариантами осуществления. Наоборот, подразумевается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения согласно пунктам формулы изобретения. Специалист в данной области техники должен знать множество способов и веществ, аналогичных или эквивалентных описанным здесь, которые можно было бы использовать в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и веществами. В случае если одна или несколько включенных ссылок на литературу и аналогичные материалы отличаются от настоящей заявки или противоречат ей, включая определенные термины, использование терминов, описанные методики или что-либо подобное (но не ограничиваясь этим), настоящая заявка имеет преимущественную силу.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин "алкил", используемый здесь, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему один-двенадцать атомов углерода, причем алкильный радикал может быть необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Примеры алкильных групп включают (но не ограничиваются ими) метил ("Me", -СН₃), этил ("Et", -СН₂СН₃), 1-пропил ("n-Pr", н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил ("i-Pr", изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил ("n-Bu", н-бутил, -CH₂CH₂CH₂CH₃), 2-метил-1-пропил ("i-Bu", изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил ("s-Bu", втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил ("t-Bu", трет-бутил, -С(СН₃)₃), 2,2-диметилпропил (СН₂С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₃)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃))₃, 1-гептил, 1-октил и им подобные.

Применяемые здесь термины "циклоалкил", "карбоцикл", "карбоциклил" и "карбоциклическое кольцо" используют как взаимозаменяемые, и они относятся к насыщенным или частично ненасыщенным циклическим углеводородным радикалам, содержащим от трех до двенадцати атомов углерода. Термин "циклоалкил" включает моноциклические и полициклические (например, бициклические и трициклические) структуры, где полициклические структуры необязательно включают насыщенное или частично ненасыщенное циклоалкильное кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим циклоалкильным или гетероциклическим кольцом. Циклоалкил может быть необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными здесь.

Примеры циклоалкильных групп включают (но не ограничиваются ими) циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан.

Используемые здесь термины "гетероцикл", "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" взаимозаменяемы и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому радикалу, содержащему в кольце 3-8 атомов, где, по меньшей мере, один атом кольца представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы, остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, причем один или несколько атомов в кольце могут быть необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Радикал может быть углерод-центрированным или гетероатом-центрированным. Термин "гетероцикл" включает гетероциклоалкокси. Термин "гетероциклил" также включает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Гетероцикл может быть С-замещенным или N-замещенным, в тех случаях, где это возможно. Например, группа, производная от пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-замещение) или пиррол-3-ил (С-замещение). Далее, группа, производная от имидазола может представлять собой имидазол-1-ил (N-замещение) или имидазол-3-ил (С-замещение). Примеры гетероциклических групп, в которых 2 атома углерода кольца замещены оксо (=O) группами, представляют собой изоиндолин-1,3-дионил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Гетероциклические группы здесь необязательно замещены независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.

Типичные гетероциклильные группы включают (но не ограничиваются ими) оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дидиетанил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил.

Используемый здесь термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу с 5-, 6- или 7-членным кольцом и включает конденсированные циклические (кольцевые) системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической) из 5-10 атомов, содержащие, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода и серы. Гетероарил может быть С-замещенным или N-замещенным в случаях, где это возможно. Гетероарильные группы могут быть необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными здесь.

Примеры гетероарильных групп включают (но не ограничиваются ими) пиридинил, имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

Используемый здесь термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "энантиомер" относится к двум стереомерам соединения, которые представляют собой неналагающиеся зеркальные изображения друг друга.

Термин "диастереомер" относится к паре оптических изомеров, которые не являются зеркальными изображениями друг друга.

Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с различными энергиями, которые взаимопревращаются через низкий энергетический барьер.

Фраза "фармацевтически приемлемый" показывает, что вещество или композиция химически или токсикологически совместима с другими ингредиентами, содержащимися в рецептуре, и/или с млекопитающим, которое подвергают лечению этим веществом или композицией.

Фраза "эффективное количество» обозначает количество соединения, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения или предотвращения конкретного заболевания, состояния или нарушения, опосредованного активностью одной или нескольких AKT-протеинкиназ, тирозинкиназ, дополнительных серин/треонинкиназ и/или киназ с «двойной» специфичностью, (ii) улучшения состояния, ослабления или устранения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения или (iii) предотвращения или задержки появления одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанных здесь.

