Ингибиторы фермента диацилглицерин-о-ацилтрансферазы типа 1

Ингибиторы фермента диацилглицерин-о-ацилтрансферазы типа 1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область изобретения

Раскрыты соединения, которые являются ингибиторами фермента диацилглицерин-O-ацилтрансферазы типа 1 (DGAT-1). Также охвачены способы применения таких соединений для ингибирования активности диацилглицерин-O-ацилтрансферазы типа 1 и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.

Уровень техники

Триацилглицериды представляют собой основную форму аккумуляции энергии у эукариотов, и нарушения или дисбаланс в метаболизме триацилглицеридов участвует в патогенезе и увеличивает риск развития ожирения, резистентности к инсулину, диабета типа II, неалкогольного ожирения печени и ишемической болезни сердца (Lewis, et al., Endocrine Reviews 23:201, 2002). Накопление избытка триацилглицеридов в нежировых тканях, таких как печень, мышцы, и других периферических тканях приводит к липид-индуцированной дисфункции в этих тканях; таким образом, уменьшение аккумуляции жира в нежировых участках, по-видимому, может оказаться полезным в лечении липотоксичности (Unger, R. H. Endocrinology, 144: 5159-5165, 2003). Аккумуляция избытка триацилглицеридов в белой жировой ткани (БЖТ) приводит к ожирению, состоянию, которое связано со сниженной продолжительностью жизни, диабетом типа II, заболеванием коронарных артерий, артериальной гипертензией, инсультом и развитием некоторых видов рака (Grundy, S. M. Endocrine 13(2): 155-165, 2000). Ожирение представляет собой хроническое заболевание, которое является очень распространенным в современном обществе, и существующие виды фармакологического лечения являются ограниченными, что создает потребность в разработке фармацевтических средств для лечения ожирения, которые были бы безопасными и эффективными.

Диацилглицерин O-ацилтрансферазы (DGAT) представляют собой мембраносвязанные ферменты, которые катализируют финальную стадию биосинтеза триацилглицеридов. Два фермента, которые показывают активность DGAT, были охарактеризованы: DGAT-1 (диацилглицерин-O-ацилтрансфераза типа 1) (патент США 6 100 077; Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) и DGAT-2 (диацилглицерин-O-ацилтрансфераза типа 2) (Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). DGAT-1 и DGAT-2 имеют между собой только 12%-ую идентичность последовательностей. Существенно то, что DGAT-1-отрицательные мыши резистентны к вызванному диетой ожирению и имеют повышенную чувствительность к инсулину и лептину (Smith, et al., Nature Genetics 25:87-90, 2000; Chen and Farese, Trends Cardiovasc Med. 10:188, 2000; Chen et al., J. Clin. Invest. 109:10049, 2002). Мыши с дефицитом по DGAT-1 защищены против стеатоза печени, демонстрируют увеличенный расход энергии и сниженные уровни триацилглицеридов в ткани. В дополнение к улучшенному метаболизму триацилглицеридов, мыши с дефицитом по DGAT-1 также имеют улучшенный метаболизм глюкозы с более низкими уровнями глюкозы и инсулина после введения глюкозы по сравнению с мышами дикого типа. Частичный дефицит DGAT-1 у гетерозиготных DGAT-1+/- животных достаточен для придания промежуточного фенотипа в отношении массы тела, ожирения и метаболизма инсулина и глюкозы по сравнению с диким типом и гомозиготными однопометными животными (Chen and Farese, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25:482-486, 2005), и сообщалось, что малые молекулы-ингибиторы DGAT-1 вызывали снижение массы тела у мышей с индуцированным диетой ожирением (DIO) (US 2004/0224997). Фенотипы мышей с дефицитом по DGAT-1 и фармакологическая активность ингибиторов DGAT-I, о которой сообщалось, позволяют предположить, чтобы открытие малых молекул, которые эффективно блокируют преобразование диацилглицерина в триацилглицериды, ингибируя фермент DGAT-1, может оказаться полезным в лечении ожирения и других заболеваний, связанных с дисбалансом триацилглицеридов.