Подразумевается, что термин "проведение лечения" означает, по меньшей мере, облегчение состояния заболевания у млекопитающего, такого как человек, на которого влияют, по меньшей мере, частично, одна или несколько AKT-протеинкиназ, тирозинкиназ, дополнительных серин/треонинкиназ и/или киназ с «двойной» специфичностью. Термины «лечить» и «лечение» относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, цель которых состоит в том, чтобы предотвратить или замедлить (уменьшить) нежелательные физиологические изменения или нарушения. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают (но не ограничиваются ими) ослабление симптомов, уменьшение степени поражения, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, задержку или замедление развития заболевания, улучшение или облегчение состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), определяемую или неопределяемую. Термин «лечение» может также означать продление времени выживания по сравнению с ожидаемым временем выживания без получения лечения. Нуждающиеся в лечении включают тех, которые уже страдают заболеванием или болезненным состоянием, а также тех, которые, как было обнаружено, предрасположены к состоянию заболевания, но которым еще не поставлен диагноз. Термины «проведение лечения», «лечить» или «лечение» включают в себя как превентивное, т.е. профилактическое, так и паллиативное лечение.

Используемый здесь термин «млекопитающее» относится к теплокровному животному, которое страдает заболеванием, описанным здесь, или у которого существует риск развития такого заболевания, и включает морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей, хомяков и приматов, в том числе человека, но не ограничен перечисленными животными.

Термин "листок-вкладыш" используют для того, чтобы сослаться на инструкции, обычно включенные в наборы терапевтических продуктов, предназначенные для продажи, в которых содержится информация о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся применения таких терапевтических продуктов.

Используемые здесь термины "соединение по этому изобретению", "соединения по настоящему изобретению" и "соединения формулы I" включают соединения формулы I и их таутомеры, разделенные энантиомеры, разделенные диастереомеры, рацемические смеси, сольваты, метаболиты, соли (включая фармацевтически приемлемые соли) и фармацевтически приемлемые пролекарства.

Следует понимать, что примеры, где два или несколько радикалов используют последовательно для определения заместителя, присоединенного к структуре, радикал, называемый первым, считается терминальным, а радикал называемый последним, считается присоединенным к рассматриваемой структуре. Так, например, арилалкильный радикал присоединен к рассматриваемой структуре алкильной группой.

ИНГИБИТОРЫ АКТ

Соединения по изобретению формулы I применимы для ингибирования AKT-протеинкиназ. Кроме АКТ, соединения формулы I могут также быть применимы в качестве ингибиторов тирозинкиназ, а также серин- и треонинкиназ. Такие соединения находят применение в качестве терапевтических средств против заболеваний, которые можно лечить ингибированием сигнального пути AKT-протеинкиназ и путей рецепторов тирозин- и серин/треонинкиназ.

В общем случае изобретение включает соединения формулы I

и их разделенные энантиомеры, разделенные диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли, где:

R¹ и R^1a независимо выбраны из Н, Me, Et, винила, CF₃, CHF₂ или CH₂F;

R² представляет собой Н, ОН, ОМе или F;

R^2a представляет собой Н, Me или F;

R³ представляет собой Н, Me, Et или CF₃;

А представляет собой ;

G представляет собой фенил, необязательно замещенный одной-четырьмя группами R^e, или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный галогеном;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой Н, ОСН₃, С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный F, ОН, C₁-С₃ алкилом или O(С₁-С₃ алкилом), 4-6-членный гетероцикл, необязательно замещенный F, ОН, C₁-С₃ алкилом, циклопропилметилом или С(=O)(C₁-С₃ алкилом), или C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, оксо, О(С₁-С₆-алкила), CN, F, NH₂, NH(С₁-С₆-алкила), N(С₁-С₆-алкила)₂, циклопропила, фенила, имидазолила, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, тетрагидрофуранила, оксетанила или тетрагидропиранила,

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, галогена, оксо, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂OH, O(C₁-С₃ алкил), С(=O)СН₃, NH₂, NHMe, N(Me)₂, S(O)₂СН₃, циклопропилметила и C₁-С₃ алкила, или R^c представляет собой водород, a R^d и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота;

R^a и R^b представляют собой Н

или R^a представляет собой Н, а R^b и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота;

R^c и R^d представляют собой Н или Me

или R^c и R^d вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

каждый R^e представляет собой независимо галоген, C₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, О-(С₁-С₆-алкил), CF₃, OCF₃, S(С₁-С₆-алкил), CN, ОСН₂-фенил, NH₂, NO₂, NH-(C₁-C₆-алкил), N-(С₁-С₆-алкил)₂, пиперидин, пирролидин, CH₂F, CHF₂, OCH₂F, OCHF₃, ОН, SO₂(С₁-С₆-алкил), C(O)NH₂, C(O)NH(C₁-C₆-алкил) и С(O)N(С₁-С₆-алкил)₂;

m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3 при условии, что (m+n) должны быть равны 2, 3 или 4; и

р равно 0 или 1.

В общем случае изобретение включает соединения формулы I

и их разделенные энантиомеры, разделенные диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли, где:

R¹ и R^1a независимо выбраны из Н, Me, Et, винила, CF₃, CHF₂ или CH₂F;

R² представляет собой Н, ОН, ОМе или F;

R^2a представляет собой Н, Me или F;

R³ представляет собой Н, Me, Et или CF₃;

А представляет собой ;

G представляет собой фенил, необязательно замещенный одной-четырьмя группами R^e, или 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный галогеном;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой Н, ОСН₃, С₃-С₆-циклоалкил, необязательно замещенный F, ОН, C₁-С₃ алкилом или О-(C₁-С₃алкилом), 4-6-членный гетероцикл, необязательно замещенный F, ОН, C₁-С₃ алкилом, циклопропилметилом или С(=O)(C₁-С₃ алкилом), или C₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, оксо, О-(С₁-С₆алкила), CN, F, NH₂, NH(C₁-С₆-алкила), N(С₁-С₆-алкила)₂, циклопропила, фенила, имидазолила, пиперидинила, пирролидинила, морфолинила, тетрагидрофуранила, оксетанила или тетрагидропиранила,

или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, галогена, оксо, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂OH, O(C₁-С₃ алкила), С(=O)СН₃, NH₂, NHMe, N(Me)₂, S(O)₂СН₃, циклопропилметила и C₁-С₃ алкила;

R^a и R^b представляют собой Н

или R^a представляет собой Н, a R^b и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома азота в кольце;

R^c и R^d представляют собой Н или Me

или R^c и R^d вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;

каждый R^e независимо представляет собой галоген, C₁-С₆-алкил, С₃-С₆-циклоалкил, O-(С₁-С₆-алкил), CF₃, OCF₃, S(С₁-С₆-алкил), CN, ОСН₂-фенил, NH₂, NO₂, NH-(C₁-С₆-алкил), N-(C₁-C₆-алкил)₂, пиперидин, пирролидин, CH₂F, CHF₂, OCH₂F, OCHF₂, ОН, SO₂(С₁-С₆-алкил), C(O)NH₂, C(O)NH(C₁-C₆-алкил) и С(O)N(С₁-С₆-алкил)₂;

m и n независимо равны 0, 1 или 2 при условии, что (m+n) должны быть равны 2, 3 или 4; и

р равно 0 или 1.

Примеры, относящиеся к группе G формулы I, включают фенил ("Ph"), необязательно замещенный одной или несколькими группами R^e, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, CN, CF₃, ОМе, OEt, OCF₃, NO₂, SMe и OCH₂Ph. Типичные варианты осуществления G включают фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-изопропилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-цианофенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 4-тиометилфенил, 4-трифторметоксифенил, 4-циклопропилфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-бром-3-фторфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 4-циано-3-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3,5-дифтор-4-хлорфенил, 2,3-дифтор-4-хлорфенил, 2,5-дифтор-4-хлорфенил, 3,5-дифтор-4-бромфенил, 2,3-дифтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 4-(OCH₂Ph)-фенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-бромфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,4-дифторфенил 4-бромфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 4-цианофенил, 4-трифторметилфенил, 4-йодфенил, 4-нитрофенил, 4-трет-бутилфенил, 2-фторфенил, 3-трифторметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 3-фтор-4-трифторметоксифенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил и 4-трифторметоксифенил.

Фраза "5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный галогеном", относящаяся к группе G формулы I, включает тиофены и пиридины, необязательно замещенные атомами галогена. Конкретные примеры включают структуры:

,

но не ограничены ими.

В одном варианте осуществления формулы I R³ представляет собой Н.

В еще одном варианте осуществления формулы I R³ представляет собой метил, причем указанный метил необязательно находится в (S) конфигурации.

В еще одном варианте осуществления формулы I R³ представляет собой этил. В одном варианте осуществления формулы I R¹ представляет собой метил, причем указанный метил необязательно находится в (R) конфигурации. В некоторых вариантах осуществления формулы I R^1a представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления формулы I R¹ и R^1a оба представляют собой метил.

В еще одном варианте осуществления формулы I R¹ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления формулы I R^1a представляет собой Н.

В еще одном варианте осуществления формулы I R¹ представляет собой этил. В некоторых вариантах осуществления формулы I R^1a представляет собой Н.

В еще одном варианте осуществления формулы I R¹ представляет собой СН=СН₂ (винил). В некоторых вариантах осуществления формулы I R^1a представляет собой Н.

В еще одном варианте осуществления формулы I R¹ представляет собой СН₂ОН. В некоторых вариантах осуществления формулы I R^1a представляет собой Н.