Сущность изобретения

Один аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), или к их фармацевтически приемлемой соли, пролекарству, соли пролекарства, или их комбинациям,

или к их фармацевтически приемлемой соли, пролекарству, соли пролекарства, или их комбинациям, в которой

R¹ обозначает водород или алкил;

R² обозначает водород, галоген, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикл;

R³ обозначает циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикл, -(CR^aR^b)_m-R⁴, -C(O)OR⁵, -C(R⁵)=N-O(R^y), -C(O)-R⁵ или -C(O)-N(R⁵)(R⁶);

M = 1, 2, 3 или 4;

R^a, в каждом случае, является независимо водородом, галогеном, алкилом, алкенилом, галогеналкилом, -OR^7a, -N(R⁸)(R⁹), -C(O)OR^7b, -C(O)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-OR^7a, -(CR^cR^d)_p-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(O)OR^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹), арилом, гетероарилом, циклоалкилом или гетероциклом;

R^b, в каждом случае, является независимо водородом, галогеном, алкилом, алкенилом, галогеналкилом, -C(O)OR^7b, -C(O)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-OR^7a, -(CR^cR^d)_p-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(O)OR^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-R^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹), арилом, гетероарилом, циклоалкилом или гетероциклом;

R^a и R^b могут вместе обозначать =CH₂;

R^c и R^d, в каждом случае, обозначают, каждый независимо, водород, галоген, алкил или галогеналкил;

R^y обозначает водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил;

R⁴ обозначает водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл, при условии, что, когда R⁴ обозначает водород, алкил или галогеналкил, тогда по меньшей мере один R^a обозначает -OR^7a, -N(R⁸)(R⁹), -C(O)OR^7b, -C(O)-R^7b, -C(O)-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-OR^7a, -(CR^cR^d)_p-N(R⁸)(R⁹), -(CR^cR^d)_p-C(O)OR^7b, -(CR^cR^d)_p-C(O)-R^7b или -(CR^cR^d)_p-C(O)-N(R⁸)(R⁹); или R^a и R^b вместе обозначают =CH₂;

R⁵, в каждом случае, независимо обозначает алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклоалкил;

причем каждый циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикл, циклоалкильная группа циклоалкилалкила, арильная группа арилалкила, гетероарильная группа гетероарилалкила, и гетероциклическая группа гетероциклоалкила, представленные R², R³, R^a, R^b, R⁴, R⁵ и R^y, является независимо незамещенными или дополнительно замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из, но не ограничиваясь ими, алкила, галогена, галогеналкила, оксо, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(триалкилсилилалкила), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²), G¹ и =N-O(R¹⁰),

R⁶, R⁹ и R¹², в каждом случае обозначают, каждый независимо, водород, алкил или галогеналкил;

R^7a, в каждом случае обозначают, каждый независимо, водород, алкил, галогеналкил, -N=C(H)R^13a, -(CR^gR^h)_r-C(O)OR¹³ или G¹,

R^7b и R¹⁰, в каждом случае, обозначают, каждый независимо, водород, алкил, галогеналкил, -(CR^gR^h)_r-C(O)OR¹³ или G¹,

R⁸ и R¹¹, в каждом случае, обозначают, каждый независимо, водород, алкил, галогеналкил, -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³, -C(O)N(R¹³)(R¹⁴) или G¹;

p, q и r, в каждом случае, обозначают, каждый независимо, 1, 2, 3 или 4;

R^e, R^f, R^g и R^h, в каждом случае, обозначают, каждый независимо, водород, галоген, алкил или галогеналкил;

R¹⁴, в каждом случае, независимо обозначает водород, алкил или галогеналкил;

R¹⁵, в каждом случае, независимо обозначает алкил, галогеналкил или G¹;

R¹³, в каждом случае, независимо обозначает водород, алкил, галогеналкил или G¹;