В одном варианте осуществления формулы I R^1a представляет собой Н.

В одном варианте осуществления формулы I R² и R^2a представляют собой Н.

В еще одном варианте осуществления формулы I R² и R^2a представляют собой F.

В еще одном варианте осуществления формулы I R² представляет собой F и R^2a представляет собой Н.

В еще одном варианте осуществления формулы I R² представляет собой ОН. В некоторых вариантах осуществления формулы I R^2a представляет собой Н.

В еще одном варианте осуществления формулы I R² представляет собой ОМе.

В одном варианте осуществления формулы I G представляет собой фенил, необязательно замещенный одной-четырьмя группами R^e.

В одном варианте осуществления формулы I G представляет собой фенил, необязательно замещенный одной-четырьмя группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, метила, этила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, CN, CF₃, ОМе, OEt, OCF₃, NO₂, SMe и OCH₂Ph. Типичные варианты осуществления G включают фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-изопропилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-цианофенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 4-тиометилфенил, 4-трифторметоксифенил, 4-циклопропилфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-бром-3-фторфенил, 3-фтор-4-метилфенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил, 4-циано-3-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 3,5-дихлорфенил, 3,5-дифторфенил, 3-хлор-5-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3,5-дифтор-4-хлорфенил, 2,3-дифтор-4-хлорфенил, 2,5-дифтор-4-хлорфенил, 3,5-дифтор-4-бромфенил, 2,3-дифтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 4-(OCH₂Ph)-фенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-фтор-4-бромфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,4-дифторфенил 4-бромфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 4-цианофенил, 4-трифторметилфенил, 4-йодфенил, 4-нитрофенил, 4-трет-бутилфенил, 2-фторфенил, 3-трифторметилфенил, 2-фтор-4-трифторметилфенил, 3-фтор-4-трифторметоксифенил, 3-фтор-4-трифторметилфенил и 4-трифторметоксифенил.

В одном варианте осуществления формулы I G представляет собой 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-бромфенил, 4-йодфенил, 4-трифторметилфенил, 4-трифторметоксифенил, 4-тиометилфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил или 3,4-дихлорфенил.

В одном варианте осуществления формулы I G может представлять собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена. В некоторых вариантах осуществления G может представлять собой тиофен или пиридин, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена. В некоторых вариантах осуществления G замещен одним атомом галогена. Конкретные варианты осуществления включают:

.

В одном варианте осуществления формулы I R⁵ представляет собой Н или этил.

В одном варианте осуществления формулы I R⁶ представляет собой Н или этил.

В одном варианте осуществления формулы I R⁶ представляет собой водород, этил или изопропил.

В одном варианте осуществления формулы I R^a и R^b представляют собой Н.

В одном варианте осуществления формулы I R^c и R^d представляют собой Н.

В одном варианте осуществления R^c представляет собой водород, а R^d и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота. В некоторых вариантах осуществления m равно 0, R^c представляет собой водород, а R^d и R⁶ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота, так что А имеет формулу:

,

где q равно 1 или 2 и n равно 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 1 и q равно 1, n равно 1 и q равно 2 или n равно 2 и q равно 2.

В одном варианте осуществления формулы I m и n независимо равны 0, 1 или 2 при условии, что (m+n) должны быть равны 2, 3 или 4. В конкретных вариантах осуществления m равно 0 и n равно 2, m равно 1 и n равно 2, m равно 2 и n равно 2, m равно 1 и n равно 1, m равно 2 и n равно 1 или m равно 2 и n равно 0.

В одном варианте осуществления формулы I m и n оба равны 1.

В еще одном варианте осуществления формулы I m равно 2 и n равно 0. В еще одном варианте осуществления формулы I n равно 2 и m равно 0.

В одном варианте осуществления формулы I m равно 1, n равно 1, р равно 0, так что А представлен формулой 1

,

где G, R⁵, R⁶, R^c и R^d такие, как определено здесь.

В некоторых вариантах осуществления формулы 1 R^c и R^d представляют собой Н.

В некоторых вариантах осуществления формулы 1 R⁵ представляет собой Н или этил.

В некоторых вариантах осуществления формулы 1 R⁶ представляет собой Н или этил.

В некоторых вариантах осуществления формулы I m равно 1, n равно 1 и р равно 1, так что А представлен формулой 2

где G, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как здесь определено.

В некоторых вариантах осуществления формулы 2 R^a и R^b представляют собой Н.

В некоторых вариантах осуществления формулы 2 R^c и R^d представляют собой Н.

В некоторых вариантах осуществления формулы 2 R⁵ представляет собой Н или этил.

В некоторых вариантах осуществления формулы 2 R⁶ представляет собой Н или этил.

В конкретных вариант