R^13a, в каждом случае, независимо обозначает алкил, галогеналкил или G¹; и

G¹, в каждом случае, независимо обозначает арил, гетероарил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил или гетероциклоалкил, причем арил, гетероарил, циклоалкил, гетероцикл, арильная группа арилалкила, гетероарильная группа гетероарилалкила, циклоалкильная группа циклоалкилалкила и гетероциклическая группа гетероциклоалкила являются, каждый независимо, незамещенным или дополнительно замещенным 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из, но не ограничиваясь ими, алкила, галогена, -CN, -NO₂, -OH, -O(алкила), -NH₂, -N(H)(алкила), -N(алкила)₂, -C(O)OH, -C(O)O(алкила), -C(O)NH₂, -C(O)N(H)(алкила), -C(O)N(алкила)₂, галогеналкила и алкила, замещенных одним заместителем, выбранным из, но не ограничиваясь ими, -CN, -NO₂, -OH, -O(алкила), -NH₂, -N(H)(алкила), -N(алкила)₂, -C(O)OH, -C(O)O(алкила), -C(O)NH₂, -C(O)N(H)(алкила) и -C(O)N(алкила)₂.

Другой аспект изобретения относится к способам лечения различных заболеваний или состояний у пациента, предпочтительно человека, включающим введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения по изобретению, как оно раскрыто здесь, или его фармацевтически приемлемой соли, индивидуально или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. В другом аспекте изобретение относится к способам профилактики или лечения заболевания или состояния, связанного с повышенными уровнями липидов, такими как плазменные уровни липидов, особенно повышенными уровнями триацилглицеридов, у пациента, в особенности, человека, страдающего такими повышенными уровнями, включающим введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или содержащей его фармацевтической композиции, как раскрыто здесь. Изобретение также относится к соединениям, имеющим терапевтическую способность снижать уровни липидов, особенно уровни триацилглицеридов, у пациента. Соответственно, соединения и композиции по изобретению, индивидуально или вместе с одним или более фармацевтическими средствами, выбранными из группы, состоящей из ингибитора DPPIV, миметика инкретина, метформина, фенофибрата, римонабанта, сибутрамина, орлистата, никотиновой кислоты и статина, могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний и нарушений, описанных здесь, в частности, для лечения или профилактики диабета типа 2, ожирения, повышенных плазменных уровней триглицеридов, метаболического синдрома, неалкогольного стеатогепатита и неалкогольного ожирения печени. Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или композиции, индивидуально или вместе с одним или более фармацевтическими средствами, как описано здесь, также могут быть использованы для получения лекарственного средства для снижения уровней липидов у пациента (например, млекопитающего, включая человека), особенно уровней триглицеридов. В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений по изобретению, как раскрыто здесь, или их фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

Подробное описание изобретения

Для переменной, которая встречается более одного раза в любом заместителе или в соединении по изобретению или любых других формулах, его определение в каждом случае независимо от его определения в каждом другом случае. Комбинации заместителей допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Стабильные соединения представляют собой соединения, которые могут быть выделены с полезной степенью чистоты из реакционной смеси.

В описании и приложенной формуле изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют следующие указанные значения:

Термин "алкенил" в рамках изобретения означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, которая образуется в результате удаления двух атомов водорода. Репрезентативные примеры алкенила включают, но не ограничены ими, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.

Термин "алкил" в рамках изобретения означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" или "C_1-6 алкил" означает углеводород c прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Термин "C_1-3 алкил" означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 3 атомов углерода.

Репрезентативные примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.

Термин "алкилен" обозначает двухвалентную группу, полученную из углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 10 атомов углерода. Репрезентативные примеры алкилена включают, но не ограничены ими, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- и - CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Термин "алкинил" в рамках изобретения означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 10 атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные примеры алкинила включают, но не ограничены ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.

Термин "арил" в рамках изобретения означает фенил или бициклический арил. Бициклический арил представляет собой нафтил или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом. Фенил и бициклический арил согласно настоящему изобретению незамещены или замещены. Бициклический арил присоединен к родительской молекулярной группе через любой атом углерода, содержащийся в составе бициклического арила. Репрезентативные примеры арила включают, но не ограничены ими, бицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и 5,6,7,8-тетрагидронафталинил.

Термин "арилалкил" в рамках изобретения означает арил, как определено здесь, присоединенный к родительской молекулярной группе через алкильную группу, как определено здесь. Репрезентативные примеры арилалкила включают, но не ограничены ими, бензил, 2-фенилэтил и 3-фенилпропил.

Термин "циклоалкил" или "циклоалкан" в рамках изобретения означает моноциклический, бициклический циклоалкил или трициклический циклоалкил. Моноциклический циклоалкил представляет собой кольцевую углеводородную систему, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклический циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил, конденсированный с моноциклическим циклоалкильным кольцом, или соединенный мостиковой связью моноциклический циклоалкил, в котором два несмежных атома углерода моноциклического кольца связаны алкиленовым мостиком, содержащим один, два, три или четыре атома углерода. Репрезентативные примеры бициклических кольцевых систем включают, но не ограничены ими, бицикло[3,1,1]гептан, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2.2]октан, бицикло[3,2,2]нонан, бицикло[3,3,1]нонан, и бицикло[4,2,1]нонан. Трициклические циклоалкилы иллюстрируются бициклическим циклоалкилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом, или соединенным мостиковой связью бициклическим циклоалкилом, в котором два несмежных атома углерода бициклической кольцевой системы связаны алкиленовым мостиком, содержащим от одного до четырех атомов углерода. Репрезентативные примеры трициклических кольцевых систем включают, но не ограничены ими, трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан и трицикло[3,3,1,1^3,7]декан (адамантан). Моноциклические, бициклические и трициклические циклоалкилы могут быть присоединены к родительской молекулярной группе через любой пригодный для замещения атом, содержащийся в составе бициклических и трициклических циклоалкилов, и каждый из них является незамещенным или замещенным.

Термин "циклоалкилалкил" в рамках изобретения означает циклоалкил, как определено здесь, присоединенный к родительской молекулярной группе через алкильную группу, как определено здесь. Репрезентативные примеры циклоалкилалкила включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, 2-циклобутилэтил, циклопентилметил и циклогексилметил.

Термин "циклоалкенил" или "циклоалкен" в рамках изобретения означает моноциклическую или бициклическую углеводородную кольцевую систему. Моноциклический циклоалкенил содержит четыре-, пять-, шесть-, семь- или восемь атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленные кольцевые системы имеют одну двойную связь, пяти- или шестичленные кольцевые системы имеют одну или две двойных связи, и семи- или восьмичленные кольцевые системы имеют одну, две или три двойных связи. Моноциклический циклоалкенил может быть присоединен к родительской молекулярной группе через любой пригодный для замещения атом, содержащийся в составе моноциклического циклоалкенила. Репрезентативные примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Бициклический циклоалкенил представляет собой моноциклический циклоалкенил, конденсированный с моноциклической циклоалкильной группой, или моноциклический циклоалкенил, конденсированный с моноциклической циклоалкенильной группой. Моноциклическое или бициклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых включает один, два, три или четыре атома углерода и каждый из которых связывает два несмежных атома углерода в кольце. Бициклический циклоалкенил может быть присоединен к родительской молекулярной группе через любой пригодный для замещения атом, содержащийся в составе бициклического циклоалкенила. Репрезентативные примеры бициклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталинил и 1,6-дигидро-пентален. Моноциклические и бициклические циклоалкенильные группы согласно настоящему изобретению могут быть незамещенными или замещенными.

Термин "циклоалкенилалкил" в рамках изобретения означает циклоалкенильную группу, как определено здесь, присоединенную к родительской молекулярной группе через алкильную группу, как определено здесь.

Термин "галоген" в рамках изобретения означает Cl, Br, I или F.

Термин "галогеналкил" в рамках изобретения означает алкил, как определено здесь, в котором, один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода замещены галогеном. Репрезентативные примеры галогеналкила включают, но не ограничены ими, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.

Термин "гетероцикл" или "гетероциклический" в рамках изобретения означает моноциклический гетероцикл, бициклический или трициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой трех-, четырех-, пяти-, шести- или семичленное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из, но не ограничиваясь ими, O, N и S. Трех- или четырехчленное кольцо содержат ноль или одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из, но не ограничиваясь ими, O, N и S. Пятичленное кольцо содержит ноль или одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранные из, но не ограничиваясь ими, O, N и S. Шестичленное кольцо содержит ноль, одну или две двойных связи и один, два или три гетероатома, выбранные из, но не ограничиваясь ими, O, N и S. Семичленное кольцо содержит ноль, одну, две или три двойных связи и один, два или три гетероатома, выбранные из, но не ограничиваясь ими, O, N и S. Репрезентативные примеры моноциклических гетероциклов включают, но не ограничены ими, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-2H-пиранил тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолин сульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл представляет собой моноциклический гетероцикл, конденсированный с фенилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклический гетероцикл, конденсированный с моноциклическим гетероциклом, или соединенную мостиковой связью моноциклическую гетероциклическую кольцевую систему, в которой два несмежных атома кольца связаны алкиленовым мостиком, содержащим один, два, три или четыре атома углерода. Репрезентативные примеры бициклических гетероциклов включают, но не ограничены ими, бензопиранил, бензотиопиранил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил и 2,3-дигидро-1Н-индолил. Трициклические гетероциклы иллюстрируются бициклическим гетероциклом, конденсированным с фенилом, или бициклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом, или бициклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкенилом, или бициклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим гетероциклом, или соединенным мостиковой связью бициклическим гетероциклом, в котором два несмежных атома бициклического кольца связаны алкиленовым мостиком, включающим один, два, три или четыре атома углерода. Примеры трициклических гетероциклов включают, но не ограничены ими, оксаадамантан и аза-адамантан. Моноциклические, бициклические и трициклические гетероциклы связаны с родительской молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в составе колец. Моноциклические, бициклические и трициклические гетероциклы согласно настоящему изобретению могут быть незамещенными или замещенными.

Термин "гетероциклоалкил" в рамках изобретения означает гетероцикл, как определено здесь, присоединенный к родительской молекулярной группе через алкильную группу, как определено здесь.

Термин "гетероарил" в рамках изобретения означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил представляет собой пяти- или шестичленное кольцо. Пятичленное кольцо содержит две двойные связи. Пятичленное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из O или S; или один, два или три атома азота и в случае необходимости дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода или серы; или четыре атома азота. Шестичленное кольцо содержит три двойных связи и один, два, три или четыре атома азота. Репрезентативные примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничены ими, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил иллюстрируется моноциклическим гетероарилом, конденсированным с фенилом, или моноциклическим гетероарилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклическим гетероарилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклическим гетероарилом, конденсированным с моноциклическим гетероарилом, или моноциклическим гетероарилом, конденсированным с моноциклическим гетероциклом. Репрезентативные примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничены ими, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, 6,7-дигидро-1,3-бензотиазолил, имидазо[1,2-α]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридоимидазолил, хинолинил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил. Моноциклические и бициклические гетероарильные группы согласно настоящему изобретению связаны с родительской молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в составе колец, и замещены или незамещены.

Термин "гетероарилалкил" в рамках изобретения означает гетероарил, как определено здесь, присоединенный к родительской молекулярной группе через алкильную группу, как определено здесь.

Термин "гетероатом" в рамках изобретения означает атом азота, кислорода или серы.

Термин "оксо" в рамках изобретения означает группу =О.

Термин "триалкилсилил" в рамках изобретения означает группу (алкил)₃-Si, присоединенную к родительской молекулярной группе через атом кремния.

Термин "триалкилсилилалкил" в рамках изобретения означает триалкилсилил, как определено здесь, присоединенный к родительской молекулярной группе через алкильную группу, как определено здесь.

Термин "млекопитающее" в рамках изобретения означает человека и животных, таких как кошки, собаки, свиньи, рогатый скот, лошади и т.п.

Соединения по изобретению имеют формулу (I), как описано выше.

Специфические значения переменных групп в соединениях формулы (I) являются следующими. Такие значения могут использоваться, в случае необходимости, с любым из других значений, определений, пунктов формулы изобретения или вариантов осуществления, определенных выше или ниже.

В соединениях формулы (I) R¹ обозначает водород или алкил. Примеры алкильной группы для R¹ включают, но не ограничены ими, метил и этил.

R² обозначает водород, галоген, алкил, галогеналкил, арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикл, причем каждое из колец, обозначаемых R², независимо незамещено или дополнительно замещенно, как описано в кратком описании. В некоторых вариантах осуществления R² обозначает водород, галоген, алкил (например, метил, этил и т.п.) или галогеналкил. В других вариантах осуществления R² обозначает водород.

R³ обозначает циклоалкил, арил, гетероарил, гетероцикл, -(CR^aR^b)_m-R⁴, -C(O)OR⁵, -C(R⁵)=N-0(R^y), -C(O)-R⁵ или -C(O)-N(R⁵)(R⁶); причем каждое из колец независимо незамещено или дополнительно замещено, и возможные заместители, R^a, R^b, m, R⁴, R⁵, R⁶ и R^y, являются такими, как определены в кратком описании.

В некоторых вариантах осуществления R³ обозначает циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2,2,1]гептил или циклогептил) или гетероцикл (например, морфолинил или тетрагидро-2H-пиранил), каждый из которых независимо незамещен или дополнительно замещен, как раскрыто в разделе «сущность изобретения». Частные примеры возможных заместителей на кольце, обозначаемом R³, включают, но не ограничены ими, C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил), галоген, оксо, -OR¹⁰, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R^π)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(триалкилсилилалкил), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) и =N-O(R¹⁰), причем R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R^e, R^f и q как определены в разделе «сущность изобретения». Например, R¹², R^e и R^f, в каждом случае, обозначают, каждый независимо, водород или C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил). R¹⁰, в каждом случае, например, независимо обозначает водород, C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил), - (CR^gR^h)_r-C(О)OR¹³, или фенил (незамещенный или замещенный, как описано для G¹ в кратком описании), причем R^g, R^h и R¹³ обозначают, каждый независимо, водород или C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил и т.п.), и r = 1, 2, 3 или 4, предпочтительно, r = 1 или 2. R¹¹, в каждом случае, например, независимо обозначает водород, C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ или -C(O)N(R¹³)(R¹⁴), где R^13a, R¹³ и R¹⁴ имеют значения, раскрытые в разделе «сущность изобретения», и q, в каждом случае, означает, например, 1 или 2.

Когда R³ обозначает замещенный циклоалкил или замещенный гетероцикл, один из заместителей может быть присоединен к тому же самому углероду, который связан с алкинилом общей формулы (I). Таким образом в некоторых вариантах осуществления R³ представляет собой формулу (a),

,

в которой R^1k и R^2k вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильное кольцо (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2,2,1]гептил или циклогептил), или гетероциклическое кольцо (например, тетрагидро-2H-пиранил), каждое из которых независимо незамещено или дополнительно замещено, как описано в разделе «сущность изобретения» и в предыдущем параграфе, и R^3k обозначает -OR¹⁰, -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰ или -C(O)O(триалкилсилилалкил), где R¹⁰, R¹¹ и R¹² имеют значения, определенные в разделе «сущность изобретения». R¹², например, обозначает водород или C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил). Частный пример R¹⁰, в каждом случае, независимо обозначает водород, C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил), -(CR^gR^h)_r-C(О)OR¹³, или фенил (незамещенный или замещенный, как описано для G¹ в разделе «сущность изобретения»), причем R^g, R^h и R¹³, например, каждый независимо обозначают водород или C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил), и r = 1, 2, 3 или 4, предпочтительно, r = 1 или 2. R¹¹, например, обозначает водород, C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ или -C(O)N(R¹³)(R¹⁴), причем R^13a, R¹³ и R¹⁴ имеют значения, раскрытые в разделе «сущность изобретения». В некоторых вариантах осуществления R^3k обозначает -OH или -OCH₂COOH. В других вариантах осуществления R^3k обозначает -NH₂ или -N(H)S(O)₂R^13a, причем R^13a обозначает в случае необходимости замещенный фенил.

В других вариантах осуществления R³ обозначает арил (например, фенил), незамещенный или замещенный, как описано в разделе «сущность изобретения». Примеры возможных заместителей на ариле, обозначаемом R³, включают, но не ограничены ими, алкил, такой как C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил), галоген, -OR¹⁰,, -S(R¹⁴), -S(O)₂R¹⁵, -S(O)₂N(R¹¹)(R¹²), -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(триалкилсилилалкил), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) и G¹, причем G¹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R^e, R^f и q имеют значения, определенные в разделе «сущность изобретения». Например, G¹ обозначает арил (например, фенил) или гетероарил, каждый из которых в случае необходимости дополнительно замещен, как описано в разделе «сущность изобретения». R¹², R^e и R^f, в каждом случае, например, каждый независимо обозначает водород или C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил). R¹⁰, в каждом случае, например, независимо обозначает водород, C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил, или трет-бутил), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил), -(CR^gR^h)_r-C(O)OR¹³ или фенил (незамещенный или замещенный, как описано для G¹ в разделе «сущность изобретения»), причем R^g, R^h и R¹³, например, каждый независимо обозначают водород или C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил), и r = 1, 2, 3 или 4, предпочтительно, r = 1 или 2. R¹¹, в каждом случае, например, независимо обозначает водород, C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил), -S(O)₂-R^13a, -S(O)₂-N(R¹³)(R¹⁴), -C(O)OR¹³ или -C(O)N(R¹³)(R¹⁴), причем R^13a, R¹³ и R¹⁴ являются такими, как раскрыто в разделе «сущность изобретения», q, в каждом случае, например, независимо означает 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления R³ обозначает фенил, незамещенный или дополнительно замещенный, как описано в разделе «сущность изобретения» и в вариантах осуществления.

В других вариантах осуществления, R³ обозначает -(CR^aR^b)_m-R⁴, где R^a, R^b, R⁴ и m имеют значения, определенные в разделе «сущность изобретения». В других вариантах осуществления, R³ обозначает -(CR^aR^b)_m-R⁴, где R^a и R^b, в каждом случае, обозначают, каждый независимо, водород, алкил (например, C_1-6 алкил, такой как метил, этил, изопропил или трет-бутил), алкенил, галоген или галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил), m = 1, 2, 3 или 4, и R⁴ обозначает циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл, каждый из которых в случае необходимости дополнительно замещен, как описано в разделе «сущность изобретения». В некоторых вариантах осуществления m = 1 или 2. Примеры подгруппы соединений, описанных здесь, включают, но не ограничены ими, соединения, в которых R³ представляет собой формулу (b)

,

в которой R^a и R^b, в каждом случае, обозначают, каждый независимо, водород, галоген, алкил, такой как C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил), алкенил или галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил), R^1k и R^2k вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2,2,1]гептил или циклогептил) или гетероцикл (например, тетрагидро-2H-пиранил), каждый из которых независимо незамещен или дополнительно замещен, как описано для R³ в разделе «сущность изобретения», и R^3k обозначает -OR¹⁰, -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰ или -C(O)O(триалкилсилилалкил), причем R¹⁰, R¹¹ и R¹² имеют значения, определенные в разделе «сущность изобретения». Примеры возможных заместителей на кольце, которое образуют R^1k, R^2k и атом углерода, включают, но не ограничены ими, C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил), галоген, оксо, -OR¹⁰, -N(R¹¹)(R¹²), -C(O)OR¹⁰, -C(O)O(триалкилсилилалкил), -C(O)N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-N(R¹¹)(R¹²), -(CR^eR^f)_q-C(O)OR¹⁰, -(CR^eR^f)_q-C(O)N(R¹¹)(R¹²) и =N-O(R¹⁰), причем R¹⁰, R¹¹, R¹², R^e, R^f и q имеют значения, определенные в разделе «сущность изобретения». Например, R¹², R^e и R^f, в каждом случае, обозначают, каждый независимо, водород или C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил). Например, R¹⁰, в каждом случае, независимо обозначает водород, C_1-6 алкил (например, метил, этил, изопропил или трет-бутил), галогеналкил (например, трифторметил или дифторметил), -(CR^gR^h)_r-C(О)OR¹³ или фенил (нез